FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada mL de SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Agente antineoplásico.

ERBITUX® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y con gen KRAS de tipo nativo.

• En combinación con quimioterapia basada en irinotecan o infusión continua de 5-fluorouracilo/ácido folínico más oxaliplatino (para detalles, ver Farmacocinética y farmacodinamia).

• Como agente único en pacientes en quienes ha fallado la terapia basada en oxaliplatino e irinotecan y en quienes son intolerantes al irinotecan.

ERBITUX® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello.

• En combinación con radioterapia para la enfermedad localmente avanzada.

• En combinación con quimioterapia basada en platino para la enfermedad recurrente y/o metastásica.

• Como agente único en pacientes en quienes ha fallado la quimioterapia para la enfermedad recurrente y/o metastásica.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: El Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) es parte de las vías de señalización involucradas en el control de la sobrevida celular, progresión del ciclo celular, angiogénesis, migración e invasión celular/metástasis. Cetuximab es un anticuerpo monoclonal lgG1 quimérico dirigido específicamente contra el EGFR. Se une a EGFR con una afinidad aproximadamente 5 a 10 veces mayor que los ligandos endógenos y bloquea la función del receptor. Induce la internalización de EGFR y de ese modo puede llevar a la regulación negativa (down-regulation) de EGFR. Cetuximab también hace que las células efectoras citotóxicas del sistema inmune ataquen a las células tumorales que expresan EGFR (citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos, ADCC).

Cetuximab no se une a otros receptores de la familia HER.

El producto proteico del proto-oncogén KRAS (homólogo del oncogén viral Kirsten 2 del sarcoma de rata) es un transductor central de señales de EGFR ciclo abajo (downstream). En los tumores, la activación de KRAS por parte de EGFR contribuye con un aumento de la proliferación mediada por EGFR, la sobrevida y la producción de factores proangiogénicos.

KRAS es uno de los oncogenes que se activan más frecuentemente en los cánceres humanos. Las mutaciones del gen KRAS provocan la activación constitutiva de la proteína KRAS independientemente de las señales EGFR.

Efectos farmacodinámicos: Cetuximab inhibe la proliferación de células tumorales humanas que expresan EGFR e induce la apoptosis. También inhibe la producción de factores angiogénicos, bloquea la migración de las células endoteliales y produce una reducción de la neovascularización tumoral y de metástasis.

Cáncer colorrectal: Se utilizó un ensayo diagnóstico (EGFR pharmDx™) para la detección inmunohistoquímica de la expresión de EGFR en el material tumoral. Aproximadamente 75% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico sometidos a tamizaje para estudios clínicos tenían un tumor que expresaba EGFR y por lo tanto eran considerados elegibles para el tratamiento con Cetuximab.

En el cáncer colorrectal metastásico, la incidencia de mutaciones de KRAS está en el rango de 30-50%. Estudios recientes que demuestran que los pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tumor KRAS de tipo nativo tienen una posibilidad significativamente mayor de beneficiarse con el tratamiento con Cetuximab o una combinación de Cetuximab y quimioterapia.

Se investigó el uso de Cetuximab como agente único o en combinación con quimioterapia en 5 estudios clínicos controlados aleatorizados y varios estudios de respaldo.

Los 5 estudios aleatorizados investigaron un total de 3734 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, con expresión detectable de EGFR y que tenían un estatus de desempeño ECOG de ≤ 2. La mayoría de los pacientes incluidos tenían un estatus de desempeño ECOG de ≤ 1.

El estado KRAS fue reconocido como un factor predictivo para el tratamiento con Cetuximab en 4 de los estudios controlados aleatorizados. Se contaba con el estado de mutación KRAS para 2072 pacientes. El único estudio en el que no se pudo hacer el análisis fue el EMR 62 202-007.

Cetuximab en combinación con quimioterapia:

• EMR 62 202-013: Este estudio aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica comparó la combinación de Cetuximab e irinotecan más 5 fluorouracilo/ácido folínico (FOLFIRI) por perfusión (599 pacientes) con la misma quimioterapia sola (599 pacientes). La proporción de pacientes con tumores KRAS de tipo nativo fue el 63% de la población de pacientes evaluable para el estado KRAS.

