FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

Cetuximab 100 mg

Vehículo, c.b.p. 50 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ERBITUX es un anticuerpo monoclonal quimérico IgG1 altamente específico, el cual actúa como inhibidor competitivo al bloquear la unión de ligandos endógenos al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Cetuximab, solo o en combinación con irinotecan, está indicado en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, que expresa el EGFR, refractario a la quimioterapia citotóxica, incluyendo irinotecan.

Cetuximab, en combinación con radioterapia, está indicado para el tratamiento del cáncer de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado, y como monoterapia en pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico, que han fracasado a la quimioterapia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacocinética: Las infusiones intravenosas de cetuximab, administradas una vez por semana en un intervalo de 5 a 500 mg/m2 de superficie corporal, persentan un perfil farmacocinético dependiente de la dosis. Con una dosis inicial de 400 mg/m2 de superficie corporal, el volumen de distribución medio corresponde a 2.9 l/m2 (1.5 a 6.2 l/m2), equivalente al espacio vascular. La depuración media de la dosis inicial fue de 0.022 l/h por m2 de superficie corporal.

Cetuximab muestra una vida media de eliminación prolongada, correspondiente a un intervalo de 70-100 horas. Las concentraciones plasmáticas de cetuximab, como monoterapia, alcanzan niveles estables después de la tercera semana de tratamiento. La Cmáx media (± la desviación estándar) es de 185 ± 55 mcg/ml.

En un análisis integral de todos los estudios clínicos se determinó que las características farmacocinéticas de cetuximab no se modifican con la raza, edad, género o estado hepático o renal.

Farmacodinamia: El EGFR es una glicoproteína transmembrana perteneciente a la familia de los receptores al factor de crecimiento epidérmico humano (HER o erbB) acoplados a tirosincinasa. En el tejido normal desempeña un importante papel en el control de la proliferación, diferenciación y en la sobrevida celular. Consecuentemente, la pérdida del control de la regulación de las vías de señalización del EGFR puede conducir al desarrollo y progresión de tumorales.

Cetuximab no se une a otros receptores pertenecientes a la familia HER.

El EGFR se expresa en un porcentaje significativo de tumores humanos (colorrectal, cabeza y cuello, páncreas, pulmón, riñón y glioblastoma); de esta manera su expresión es un indicador de la agresividad tumoral.

Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico IgG1 que se une específicamente y con gran afinidad al EGFR, e inhibe competitivamente la unión de ligandos endógenos. Esto reduce las funciones celulares involucradas en el crecimiento, desarrollo y metástasis tumorales, como proliferación, sobrevida, invasión celular, reparación del DNA y angiogénesis tumorales.

También induce la internalización del EGFR que puede conducir a la disminución de la densidad de dichos receptores.

Al unirse al EGFR que expresan las células tumorales, cetuximab también activa la respuesta inmunológica celular citotóxica mediada por anticuerpos (ADCC, por sus siglas en inglés).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula (reacciones de hipersensibilidad graves al producto, grado 3 ó 4, de acuerdo con la clasificación del National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria [NCI-CTC], de Estados Unidos).

Embarazo y lactancia.

No se han realizado estudios en niños o en pacientes con trastornos hematológicos o de las funciones renal y hepática (creatinina sérica = 1.5 veces, transaminasas = 5 veces y bilirrubina = 1.5 veces con relación a los límites superiores normales) o en pacientes con los siguientes parámetros de laboratorio anormales: hemoglobina < 9 g/dl, leucocitos < 3,000/mm3, neutrófilos < 1,500/mm3 y plaquetas <100,000/mm3. Antes de iniciar la terapia combinada, las contraindicaciones para irinotecan y radiación deben considerarse.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se dispone de estudios en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. El EGFR interviene en el desarrollo fetal y se sabe que los anticuerpos IgG1 cruzan la barrera placentaria.

