FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado o solución contiene:

Con o sin: Frasco ámpula con 1 ml de agua inyectable (diluyente).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Estimulante de la eritropoyesis. La eritropoyetina está indicada en las anemias asociadas a deficiencia de eritropoyetina, como: insuficiencia renal crónica sintomática o dependiente de transfusión; así también en otras situaciones que cursen con niveles normalmente bajos de eritropoyetina endógena o anemia secundaria a infección por HIV o condiciones malignas, etc.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: La eritropoyetina es un hormona glicoproteínica endógena que regula la producción de los eritrocitos. Se genera primariamente y se regula en el riñón como respuesta a los cambios en la oxigenación tisular.

La eritropoyetina recombinante humana (r-HuEPO) estimula la proliferación, maduración y diferencias de los precursores en la médula ósea, en forma idéntica a la eritropoyetina endógena humana.

La eritropoyetina ha demostrado estimular la eritropoyesis en sujetos normales voluntarios, en pacientes con insuficiencia renal crónica y en pacientes infectados con HIV con niveles de eritropoyetina endógena menores a 500 mU/ml, mediante administración intravenosa o subcutánea con una respuesta eritropoyética relacionada con la dosis.

La medición de eritropoyetina después de su administración intravenosa, reveló una vida media de aproximadamente 4 horas en voluntarios normales, y algo más prolongada en pacientes con insuficiencia renal (7 a 8 horas).

Después de una dosis subcutánea de eritropoyetina en voluntarios normales, se alcanzaron niveles séricos pico entre 5 a 24 horas después de administrada y posteriormente una lenta declinación. El área bajo la curva (ABC) después de una inyección subcutánea única es aproximadamente de 15% del ABC después de la administración intravenosa.

A pesar de las diferencias farmacocinéticas entre la administración subcutánea e intravenosa de eritropoyetina, la información exógena en los parámetros hematológicos no es significativamente diferente entre las dos vías de administración.

No se han detectado anticuerpos unidos a eritropoyetina en más de 1,000 pacientes tratados.

CONTRAINDICACIONES: EPOCRYNMR está contraindicado en casos de hipertensión arterial mal controlada o hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. Debe usarse con precaución en presencia de tumores malignos, insuficiencia hepática crónica, epilepsia y recuento plaquetario aumentado.

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La eritropoyetina deberá utilizarse durante el embarazo o la lactancia sólo si los beneficios justifican los riesgos. No se sabe si la eritropoyetina puede causar daño fetal si se administra a una mujer embarazada o si pudiera alterar la capacidad reproductiva.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los siguientes efectos adversos se han observado en pacientes hemodializados tratados con eritropoyetina.

Evaluación de la presión arterial: 28.6%

Trombosis de los sitios de acceso vascular por ejemplo, fístulas: 13%.

Síntomas seudogripales, dolor óseo y escalofríos después de la inyección: 7.6%.

Convulsiones: 4.3%.

Reacción cutánea, edema palpebral de origen posiblemente alérgico: 2.2%.

Los siguientes efectos adversos se han observado más frecuentemente en pacientes en prediálisis tratados con placebo: hipertensión, cefalea, artralgia, pirexia.

No se ha observado que ocurran efectos adversos con mayor frecuencia en pacientes con SIDA tratados con eritropoyetina, que en pacientes con SIDA tratados con placebo.

En algunos estudios preclínicos toxicológicos en perros y ratas, se ha asociado a la terapia con eritropoyetina la presencia de fibrosis subclínica de la médula ósea; este fenómeno no ha sido observado en monos.

La fibrosis de la médula ósea es una complicación conocida de la IRC en el humano y puede relacionarse con hiperparatiroidismo secundario o factores desconocidos. La frecuencia de fibrosis de la médula ósea no fue mayor en un estudio de pacientes en diálisis tratados con eritropoyetina por 12-19 meses, en comparación con la frecuencia de fibrosis de la médula ósea en un grupo control de pacientes en diálisis que no habían sido tratados con eritropoyetina.

Dos pacientes con infección HIV tuvieron reacción urticariana dentro de las 48 horas posteriores a su primera exposición a la medicación durante el estudio. Un paciente había sido tratado con eritropoyetina y otro paciente sólo con la solución del vehículo. Ambos sujetos mostraron reacciones cutáneas inmediatas positivas a la medicación de estudio. La base para esta aparente hipersensibilidad preexistente a los componentes de la formulación de eritropoyetina se desconoce, pero podría estar relacionada a una inmunosupresión inducida por HIV y exposición previa a productos sanguíneos.