Los datos de eficacia generados en este estudio se resumen en esta tabla.

IC = Intervalo de confianza, FOLFIRI = irinotecan más 5 fluorouracilo/ácido folínico por perfusión, ORR = tasa de respuestas objetivas (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial), OS = tiempo de supervivencia global, PFS = tiempo de supervivencia sin progresión.

En la población global el agregado de cetuximab a irinotecan más 5-fluorouracilo/ácido folínico (FOLFIRI), mejoró significativamente el tiempo de supervivencia global, tiempo de supervivencia libre de progresión y la tasa de respuestas objetivas.

Los pacientes con tumores con KRAS no mutados y un estado de desempeño ECOG de > 2 o de 65 años de edad o mayores, no se beneficiaron en términos de sobrevida total, al agregar cetuximab a FOLFIRI.

• EMR 62 202-047: Este estudio aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica comparó la combinación de Cetuximab y oxaliplatino más 5-fluorouracilo/ácido folínico por perfusión continua (FOLFOX4) (169 pacientes) con la misma quimioterapia sola (168 pacientes). La proporción de pacientes con tumores KRAS tipo nativo fue 57% de la población de pacientes evaluable para el estado KRAS.

Los datos de eficacia generados en este estudio se resumen en la siguiente tabla:

IC = Intervalo de confianza, FOLFOX 4 = oxaliplatino más 5 fluorouracilo/ácido folínico por perfusión continua, ORR = tasa de respuestas objetivas (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial), OS = Tiempo de supervivencia global, PFS = tiempo de supervivencia libre de progresión.

CA225006: Este estudio aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que habían recibido tratamiento de combinación inicial con oxaliplatino más fluoropirimidina para enfermedad metastásica comparó la combinación de Cetuximab e irinotecan (648 pacientes) con irinotecan solo (650 pacientes). Al presentarse progresión de la enfermedad, se inició tratamiento con agentes selectivos de EGFR en 50% de los pacientes en el brazo de irinotecan solo.

En la población general, independientemente del estado de KRAS, los resultados comunicados para cetuximab más irinotecan (648 pacientes) contra irinotecan solo (650 pacientes) fueron los siguientes: mediana del tiempo de sobrevida total (OS) 10.71 vs. 9.99 meses (HR 0.98), mediana del tiempo de sobrevida libre de enfermedad (PFS) 4.0 vs. 2.6 meses (HR 0.69), y la tasa de respuesta objetiva (ORR) 16.4% vs. 4.2%.

Con respecto al estatus KRAS, muestras de tumores estuvieron disponibles solamente del 23% de los pacientes (300 de 1298). De la población en la que se evaluó KRAS, 64% de los pacientes (192) tenían tumores con KRAS no mutado y 108 pacientes con mutaciones de KRAS. Sobre la base de esta información, y dado que no se realizó ninguna revisión independiente de los datos de imagenología, se considera que estos resultados vinculados al estado de mutación no son interpretables.

• EMR 62 202-007: Este estudio aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico después de la falla del tratamiento basado en irinotecan por enfermedad metastásica como último tratamiento antes de la entrada al estudio comparó la combinación de Cetuximab e irinotecan (218 pacientes) con la monoterapia con Cetuximab (111 pacientes).

La combinación de Cetuximab con irinotecan comparado con Cetuximab solo, redujo el riesgo global de progresión de la enfermedad en 46% y aumentó significativamente la tasa de respuesta objetiva. En el estudio aleatorizado, la mejoría del tiempo de sobrevida global no alcanzó significación estadística; sin embargo, en el tratamiento de seguimiento, casi 50% de los pacientes del brazo que recibió solo Cetuximab recibió una combinación de Cetuximab e irinotecan después de la progresión de la enfermedad, lo que puede haber influido en el tiempo de sobrevida global.