Las mujeres bajo tratamiento con cetuximab no deben amamantar durante la lactancia ni dos meses después de la última dosis. Se desconoce si es secretado en la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se pueden presentar las siguientes reacciones adversas con cetuximab.

No existe evidencia que el perfil de seguridad de cetuximab sea influenciado por irinotecan o viceversa.

En combinación con irinotecan, las reacciones adversas adicionales son aquellas que pudieran esperarse con irinotecan, como diarrea 72%, náusea 55%, vómito 41%, mucositis (ejemplo: estomatitis 26%), fiebre 33%, leucopenia 25% y alopecia 22%.

En combinación con radioterapia local de cabeza y cuello, las reacciones adversas típicas de la radiación son: mucositis, dermatitis por radiación, disfagia o leucopenia, principalmente se manifiesta como linfocitopenia. En un estudio clínico controlado y al azar, con 424 pacientes, las tasas reportadas de eventos adversos relacionados con la radioterapia fueron ligeramente mayores en aquellos pacientes que recibieron la terapia combinada de radiación más ERBITUX en comparación con aquellos que recibieron sólo radioterapia.

Las siguientes definiciones aplican para la frecuencia de las reacciones adversas que se utilizan más adelante: muy común (³ 1/10), común (³ 1/100, < 1/10), poco común (³ 1/1,000, < 1/100), raras (³ 1/10,000, < 1/1,000), muy raras (<1/10,000, incluyendo reportes aislados), y frecuencia no conocida (no puede ser estimada con los datos disponibles).

Alteraciones generales y condiciones en los sitios de administración: Muy comunes: reacciones leves a moderadas relacionadas con la infusión presentan síntomas como fiebre, escalofríos, náusea, vómito, cefalea, mareo y disnea pueden ocurrir y se relacionan temporalmente con la primera infusión con ERBITUX, principalmente.

Mucositis leve a moderada puede ocurrir: Común: reacciones severas relacionadas con la infusión pueden ocurrir; en casos raros pueden ser fatales. Usualmente se presentan durante o dentro de la primera hora de la infusión inicial de ERBITUX y puede incluir síntomas como obstrucción de las vías aéreas de rápida aparición (broncospasmo, estridor, ronquera y dificultad para hablar), urticaria, hipotensión, pérdida de la conciencia y/o estenocardia. Aunque el mecanismo de base no se ha identificado, algunas de estas reacciones pueden ser de naturaleza anafilactoide/anafiláctica. Si algún paciente presenta reacciones relacionadas con la infusión, proceda de acuerdo con lo descrito en Precauciones generales.

Alteraciones en piel y tejido subcutáneo: Muy comunes: las reacciones en piel pueden presentarse en más de 80% de los pacientes; principalmente se manifiestan como exantema de tipo acné y/o menos frecuente como prurito, sequedad de la piel, descamación, hipertricosis o alteraciones de las uñas. Aproximadamente, 15% de las reacciones en piel son severas, incluyendo casos únicos de necrosis de la piel. La mayoría de las reacciones en piel aparecen dentro de las primeras tres semanas de tratamiento. Generalmente se resuelven sin secuelas al terminar el tratamiento. Si el paciente presenta reacciones en piel, proceda de acuerdo con lo descrito en Precauciones generales.

Frecuencia no conocida: las lesiones en piel inducidas por ERBITUX pueden predisponer a los pacientes a sobreinfecciones (por ejemplo, por Staphylococcus aureus), que conducen a las complicaciones subsecuentes como por ejemplo: celulitis, erisipela, o potencialmente causar síndrome de piel escaldada estafilocócica o sepsis que pueden ser fatales.

Alteraciones respiratorias, torácicas y del mediastino: Muy comunes: se ha reportado disnea en 25% de los pacientes. En los pacientes ancianos, o con mal estado general, o enfermedad pulmonar o cardiaca preexistente, aumenta la incidencia de disnea, en algunos casos severa.

Alteraciones oculares: Común: se puede esperar conjuntivitis en 5% de los pacientes.