Uso pediátrico: No se ha establecido en forma definitiva su seguridad y eficacia en niños. En estudios actuales, pacientes tan pequeños como de un año de edad han recibido eritropoyetina sin presentar efectos adversos.

PRECAUCIONES Y RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Hasta ahora no existen evidencias de efectos carcinogénicos, mutagénicos o teratogénicos.

No se han observado efectos sobre la proliferación de células no hematológicas normales o malignas in vitro. Un estudio en ratones no reveló ningún dato de efecto carcinogénico o proliferativo. Tampoco se ha detectado efecto genotóxico o de aberraciones cromosómicas en cultivos de linfocitos humanos. No existe evidencia de embriotoxicidad, fetotoxicidad o teratogenicidad en ratas o conejos. No se han realizado estudios controlados en humanos sobre alteraciones de la fertilidad.

Precauciones especiales para su uso:

EPOCRYNMR debe utilizarse con precaución en aquellos pacientes con hipertensión descontrolada, enfermedad vascular isquémica, antecedentes de convulsiones o sospecha de alergia a alguno de los componentes del producto.

A los pacientes con insuficiencia renal crónica deben vigilarse estrechamente por posibles cambios en la hemoglobina, presión arterial y electrólitos séricos, debido a evidencias preliminares que sugieren que los episodios hipertensivos (en algunos casos asociados a encefalopatía hipertensiva y convulsiones), es posible que ocurran con mayor frecuencia en pacientes con una respuesta rápida al incrementar las cifras de hemoglobina. Debe evitarse una elevación de los niveles de hemoglobina por encima de 1 g/dl por 2 semanas o 2 g/dl/mes.

Si la presión arterial comenzara a elevarse, o si se acompañara de cefalea, deberá administrarse un tratamiento antihipertensivo más enérgico. En los casos en que es difícil manejar las elevaciones en la presión arterial, los pacientes deberán internarse en una clínica u hospital para observación hasta que se controle adecuadamente su presión. Estos problemas con elevaciones aceleradas de la presión arterial no se han observado en pacientes con SIDA.

Al inicio del tratamiento, a todos los pacientes con EPOCRYNMR se les debe medir sus niveles de hemoglobina, por lo menos cada semana, hasta que se logre un nivel estable de 10 a 12 g/dl y posteriormente deberán ser monitoreados.

Basados en la información disponible a la fecha, la corrección de la anemia en pacientes en prediálisis tratados con eritropoyetina no acelera el grado de progresión de la insuficiencia renal.

El dializador deberá vigilarse ya que puede presentarse aumento en la coagulación sanguínea; si ésta se presentara, puede requerirse aumentar la heparina de la diálisis.

En casos muy excepcionales, el tratamiento con eritropoyetina se ha relacionado con una exacerbación de la porfiria en pacientes con IRC. No obstante, la eritropoyetina no ha causado un incremento en la excreción urinaria de los metabolitos de la porfiria en voluntarios normales, aún en presencia de una rápida respuesta eritropoyética. A pesar de esto, la eritropoyetina debe utilizarse con precaución en pacientes con porfiria reconocida.

Pudieran ocurrir incrementos del ácido úrico y episodios de gota en pacientes predispuestos cuya hemoglobina se eleve más de 2 g/dl, aproximadamente al mes.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No hay interacciones medicamentosas conocidas clínicamente significativas; el efecto pobre en la respuesta con eritropoyetina puede ser restaurado mediante la administración simultánea de un agente hematínico como el sulfato ferroso, cuando exista un estado de deficiencia de este elemento.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La corrección de la anemia en pacientes con prediálisis puede dar lugar a un aumento del apetito y la ingesta de potasio, lo que puede ocasionar hipercalemia.

También la corrección de la anemia de los pacientes en diálisis puede dar lugar a incremento de potasio sérico, creatinina y fósforo inorgánico.

Estas alteraciones en la química sanguínea deberán manejarse con modificaciones en la dieta o en la diálisis, si ello fuera apropiado.