Cetuximab como único agente:

• CA225025: Este estudio aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que habían recibido tratamiento previo basado en oxaliplatino, irinotecan y fluoropirimidina por enfermedad metastásica comparó el agregado de Cetuximab como agente único para el mejor cuidado de soporte (BSC) (287 pacientes) con mejor cuidado de soporte (285 pacientes). La proporción de pacientes con tumores KRAS tipo nativo fue 58% de la población de pacientes evaluables para KRAS.

Los datos de eficacia obtenidos en este ensayo se resumen en la siguiente tabla.

BSC = mejor cuidado de soporte, IC = intervalo de confianza, ORR = tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial), OS = tiempo de supervivencia global, PFS = tiempo de supervivencia sin progresión.

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello: La detección inmunohistoquímica de la expresión de EGFR no se realizó dado que más del 90% de los pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello tienen tumores que expresan EGFR.

Cetuximab en combinación con radioterapia para enfermedad localmente avanzada:

• EMR 62 202-006: Este estudio aleatorizado comparó la combinación de Cetuximab y radioterapia (211 pacientes) con radioterapia sola (213 pacientes) en pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado. Se inició Cetuximab una semana antes de la radioterapia y se administró hasta el final del periodo de radioterapia.

Los datos de eficacia generados en este estudio se resumen en la siguiente tabla:

IC = intervalo de confianza, OS = tiempo de supervivencia global, el signo "+" denota que al finalizar el ensayo no se había alcanzado el límite superior.

Los pacientes con buen pronóstico, indicado por el estadio del tumor, estado de desempeño de Karnofsky (KPS) y edad tuvieron un beneficio más pronunciado al agregar Cetuximab a la radioterapia. No se pudo demostrar beneficio clínico en pacientes con KPS ≤ 80 que tuvieran 65 años de edad o más.

El uso de Cetuximab en combinación con la quimio radioterapia hasta ahora no se ha investigado adecuadamente. Por lo tanto, todavía no se ha logrado establecer una relación riesgo-beneficio para esta combinación.

Cetuximab en combinación con quimioterapia basada en platino y enfermedad recurrente y/o metastásica:

• EMR 62 202-002: Este estudio aleatorizado en pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello recurrente y/o metastásico que no hubieran recibido antes quimioterapia para esta enfermedad comparó la combinación de Cetuximab y cisplatino o carboplatino más 5 fluorouracilo por perfusión (222 pacientes) con la misma quimioterapia sola (220 pacientes). El tratamiento del brazo con Cetuximab consistió en hasta 6 cursos de quimioterapia basada en platino en combinación con Cetuximab seguidos de Cetuximab como terapia de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad.

Los datos de eficacia generados por este estudio se resumen en la siguiente tabla:

IC = intervalo de confianza, OS = tiempo de supervivencia total, CTX = quimioterapia basada en platino, ORR = tasa de respuesta objetiva, PFS = tiempo de supervivencia sin progresión.

Los pacientes con buen pronóstico, indicado por el estadio del tumor, el estado de funcionamiento de Karnofsky (KPS) y la edad tuvieron un beneficio más pronunciado al agregar Cetuximab a la quimioterapia en base a platino. A diferencia del tiempo de sobrevida libre de progresión, no se pudo demostrar ningún beneficio en el tiempo de sobrevida total en los pacientes con KPS ≤ 80 de 65 años o mayores.

Cetuximab como agente único luego del fracaso de la quimioterapia para enfermedad recurrente y/o metastásica:

• EMR 62 202-016: Este estudio abierto con único brazo investigó el tratamiento con Cetuximab como único agente en 103 pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico luego del fracaso de la quimioterapia de primera línea.