Alteraciones metabólicas y nutricionales: Frecuencia no conocida: se han reportado casos de hipomagnesemia.

Alteraciones hepatobiliares: Incremento leve a moderado de las enzimas hepáticas es muy común (ALAT, ASAT, FA). El desarrollo de anticuerpos antiquiméricos (HACA) es un efecto de clase específico de los anticuerpos monoclonales quiméricos. Sólo 3.7% de los pacientes evaluados desarrollaron títulos cuantificables de HACA. No se ha observado efecto neutralizante de los HACA sobre la actividad de cetuximab. La presencia de HACA no se correlaciona con las reacciones de hipersensibilidad o con algún otro efecto adverso relacionado con cetuximab.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios in vivo e
in vitro cetuximab no mostró genotoxicidad. No se dispone de estudios sobre los potenciales efectos carcinogénicos, mutagénicos, teratogénicos o sobre la fertilidad con cetuximab.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Un estudio formal de interacciones en humanos mostró que la farmacocinética de cetuximab e irinotecan no cambiaron tras su coadministración. Los datos clínicos no mostraron influencia alguna en el perfil de seguridad de ERBITUX o viceversa. Hasta la fecha, no se han realizado otros estudios clínicos formales sobre la interacción de cetuximab con otros medicamentos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han reportado casos de hipomagnesemia e incremento leve a moderado de las enzimas hepáticas.

PRECAUCIONES GENERALES: Los eventos adversos más frecuentes se manifiestan en piel, particularmente un rash acneiforme. Si el paciente presenta reacciones severas de la piel (grado 3, NCI-CTC), debe interrumpirse el tratamiento con cetuximab.

Si la reacción severa en piel ocurre por primera vez, el tratamiento debe ser administrado sin ningún cambio en la dosis si la reacción regresa a grado 2.

Ante la segunda o tercera aparición de reacciones severas en piel, debe interrumpirse nuevamente el tratamiento con ERBITUX. Sólo se volverá a reanudar el tratamiento con un nivel de dosis inferior (200 mg/m2 de la superficie corporal después de la segunda aparición, y 150 mg/m2 después de la tercera) si la reacción ha regresado a grado 2.

Ante una cuarta aparición de reacciones severas en piel o si la reacción grado 2 no se resuelve después de interrumpir el tratamiento con cetuximab, debe descontinuarse el tratamiento permanentemente.

La evidencia clínica disponible indica la existencia de una relación directa entre la aparición del rash y la efectividad del tratamiento.

Las reacciones leves o moderadas relacionadas con la infusión no excluyen la continuación del tratamiento. En caso de que los pacientes presenten estas reacciones, la velocidad de infusión debe disminuirse y mantenerse así durante las siguientes infusiones. La presentación de reacciones severas relacionadas con la infusión requiere de la interrupción inmediata y permanente del tratamiento con cetuximab. En estos casos probablemente se requiera instituir terapia de emergencia. Se recomienda atención especial en pacientes con mal estado general y trastornos cardiopulmonares preexistentes.

Las reacciones severas relacionadas con la infusión usualmente ocurren durante la infusión o una hora des-pués de terminada ésta, pero también pueden ocurrir después de varias horas o en infusiones subsecuentes. Se recomienda se alerte a los pacientes de la posibilidad de la presentación de síntomas tardíos debido a las reacciones relacionadas con la infusión y de contactar a su médico si esto ocurre.

La disnea puede presentarse durante la infusión como consecuencia de una reacción relacionada con la infusión, pero se han reportado casos de disnea varias semanas después del tratamiento, seguramente relacionados con la enfermedad subyacente. Los pacientes ancianos, con mal estado general o enfermedad pulmonar pueden tener mayor riesgo de presentar disnea. Se han reportado casos de enfermedad intersticial pulmonar; en caso de diagnosticarse, se debe discontinuar la terapia con cetuximab y tratar apropiadamente al paciente.