PRECAUCIONES GENERALES: Los pacientes que reciban terapia con otra eritropoyetina y hayan sido tratados previamente con otra eritropoyetina recombinante deben ser iniciados al EPOCRYNMR siguiendo la dosificación para tratamiento prolongado con EPOCRYNMR procediendo a seguir al paciente para dosis respuesta, monitorizando la hemoglobina 1 a 2 veces a la semana.

Se debe tener precaución de no administrar EPOCRYNMR a ninguna dosis más elevada de la que se encuentre haciéndolo con otras eritropoyetinas en el mismo paciente, dado que EPOCRYNMR podría tener una potencia y/o dosis respuesta superiores.

Preferentemente, inicie el tratamiento con dosis de 50-70 UI/kg por semana de EPOCRYNMR divididas en dos o tres dosis. Esta dosis no debe ser excedida en las primeras dos semanas.

Una vez ajustada la dosis óptima para el paciente, se puede establecer el tratamiento prolongado con EPOCRYNMR. En pacientes con intoxicaciones por aluminio o infecciones, o bajo almacenamiento de hierro disponible, el efecto de EPOCRYNMR puede ser dilatado o disminuido. Con la suspensión del tratamiento con EPOCRYNMR se puede esperar que la concentración de hemoglobina decrezca en aproximadamente 0.5 g/dl por semana.

Estudios realizados indican que la eritropoyetina humana recombinante es generalmente bien tolerada. Los sucesos adversos reportados no son necesariamente atribuibles a EPOCRYNMR.

Siguiendo a la administración de eritropoyetina humana recombinante en ensayos clínicos europeos, incluyendo 829 pacientes con anemia y fallo renal crónico, se observaron los siguientes efectos secundarios reportados: hipertensión (13%), trombosis (8.9%), síntomas similares a influenza (1.3%), hipercalemia relacionada a la enfermedad renal (3.4%). Ningún otro incidente se reportó en más del 3% de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos europeos.

Advertencias especiales: En caso de un cuadro de hipertensión, debe descartarse una posible sobrecarga de líquidos y prescribir tratamiento con drogas antihipertensivas, de preferencia vasodilatadores periféricos antes de reducir el “peso seco”. La reducción del peso puede producir una elevación adicional del hematocrito y la viscosidad.

Puede considerarse la flebotomía en casos individuales, especialmente si la hemoglobina se encuentra por arriba de 12 g/dl o si se ha incrementado en más de 2 g/dl/mes. Si ocurriera un episodio de hipertensión aguda con o sin encefalopatía, deberá interrumpirse el tratamiento con EPOCRYNMR (la concentración de hemoglobina puede disminuir después 0.4/dl cada semana aproximadamente).

EI EEG y TAC se consideran útiles para estudiar la causa de convulsiones y podrán realizarse o repetirse las veces necesarias. EPOCRYNMR puede volverse a administrar sólo bajo monitoreo estrecho de la hemoglobina y la presión arterial, hasta que la hemoglobina se estabilice en el rango de 10-12 g/dl.

Pacientes con infección HIV, tratados con AZT: No existen evidencias que sugieran que el tratamiento con eritropoyetina se asocie con una frecuencia aumentada o riesgo de hipertensión en los pacientes con infección HIV tratados con AZT.

Se han presentado casos de convulsiones en pacientes con infección HIV tratados con AZT y manejados con eritropoyetina, éstas probablemente se relacionaron con la patología subyacente (SIDA), meningitis o neoplasias cerebrales.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Intravenosa o subcutánea.

Dosis inicial: La dosis inicial recomendada es de 25-50 UI/kg tres veces a la semana, en bolos intravenosos o subcutáneos, con la recomendación de que el médico inicie el tratamiento lo más bajo de ese promedio. La dosis y frecuencia de aplicación deben ser ajustadas de acuerdo a la respuesta del paciente. La hemoglobina debe ser monitoreada mínimo de 1 a 2 veces a la semana hasta alcanzar un valor estable de 10-12 g/dl y se establezca la dosis de mantenimiento para el tratamiento prolongado. En diálisis se recomienda una post-diálisis.

Los niveles de hierro deben ser monitoreados antes y durante el tratamiento. En caso de deficiencia de hierro, se debe confiar en el correspondiente tratamiento de sustitución. Las reservas de hierro pueden disminuir rápidamente con la dosificación inicial de EPOCRYNMR y normalmente el nivel de hierro debe ser mantenido por encima de 100 ng/ml, antes y durante el tratamiento inicial. Las reservas de hierro deben ser constatadas semanalmente.