Los datos de eficacia generados en este estudio se resumen en la siguiente tabla:

IC = intervalo de confianza, OS = tiempo de supervivencia total, DCR = tasa de control de la enfermedad (pacientes con respuesta completa, parcial o enfermedad estable), ORR = tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o parcial), TTP = tiempo hasta la progresión.

lnmunogenicidad: El desarrollo de anticuerpos antiquiméricos humanos (HACA) es un efecto específico de clase de los anticuerpos quiméricos monoclonales. Aparecieron títulos mensurables de HACA en 3.4% de los pacientes estudiados. No se dispone a la fecha de ningún dato concluyente sobre el efecto neutralizante sobre Cetuximab. La aparición de HACA no se correlacionó con la presentación de reacciones de hipersensibilidad o ningún otro efecto indeseado de Cetuximab.

Propiedades farmacocinéticas: Las infusiones intravenosas de Cetuximab presentaron farmacocinética dosis-dependiente en dosis semanales desde 5 a 500 mg/m2 de área de superficie corporal. Cuando se administró cetuximab a una dosis inicial de 400 mg/m2 de área de superficie corporal, el volumen de distribución medio fue aproximadamente equivalente al espacio vascular (2.9 l/m2 con un rango de 1.5 a 6.2 l/m2. La Cmax media (± desviación estándar) fue 185 ± 55 microgramos por mL. La depuración media fue 0.022 l/h por m2 de área de superficie corporal. Cetuximab tiene una vida media de eliminación prolongada, con valores que van de 70 a 100 horas a la dosis objetivo.

Las concentraciones séricas de Cetuximab alcanzaron niveles estables después de tres semanas de monoterapia con Cetuximab. Las concentraciones pico medias de Cetuximab fueron 155.8 microgramos por mL en la semana 3 y 151.6 microgramos por mL en la semana 8, mientras que las concentraciones valle medias correspondientes fueron 41.3 y 55.4 microgramos por mL, respectivamente. En un estudio de Cetuximab administrado en combinación con irinotecan, los niveles valle medios de Cetuximab fueron 50.0 microgramos por mL en la semana 12 y 49.4 microgramos por mL en la semana 36.

Se han descrito varias vías que pueden contribuir al metabolismo de los anticuerpos. En todas estas vías interviene la biodegradación del anticuerpo a moléculas más pequeñas.

Un análisis integrado de todos los estudios clínicos mostró que las características farmacocinéticas de Cetuximab no se ven influidas por raza, edad, género y funcionalidad renal o hepática.

En un estudio Fase I en pacientes pediátricos (1-18 años) con tumores sólidos refractarios, se administró cetuximab en combinación con irinotecan. Los resultados farmacocinéticos fueron comparables a los de adultos.

Datos de seguridad no-clínicos:

Los principales hallazgos de los estudios de toxicidad en animales fueron las alteraciones cutáneas dependientes de las dosis, comenzando a niveles de dosis equivalentes a los usados en humanos.

No se han realizado estudios de toxicidad con la co-administración de Cetuximab y agentes quimioterápicos.

No se dispone a la fecha de datos no clínicos sobre el efecto de Cetuximab en la cicatrización de heridas. Sin embargo, en los modelos preclínicos de curación de heridas, los inhibidores de tirosina quinasa selectivos de EGFR demostraron retrasar la cicatrización de las heridas.

CONTRAINDICACIONES: ERBITUX® está contraindicado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad severas (grados 3 o 4; Instituto Nacional de Cáncer de E.U.A - Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos; CTCAE) provocadas por cetuximab.

Antes de iniciar el tratamiento combinado, deben considerarse las contraindicaciones para el uso concomitante de agentes quimioterápicos o radioterapia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El EGFR interviene en el desarrollo del feto. Observaciones limitadas en animales indican que habría pasaje de Cetuximab por la placenta, y se ha encontrado que otros anticuerpos IgG1 atraviesan la barrera placentaria. Los datos en animales no revelaron ninguna evidencia de teratogenicidad. Sin embargo, dependiendo de la dosis, se ha observado un aumento de la incidencia de abortos. No se dispone de suficiente información de mujeres embarazadas.

Se recomienda firmemente administrar ERBITUX® durante el embarazo o a cualquier mujer que no esté usando anticoncepción adecuada sólo si el beneficio potencial justifica un riesgo potencial para el feto.