ERBITUX sólo debe ser utilizado bajo la supervisión de un oncólogo calificado, en una unidad especializada en la administración de agentes antineoplásicos. Antes de la primera infusión, los pacientes deben recibir premedicación con antihistamínicos; esta premedicación también se recomienda en cualquier infusión subsecuente.

ERBITUX no debe ser mezclado con ningún otro medicamento. Si se combina con irinotecan, éste debe ser administrado 1 hora después de terminada la infusión de ERBITUX. No existe evidencia de que el perfil de seguridad de cetuximab sea influenciado por irinotecan o viceversa.

Se recomienda control de los niveles séricos de magnesio. Puede ser necesaria la reposición de magnesio.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Intravenosa.

El diagnóstico y valoración con la prueba EGFR pharmDxTM es utilizado para la detección de la expresión de EGFR en tejidos tumorales.

ERBITUX sólo debe ser utilizado bajo control de un oncólogo calificado, en una unidad especializada en la administración de agentes citotóxicos. Se requiere de monitoreo continuo durante la administración y hasta una hora después de terminada la infusión.

ERBITUX no contiene ningún conservador o agente bacteriostático, por lo que debe usarse inmediatamente una vez abierto.

ERBITUX se administra una vez por semana. Las dosis recomendadas son:

• Una dosis inicial de 400 mg/m2 de superficie corporal en un periodo de infusión de 120 minutos.

• Dosis semanales subsecuentes (iniciando la semana 2) de 250 mg/m2 de superficie corporal en un periodo de infusión de 60 minutos.

La tasa de infusión no debe exceder los 10 mg/min, equivalente a 5 ml/min de ERBITUX 2 mg/ml.

Los pacientes deben recibir una premedicación con antihistamínicos para prevenir las reacciones severas de hipersensibilidad.

En las infusiones subsecuentes se recomienda la administración de dicha premedicación.

En pacientes con cáncer colorrectal se recomienda que el tratamiento con cetuximab se continúe hasta la progresión de la enfermedad. La infusión de irinotecan no se debe iniciar hasta después de una hora de que terminó la infusión de ERBITUX.

En los pacientes con cáncer de cabeza y cuello, se recomienda se inicie el tratamiento con cetuximab (dosis inicial) una semana antes a la primera radiación, seguido de dosis semanales de cetuximab conjuntamente con el esquema de radioterapia y continuar el tratamiento con cetuximab hasta finalizar el periodo de radiación. Cuando se administra como monoterapia en pacientes con cáncer de cabeza y cuello recurrente y/o metastásico, se recomienda la continuidad del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad.

ERBITUX es una solución incolora que puede contener partículas visibles amorfas y blanquecinas, las cuales no afectan la calidad del producto. Sin embargo, la solución debe filtrarse durante su administración vía filtración en línea con una membrana microporosa con un diámetro de poro de 0.20 a 0.22 micras.

ERBITUX puede administrarse utilizando un sistema de goteo por gravedad, bomba de infusión o bomba de jeringa. En caso de ser administrado a través de goteo por gravedad o bomba de infusión, ERBITUX debe colocarse en un contenedor o bolsa vacía y estéril. Deben seguirse medidas de asepsia al preparar la infusión. ERBITUX no debe mezclarse o diluirse con otros medicamentos. Al terminar la infusión se debe lavar la línea intravenosa con solución de cloruro de sodio al 0.9%.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDO-SIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay experiencia con el uso de dosis mayores de 500 mg/m2 de superficie corporal.

PRESENTACIÓN: Caja con 1 frasco ámpula con 100 mg/50 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C. No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Literatura
exclusiva para médicos. Este medicamento debe ser usado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia.

ERBITUX es una marca registrada de ImClone System Inc., usada bajo licencia de Merck KgaA, Darmstadt, Alemania.

Hecho en Alemania por:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co, KG

Para:

Merck KGaA, Alemania

Distribuido por:

MERCK, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 244M2004, SSA IV

LEAR-083300415J0004/RM2008