Si la hemoglobina del paciente se incrementa muy rápidamente (sobre 2 mg/dl/semana), entonces se deberá reducir el tratamiento con EPOCRYNMR o suspenderlo del todo hasta que los parámetros hematológicos hayan alcanzado los niveles deseados, y en adelante instruir el tratamiento indicado con dosis menores.

En caso de que se exceda el nivel requerido hematócrito/hemoglobina, la dosis de EPOCRYNMR debe ser reducida o suspendida y restaurada a dosis más bajas cuando se haya retornado a los niveles requeridos.

Antes de iniciar el tratamiento, se deben eliminar otras causas de anemia (deficiencia de ácido fólico o vitamina B12, intoxicación con aluminio, deficiencia de hierro, infección con aumento de leucocitos), de otro modo no podrá garantizarse la respuesta a la eritropoyetina.

Para el tratamiento inicial, cuando sea necesario, la dosis debe ser incrementada en 15 a 25 UI/kg tres veces a la semana en intervalos de dos semanas, es decir, tras dos semanas de tratamiento, se pasa a 40-45 UI/kg tres veces a la semana, y si se necesita incrementar, entonces a 60-75 UI/kg tres veces a la semana; hasta alcanzar un nivel óptimo de hemoglobina de 10 a 12 g/dl (hematocrito de 30 a 35%).

La dosis límite superior de EPOCRYNMR de 225 UI/kg por semana nunca debe ser excedida sin antes investigar factores contribuyentes alternos a la falta de una respuesta a la eritropoyetina.

Los pacientes con médula ósea funcional, reservas de hierro y sin infección normalmente responden al tratamiento inicial por debajo de 50 UI/kg tres veces a la semana, llegando a los niveles requeridos en un lapso de 3 a 6 semanas.

Tratamiento prolongado: Se recomiendan dosis de mantenimiento promedio de 60 a 100 UI/kg por semana de EPOCRYNMR divididas de 2 a 3 dosis. Una vez habiendo establecido la dosis de mantenimiento, entonces la hemoglobina/hematocrito deben ser monitoreados semanalmente para conseguir los niveles intentados.

Si la respuesta hematológica indica la necesidad de una dosis de mantenimiento más alta, excediendo las 100 a 125 UI/kg por semana, se debe emprender una investigación detallada sobre el estatus del hierro, pérdida de sangre, presencia de condiciones inflamatorias, infecciones con leucocitos, sobredosis de aluminio y otras causas de hipoplasia de la médula ósea y si éstas están ausentes, entonces la dosificación de EPOCRYNMR aumentada debe iniciarse bajo supervisión médica en pasos sensatos, de incrementos de 15 a 20 UI/kg por dosis por un periodo de 3 a 4 semanas.

Se recomienda no exceder 200 UI/kg tres veces por semana. En pacientes con intoxicación por aluminio, infecciones o bajo hierro disponible en lugares de almacenamiento fisiológico, el efecto de EPOCRYNMR puede ser dilatado o reducido.

Al suspender el tratamiento con EPOCRYNMR se puede esperar que la concentración de hemoglobina decrezca en aproximadamente 0.5 g/dl por semana.

Anemia de la insuficiencia renal crónica: La dosis de inicio recomendada es de 50 U/kg de EPOCRYNMR tres veces por semana, administrada por inyección intravenosa durante uno a dos minutos o por inyección subcutánea. Los ajustes en la dosis dependen de la respuesta inicial en los niveles de hemoglobina (el grado de incremento propuesto es de 2 g/dl por mes). Si se requiere, se recomiendan incrementos en la dosis en etapas de 25 U/kg por dosis a intervalos de cuatro semanas. Si el grado de aumento en la hemoglobina excede los 2 g/dl por mes a 50 U/kg tres veces a la semana, deberán hacerse ajustes disminuyendo la cantidad administrada en cada dosis o mediante omisión de una de las dosis semanales.

Ajustes similares deberán practicarse si el nivel de hemoglobina excede a los 12 g/dl. Por lo general, no deberá excederse la dosis de 200 U/kg tres veces a la semana. Cuando se ha logrado un nivel de hemoglobina de 10-12 g/dl (HCT 30-35%) la dosis semanal puede repartirse en dos o tres inyecciones.

