FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 g contienen:
Metronidazol 0.75 g
Excipiente cbp 100.00 g

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: EPAQTM está indicado en el tratamiento de la vaginosis bacteriana (denominada antiguamente vaginitis por Haemophilus, vaginitis por Gardnerella, vaginitis inespecífica, vaginitis por Corynebacterium, o vaginosis anaerobia).

Nota: A los fines de esta indicación, generalmente se define un diagnóstico clínico de vaginosis bacteriana por la presencia de flujo vaginal homogéneo que (a) tenga pH mayor de 4.5; (b) emita un olor de amina "a pescado" al combinarse con una solución de KOH al 10% y (c) contenga células orientadoras al examen microscópico.

Los resultados de las tinciones de Gram congruentes con el diagnóstico de vaginosis bacteriana incluyen: (a) morfología de Lactobacillus reducida o ausente, (b) predominancia del morfotipo de Gardnerella, y (c) pocos o ningún leucocito presente.

Se deben descartar otros patógenos comúnmente asociados a vulvovaginitis, por ejemplo: Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, N. gonorrheae, Candida albicans y virus Herpes simplex.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Los estudios de biodisponibilidad luego de la administración de una dosis única de 5 g de EPAQTM dentro de la vagina de 12 sujetos normales, mostraron una concentración Cmax sérica media de 237 ng/mL o alrededor de un 2% de la concentración máxima sérica media luego de administrar oralmente un comprimido de 500 mg (Cmax media = 12,785 ng/mL).

Por lo tanto, bajo condiciones de uso normales, la formulación produce mínimas concentraciones séricas de Metronidazol.

Metronidazol tiene un volumen de distribución aparentemente grande, y es capaz de penetrar la barrera hematoencefálica y la barrera sangre-líquido cefalo-raquídeo en concentraciones similares a los niveles séricos.

Metronidazol es metabolizado en el hígado por oxidación de cadenas laterales y formación de glucurónido, y gran parte de la cantidad absorbida se excreta como metabolitos.

La droga como tal y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina, con aproximadamente un 35-65% de recuperación de la dosis absorbida en 24 horas.

Farmacodinamia: Metronidazol es un agente antibacteriano sintético que también posee propiedades amebicidas. El efecto antimicrobiano resulta de la ruptura del ADN y de la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos. Contra organismos susceptibles, Metronidazol generalmente es bactericida en concentraciones iguales o ligeramente más altas que la concentración mínima inhibitoria. Se ha mostrado que tiene actividad in vivo y clínica contra:

- Bacilos Gram-negativos anaeróbicos, incluyendo especies de Bacteroides, incluyendo el grupo de Bacteroides fragilis (B. fragilis, B. distasonis, B. octatus, B. thetalotaomicron, B. vulgaris) y especies de Fusobacterium.

- Bacilos anaerobios Gram-positivos, incluyendo especies de Clostridium y otras cepas susceptibles de Eubacterias.

- Cocos Gram-positivos anaerobios, incluyendo especies de Peptostreptococcus.

Se ha demostrado in vivo que EPAQTM tiene actividad clínica contra los siguientes patógenos vaginales: Gardnerella vaginalis, especies de Bacteroides y Micoplasmas hominis.

Se han observado incrementos significativos en el número de Lactobacillus luego de la terapia en pacientes con vaginosis bacteriana.

CONTRAINDICACIONES: EPAQTM está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al metronidazol, parabenos, otros ingredientes de la formulación, u otros derivados del nitroimidazol, embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se recomienda durante el embarazo ni la lactancia. Hasta la fecha no ha habido experiencia con uso de EPAQTM en pacientes embarazadas. El metronidazol atraviesa la barrera placentaria y entra rápidamente a la circulación fetal. No se observó fetotoxicidad ni teratogenicidad al administrar metronidazol por vía oral a ratonas preñadas a seis veces la dosis recomendada en los humanos (sobre la base de mg/m2); sin embargo, en un único pequeño estudio en el que se administró la droga por vía intraperitoneal, se observaron algunas muertes intrauterinas. Se desconoce la relación de estos hallazgos con la droga.