Se recomienda que las mujeres no amamanten durante el tratamiento con ERBITUX® y hasta dos meses después de la última dosis, porque no se sabe si ERBITUX® se excreta en la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos adversos abajo enumerados pueden esperarse bajo tratamiento con ERBITUX®.

Las siguientes definiciones se aplican a la terminología de frecuencia utilizada de aquí en adelante:

Muy común (≥ 1/10).

Común (≥ 1/100 a < 1/10).

No común (≥ 1/1,000 a < 1/100).

Raro (≥ 1/10,000 a < 1/1,000).

Muy raro (< 1/10,000).

Frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Un asterisco (*) indica que se presenta información adicional sobre el efecto indeseado respectivo abajo de la tabla.

Trastornos del sistema nervioso:

Común: cefaleas.

Frecuencia no conocida: meningitis aséptica.

Trastornos oculares:

Común: conjuntivitis.

No común: blefaritis, queratitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

No común: embolismo pulmonar.

Raro: enfermedad pulmonar intersticial.

Trastornos gastrointestinales:

Común: diarrea, náuseas, vómitos.

Trastornos cutáneos y de tejidos subcutáneos:

Muy común: reacciones cutáneas*.

Frec. no conocida: sobreinfección de lesiones cutáneas*.

Muy raro: síndrome de Stevens-Johnson necrosis epidérmica tóxica.

Trastornos del metabolismo y la nutrición:

Muy comunes: hipomagnesemia.

Comunes: deshidratación, en particular secundaria a diarrea o mucositis; hipocalcemia; anorexia que puede provocar adelgazamiento.

Trastornos vasculares:

No común: trombosis venosa profunda.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Muy comunes: reacciones leves o moderadas relacionadas con la perfusión*; mucositis, en algunos casos grave. La mucositis puede llevar a epistaxis.

Comunes: reacciones severas relacionadas con la perfusión*, fatiga.

Trastornos hepatobiliares:

Muy comunes: Aumento de los niveles de las enzimas hepáticas (ASAT, ALAT, AP).

Información adicional:

En términos generales, no se observó ninguna diferencia clínica relevante entre géneros.

Reacciones vinculadas a la perfusión: Es muy común ver reacciones a la perfusión leves o moderadas, comprendiendo síntomas como fiebre, escalofríos, mareos, o disnea, los que ocurren cercanos en el tiempo, fundamentalmente con la primera perfusión de ERBITUX®.

Es posible que comúnmente aparezcan reacciones severas relacionadas con la perfusión, en raros casos con desenlace fatal. Habitualmente aparecen durante o dentro de la primera hora de la perfusión inicial de ERBITUX®, pero pueden aparecer tras varias horas o con las infusiones subsiguientes. Si bien aún no se han identificado los mecanismos subyacentes, algunas de estas reacciones pueden ser de naturaleza anafilactoide/anafiláctica y pueden incluir síntomas como broncoespasmo, urticaria, aumento o disminución de la presión sanguínea, pérdida de conciencia o shock . En raros casos se ha descrito la aparición de angina de pecho, infarto miocárdico o paro cardiaco.

Para el manejo clínico de las reacciones relacionadas con la perfusión, ver Advertencias y Precauciones especiales.

Reacciones cutáneas: Pueden aparecer reacciones cutáneas en más de 80% de los pacientes, y se presentan fundamentalmente como una erupción tipo acné y/o, con menor frecuencia, como prurito, piel seca, descamación, hipertricosis, o trastornos ungueales (por ejemplo: paroniquia). Aproximadamente 15% de las reacciones cutáneas son severas, incluyendo casos únicos de necrosis cutánea. La mayoría de las reacciones cutáneas se presentan dentro de las tres primeras semanas de tratamiento. Generalmente se resuelven sin secuelas, con el tiempo, después de interrumpir el tratamiento, si se siguen los ajustes recomendados en el régimen posológico.