El nivel óptimo de hemoglobina se deja a criterio del médico; sin embargo 10-12 g/dl han demostrado ser bien tolerados. Los datos disponibles hasta ahora, indican que los pacientes que inician tratamiento con niveles muy bajos de hemoglobina (6 g/dl) pueden requerir dosis de mantenimiento mayores que aquellos que inician el tratamiento con hemoglobina por arriba de 8 g/dl; este último grupo de pacientes puede requerir dosis semanales de tan solo 100 U/kg.

Los niveles de hierro sérico deberán determinarse en todos los pacientes antes y durante el tratamiento y en caso necesario administrar suplemento de hierro. La falta de respuesta al tratamiento con EPOCRYNMR obligaría a buscar factores causantes, entre éstos: deficiencia de hierro, folato o vitamina B12, intoxicación por aluminio, infecciones recurrentes, episodios inflamatorios o traumáticos, pérdidas sanguíneas ocultas, hemólisis y fibrosis de la médula ósea de cualquier origen; estas condiciones ocasionan pobre o nula respuesta a la administración de la eritropoyetina.

En los pacientes mantenidos con hemodiálisis, la eritropoyetina se debe administrar siempre al terminar la diálisis.

Reducción o eliminación de los requerimientos de transfusión en pacientes con infección HIV, tratados con AZT se recomienda que antes de iniciar el tratamiento con EPOCRYNMR se determine la eritropoyetina sérica endógena. Es probable que los pacientes con niveles superiores a 500 MU/ml de eritropoyetina sérica endógena respondan al tratamiento con EPOCRYNMR.

La dosis inicial de eritropoyetina debe ser de 150 U/kg mediante bolo intravenoso o inyección subcutánea tres veces a la semana. En el caso de una respuesta inadecuada al tratamiento, la dosis puede elevarse en forma escalonada aumentando 25 U/kg, cada semana hasta un máximo de 500 U/kg I.V. o S.C. tres veces por semana.

Instrucciones para su administración: Extraiga el contenido del diluyente e introdúzcalo lentamente al frasco ámpula contiendo EPOCRYNMR hasta su completa disolución. No lo agite violentamente. Los productos medicamentosos parenterales deben ser inspeccionados visualmente en busca de partículas o de coloración antes de administrarse.

SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTÍDOTOS): La respuesta a la eritropoyetina se relaciona con la dosis y es individual. En el caso de una respuesta hematopoyética excesiva por una sobredosis de eritropoyetina, se debe suspender su administración y puede considerarse una flebotomía (sangría). Ante la presencia de fenómenos hipertensivos o convulsivos que puedan estar relacionados con sobredosis de eritropoyetina deberá administrarse manejo de sostén (véase Advertencias especiales).

PRESENTACIÓN:

Venta público, exportación y Genérico Intercambiable:

EPOCRYNMR 2000 UI:

Cajas con 1, 6 o 12 frascos ámpula, con o sin diluyente (agua inyectable 1 ml).

Sector salud (clave: 5332, 2000 UI):

Envase con 12 frascos ámpula 1 ml con o sin diluyente. (agua inyectable 1 ml).

Venta público, exportación y Genérico Intercambiable:

EPOCRYNMR 4000 UI:

Cajas con 1, 6 o 12 frascos ámpula, con o sin diluyente. (agua inyectable 1 ml).

Sector salud (clave: 5333, 4000 UI): Envase con 6 frascos ámpula con o sin diluyente (agua inyectable 1 ml).

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración (entre 2 y 8°C). No se congele.

Protéjase de la luz.

Hecha la mezcla, adminístrese de inmediato y deséchese el sobrante.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre sin leer el instructivo anexo. No se use en el embarazo ni en la lactancia. No se administre si el cierre ha sido violado.

“Todos los medicamentos pueden tener efectos secundarios, pero los beneficios los superan. Si tiene alguna inquietud, no dude en consultar a su médico”.

Hecho en México por:

LABORATORIOS CRYOPHARMA, S.A. de C.V.

Km 22.5 Carretera Guadalajara-Morelia.

CP 45640, Tlajomulco de Zúñiga, Jalisco.

Oficinas en México:

Calzada de los Leones No. 130

Col. Alpes. Delegación Álvaro Obregón.

CP 01010, México D.F.

Reg. Núm. 232M2009, SSA IV