Sin embargo, no hay estudios adecuados bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios en reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana, y dado que el metronidazol es carcinogénico en los roedores, esta droga se debería usar durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

Madres que amamantan: No se han realizado estudios específicos de los niveles de metronidazol en la leche humana luego de administración intravaginal de metronidazol. Sin embargo, el metronidazol se secreta en la leche humana en concentraciones similares a aquéllas encontradas en el plasma luego de la administración oral de metronidazol.

Debido al potencial tumorigénico que presenta el metronidazol en estudios con ratas y ratones, se debe decidir si interrumpir la lactancia o interrumpir la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.

Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad y efectividad en los niños.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En los estudios clínicos, los efectos indeseables reportados como posibles relacionados con el uso de EPAQTM son principalmente genitourinarios y gastrointestinales. Los efectos genitourinarios son: candidiasis, prurito/ardor/inflamación vulvovaginal, presión pélvica aumentada y descarga vaginal anormal, los efectos gastrointestinales son: calambres abdominales o dolor, náusea, gusto metálico en la boca, diarrea, constipación, disminución del apetito, recuento de células blancas aumentado/disminuido, dolor de cabeza, mareos y rash generalizado/prurito.

La experiencia post-marketing con EPAQTM ha resultado en reportes poco frecuentes de: vómitos, descoordinación, insomnio, sofocación, cistitis, incontinencia y modificación del gusto.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El metronidazol ha presentado evidencia de actividad carcinogenética en una serie de estudios con la administración oral crónica en ratas y ratones. Entre los efectos en el ratón se destaca la promoción de tumorogénesis pulmonar. Esto se ha observado en los seis estudios informados en esa especie, incluyendo un estudio en el que se administró el medicamento a los animales con un plan intermitente (administración sólo cada cuatro semanas). A niveles de dosis muy elevadas (aproximadamente 500 mg/kg/día), hubo un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de tumores hepáticos malignos en los machos. A su vez, los resultados publicados de uno de los estudios en ratones indican un aumento de la incidencia de los linfomas malignos, así como neoplasias pulmonares asociadas a una alimentación con el medicamento de por vida. Todos estos efectos son estadísticamente significativos.

Se han completado varios estudios de dosificación oral a largo plazo en ratas. Hubo aumentos estadísticamente significativos de la incidencia de diferentes neoplasmas, particularmente tumores de mama e hígado, entre las hembras de rata que recibieron metronidazol comparado con la incidencia de los mismos en los grupos de rata hembras control. Se han realizado dos estudios sobre tumorigenicidad a lo largo de la vida en hámsters y han sido negativos.

Estos estudios no se han realizado con el gel vaginal de metronidazol al 0.75% que produciría niveles sanguíneos sistemáticos significativamente más bajos que los obtenidos con formulaciones orales.

A pesar de que el metronidazol ha presentado actividad mutagénica en una serie de sistemas de ensayo in vitro, los estudios en mamíferos in vivo no han podido demostrar un potencial para daño genético.

Los estudios de fertilidad que se han realizado en ratones con dosis orales de hasta seis veces la dosis oral recomendada en humanos (basado en mg/m2) no han demostrado evidencias de disminución de la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se ha descrito que el metronidazol oral potencia el efecto anticoagulante de la warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos, produciendo una prolongación del tiempo de protrombina. Esta posible interacción medicamentosa debería considerarse al indicar gel vaginal de metronidazol a pacientes que están recibiendo este tipo de terapia anticoagulante. En pacientes estabilizadas con dosis relativamente altas de litio, se ha asociado el tratamiento con metronidazol por vía oral a corto plazo con una elevación de los niveles séricos de litio, y, en unos pocos casos, signos de toxicidad con el litio.

El uso de cimetidina con el metronidazol oral puede prolongar la vida media y disminuir el aclaramiento plasmático del metronidazol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El metronidazol puede interferir con cierto tipo de determinaciones de laboratorio de los valores séricos, tales como la aspartato aminotransferasa (AST, transaminasa glutámico oxalacética), alanino aminotransferasa (ALT, transaminasa glutámico pirúvica), deshidrogenasa láctica (LDH), triglicéridos y glucosa hexoquinasa. Se pueden observar valores de cero. Todos los ensayos en los cuales se describió interferencia están relacionados con acoplamiento enzimático del ensayo con la óxido-reducción de los dinucleótidos de nicotinamida-adenina (NAD-NADH). La interferencia es debida a la similitud en los picos de absorbencia de NADH (340 nm) y metronidazol (322 nm) a pH 7.