Las lesiones cutáneas inducidas por ERBITUX® pueden predisponer a los pacientes a sobreinfecciones (por ejemplo con S. aureus), lo que puede llevar a complicaciones posteriores, como celulitis, erisipelas o potencialmente, puede haber un desenlace fatal por síndrome de piel escaldada estafilocóccico, fascitis necrotizante o sepsis.

Tratamiento combinado: Cuando se utilice ERBITUX® en combinación con agentes quimioterápicos, referirse también a sus respectivos prospectos.

Por efectos adversos en combinación con otros agentes quimioterápicos, por favor referirse a Interacciones.

En combinación con radioterapia local de cabeza y cuello, los otros efectos indeseables fueron los habituales de la radioterapia (como mucositis, dermatitis por radiación, disfagia o leucopenia, presentándose fundamentalmente como linfocitopenia). En un estudio clínico controlado, aleatorizado, con 424 pacientes, que declaraban tasas de dermatitis por radiación severa aguda y mucositis, así como eventos tardíos relacionados con la radioterapia, fueron levemente más altos en pacientes que recibían radioterapia en combinación con ERBITUX®, que en los que recibían radioterapia sola.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Un estudio de toxicidad embriofetal en los monos Cynomolgus no reveló signos de teratogenicidad. Sin embargo, dependiendo de la dosis, se observó un aumento de la incidencia de abortos.

Los datos no clínicos sobre la genotoxicidad y la tolerancia local, incluyendo vías de administración accidentales revelaron que no había peligros especiales para humanos.

No se han realizado estudios formales en animales para establecer el potencial carcinogénico de Cetuximab o para determinar sus efectos sobre la fertilidad masculina y femenina.

No hay datos sobre el efecto de Cetuximab sobre la fertilidad humana. Los efectos sobre la fertilidad en el hombre y la mujer no han sido evaluados con estudios formales en animales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En combinación con la quimioterapia basada en platino, puede aumentar la frecuencia de leucopenia severa o neutropenia severa, y así puede llevar a una tasa más alta de complicaciones infecciosas como una neutropenia febril, neumonía y sepsis comparado con la quimioterapia basada solo en platino (ver también Advertencias especiales y precauciones).

En combinación con fluoropirimidinas, se vio un aumento de la frecuencia de isquemia cardiaca, incluyendo el infarto de miocardio, la insuficiencia cardiaca congestiva así como la frecuencia del síndrome mano-pie (eritro disestesia palmo-plantar), comparado con la frecuencia observada con fluoropirimidinas.

Un estudio de interacción formal con irinotecan en humanos mostró una farmacocinética inalterada de ambas drogas al usarse en combinación. Los datos clínicos no mostraron influencia sobre el perfil de seguridad de ERBITUX®. No se han realizado otros estudios de interacción formales con ERBITUX® en humanos.

En combinación con capecitabina y oxaliplatino (XELOX), se puede aumentar la frecuencia de diarrea severa.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No reportadas.

PRECAUCIONES GENERALES:

Reacciones relacionadas con la perfusión:

Si los pacientes presentan reacciones relacionadas con la perfusión leves o moderadas, puede reducirse la velocidad de perfusión. Se recomienda mantener esta velocidad de perfusión menor en todas las infusiones subsiguientes.

Se han comunicado reacciones severas relacionadas con la perfusión en pacientes tratados con ERBITUX®. Los síntomas habitualmente se presentaron durante la primera perfusión y hasta 1 hora después de la finalización de la perfusión, pero puede aparecer varias horas después o con infusiones posteriores. Se recomienda advertir a los pacientes de la posibilidad de una aparición tan tardía y darles instrucciones de consultar a su médico si se presentaran síntomas de reacciones relacionadas con la perfusión. Si hubiera reacciones severas vinculadas a la perfusión, se debe interrumpir el tratamiento con ERBITUX® de manera inmediata y permanente y puede ser necesario instaurar un tratamiento de emergencia.

Se recomienda tener atención especial con los pacientes con estado funcional reducido y patología cardiopulmonar preexistente.

Trastornos respiratorios: Se han descrito casos de enfermedad pulmonar intersticial, perteneciendo la mayoría de los pacientes a la población japonesa. Si se diagnostica enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse la administración de ERBITUX® y el paciente debe ser tratado apropiadamente.

Reacciones cutáneas: Las reacciones cutáneas son muy comunes y tal vez requieran interrumpir o suspender el tratamiento. Las directrices de práctica clínica indican que se debe considerar el uso profiláctico de tetraciclinas por vía oral (6-8 semanas) y la aplicación tópica de crema de hidrocortisona al 1% con humectante. Se han utilizado corticoides tópicos de alta potencia o tetraciclinas por vía oral para el tratamiento de las reacciones cutáneas.

Si un paciente presenta reacciones cutáneas severas (≥ grado 3; Instituto Nacional del Cáncer de EUA - Criterios Comunes de Toxicidad para Eventos Adversos ; CTCAE), debe interrumpirse el tratamiento con ERBITUX®. Solo se puede retomar el tratamiento si la reacción mejora a un grado 2. Si es la primera vez que apareció una reacción cutánea severa, debe reinstaurarse el tratamiento sin cambiar las dosis.

Al aparecer reacciones cutáneas severas por segunda o tercera vez, debe interrumpirse nuevamente el tratamiento con ERBITUX®. Sólo se puede retomar el tratamiento a un nivel de dosis más bajo (200 mg/m2 del área de superficie corporal después de la segunda aparición y 150 mg/m2 después de la tercera aparición), si se ha resuelto la reacción al grado 2.

Si aparecieran reacciones cutáneas severas una cuarta vez o si no se resuelven a grado 2 durante la interrupción del tratamiento, debe interrumpirse el tratamiento con ERBITUX® de manera permanente.

Trastornos electrolíticos: Es frecuente que se produzca una disminución progresiva de los niveles séricos de magnesio, lo que puede llevar a una hipomagnesemia severa. La hipomagnesemia es reversible luego de interrumpir ERBITUX®. Además, puede aparecer hipopotasemia como consecuencia de diarrea. También puede aparecer hipocalcemia; puede aumentar la frecuencia de hipocalcemia severa en particular en combinación con una quimioterapia basada en platino.

Se recomienda hacer la determinación de los niveles séricos de los electrólitos antes de iniciar el tratamiento con ERBITUX® y durante el mismo y se recomienda restituir los electrólitos, según corresponda.

Neutropenia y complicaciones infecciosas relacionadas: Los pacientes que reciben ERBITUX® en combinación con quimioterapia basada en platino tienen un mayor riesgo de aparición de neutropenia severa, lo que puede llevar a complicaciones infecciosas subsiguientes como neutropenia febril, neumonía o sepsis. En este tipo de pacientes se recomienda un monitoreo cuidadoso, en particular en aquellos que presentan lesiones cutáneas, mucositis o diarrea que pueden facilitar la aparición de infecciones.

Trastornos cardiovasculares: Se ha observado una frecuencia aumentada de acontecimientos cardiovasculares graves y a veces mortales y de muertes surgidas a raíz del tratamiento en la terapia para el cáncer de pulmón no microcítico, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y el carcinoma colorrectal. En algunos estudios se ha observado una asociación con una edad ≥ 65 años. Cuando se prescriba ERBITUX®, debe tenerse en cuenta el estado y desempeño cardiovascular de los pacientes y la administración concomitante de compuestos cardiotóxicos como las fluoropirimidinas.

Trastornos oculares: Se han descrito casos de queratitis y queratitis ulcerosa con el uso de cetuximab. Se recomienda que los pacientes con signos y síntomas sugestivos de queratitis consulten a un oftalmólogo.

Si se diagnosticara queratitis, deben considerarse cuidadosamente los beneficios y riesgos de continuar con el tratamiento. Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerosa, debe interrumpirse o suspenderse el tratamiento con Cetuximab.

Se recomienda prestar atención especial en los pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa o con casos severos de ojo seco.