PRECAUCIONES GENERALES: EPAQTM proporciona picos de niveles séricos y exposición sistémica (área bajo la curva) mínimos de metronidazol por vía oral. A pesar de que es menos probable estos niveles más bajos de exposición produzcan las reacciones comunes que se ven con el metronidazol vía oral, la posibilidad de que aparezcan estas y otras reacciones no se puede excluir al presente.

Los pacientes con hepatopatía severa metabolizan el metronidazol lentamente. Esto ocasiona la acumulación del metronidazol y sus metabolitos en plasma. En consecuencia, en esas pacientes se debe aplicar el gel vaginal de metronidazol con mucha cautela. Una candidiasis vaginal conocida o no reconocida previamente puede presentar síntomas más prominentes durante el tratamiento con gel vaginal de metronidazol.

Aproximadamente del 6 al 10% de los pacientes tratados con EPAQTM presentaron vaginitis por candida sintomática durante el tratamiento o inmediatamente después.

Se ha descrito una reacción al alcohol tipo disulfiram con el metronidazol vía oral, por lo que no se puede excluir la posibilidad de este tipo de reacción durante el tratamiento con el gel vaginal de metronidazol.

EPAQTM contiene ingredientes que pueden causar ardor e irritación ocular. Ante su contacto accidental con el ojo enjuagarlo copiosamente con agua fría.

Información para el paciente: Se debe alertar a la paciente sobre la ingesta de alcohol mientras que está en tratamiento con gel vaginal de metronidazol. Si bien los niveles sanguíneos son significativamente más bajos con el tratamiento con EPAQTM, comparado con las dosis habituales por vía oral, no se puede excluir una posible interacción con el alcohol. Se le debe instruir a la paciente en el sentido de no mantener relaciones sexuales durante el tratamiento con este producto.

Convulsiones Neuropatía Periférica: Se han descrito convulsiones y neuropatía periférica, la última caracterizada fundamentalmente por hormigueo o parestesia de una extremidad en pacientes tratados con metronidazol oral o intravenoso. La aparición de signos neurológicos exige la rápida interrupción del tratamiento con el gel vaginal de metronidazol. El gel vaginal de metronidazol debe utilizarse con precaución en los pacientes con enfermedades del sistema nervioso central.

Reacciones psicóticas: Se han descrito reacciones psicóticas en pacientes alcohólicos que están recibiendo concomitantemente metronidazol por vía oral disulfiram. No se debe administrar gel vaginal de metronidazol a pacientes que hayan recibido disulfiram durante las dos últimas semanas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada es un aplicador lleno de EPAQTM (aproximadamente 5 gramos que contiene aproximadamente 37.5 mg de metronidazol) por vía vaginal una vez al día, durante 5 días por la noche, al acostarse.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay experiencia humana de sobredosis de gel vaginal de metronidazol. El gel de metronidazol al 0.75% aplicado por vía vaginal se podría absorber en cantidad suficiente como para producir efectos sistémicos.

PRESENTACIONES: El EPAQTM (gel vaginal de metronidazol al 0.75%) se presenta en un tubo de 40 o 70 gramos y trae 5 aplicadores vaginales.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Manténgase el tubo bien cerrado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Evite el contacto con los ojos. Únicamente para uso vaginal. No debe ser utilizado por vía oral, cutánea u oftálmica. ANTIBIÓTICO. El uso incorrecto de este producto puede causar resistencia bacteriana. No se use en el embarazo o la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@morepharmacorp.com

Fabricado en EUA por:

DPT Laboratories, Ltd.

307 E. Josephine Street,

San Antonio, TX 78215, EUA.

y/o

Fabricado en México por:

Grimann, S.A. de C.V.

Circuito Nemesio Diez Riega No. 11,

Parque Industrial el Cerrillo II, C.P. 52000,

Lerma, México, México.

Para:

Grimann, S.A. de C.V.

Circuito Nemesio Diez Riega No. 11,

Parque Industrial El Cerrillo II,

C.P. 52000, Lerma, México, México.

Distribuido por:

MORE PHARMA CORPORATION, S. de R.L. de C.V.

Hormona No. 2-C, Col. San Andrés Atoto,

C.P. 53500, Naucalpan de Juárez, México, México.

Reg. Núm. 522M99, SSA IV