Pacientes con cáncer colorrectal cuyos tumores presentan mutaciones del gen KRAS:

ERBITUX® no debe usarse para el tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal cuyos tumores presenten mutaciones del gen KRAS o en los que se desconozca el estado tumoral con respecto a dicho gen. Los resultados de los estudios clínicos muestran un equilibrio ríesgo-beneficio negativo en los tumores con mutaciones del gen KRAS en particular en combinación con la perfusión continua de 5-fluorouracilo/ácido folínico más oxaliplatino (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Tratamiento combinado: Cuando se utilice ERBITUX® en combinación con agentes quimioterápicos, referirse también al prospecto de estos productos medicinales.

Existe experiencia limitada en el uso de ERBITUX® en combinación con la radioterapia en el cáncer colorrectal.

Efectos sobre la capacidad de conducir y usar máquinas: No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad de conducir y usar máquinas. Si los pacientes presentan síntomas relacionados con el tratamiento que afecten su capacidad para concentrarse y reaccionar, se recomienda que no conduzcan o usen máquinas hasta que remitan los efectos.

Poblaciones especiales: A la fecha sólo se han investigado pacientes con una función renal y hepática adecuada (creatinina sérica ≤ 1.5 veces, transaminasas ≤ 5 veces y bilirrubina ≤ 1.5 veces el límite superior normal). No se ha estudiado ERBITUX® en pacientes con uno o más de los siguientes parámetros de laboratorio anormales: hemoglobina < 9 g/dl, conteo leucocitario < 3,000/mm3, conteo absoluto de neutrófilos < 1,500/mm3, conteo plaquetario < 100,000/mm3.

No se ha establecido la seguridad ni la efectividad de ERBITUX® en los pacientes pediátricos menores de 18 años. No se identificaron nuevas señales de seguridad en pacientes pediátricos, tal como se comunicara en un estudio fase l.

No se requieren ajustes de dosis en los ancianos, pero la experiencia con los pacientes de 75 años o más es limitada.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: ERBITUX® debe ser administrado bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de los productos medicinales antineoplásicos. Se necesita un monitoreo cercano durante el tiempo de perfusión y por lo menos 1 hora después de finalizar la misma. Debe disponerse de equipos de reanimación.

Antes de la primera perfusión, los pacientes deben recibir premedicación con un antihistamínico y un corticosteroide. Esta premedicación se recomienda antes de todas las infusiones subsiguientes.

En todas las indicaciones, se administra ERBITUX® una vez por semana. La primera dosis es 400 mg de ERBITUX® por m2 de área de superficie corporal con un periodo de perfusión recomendado de 120 minutos. Todas las dosis semanales subsiguientes son 250 mg por m2 de área de superficie corporal, cada uno con un periodo de perfusión recomendado de 60 minutos. La velocidad de perfusión máxima no debe superar los 10 mg/min.

Cáncer colorrectal: En pacientes con cáncer colorrectal metastásico, se utiliza ERBITUX® en combinación con quimioterapia o como agente único. Se recomienda realizar la detección del estado mutacional de KRAS antes de la primera perfusión de ERBITUX®. Para la dosificación o para las modificaciones de dosis recomendadas de los agentes quimioterápicos usados concomitantemente, por favor referirse a los prospectos de estos productos medicinales. No deben administrarse hasta tanto no haya transcurrido 1 hora de la finalización de la perfusión con ERBITUX®.

Es importante que un método validado de prueba sea utilizado por un laboratorio experimentado.

Se recomienda continuar con el tratamiento con ERBITUX® hasta la progresión la enfermedad.

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello: En los pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado, se utiliza ERBITUX® concomitantemente con radioterapia. Se recomienda iniciar la terapia con ERBITUX® una semana antes de la radioterapia y continuar el tratamiento con ERBITUX® hasta el final del periodo de radioterapia.

En pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello recurrente y/o metastásico, se utiliza ERBITUX® en combinación con quimioterapia basada en platino, seguido de ERBITUX® como terapia de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad. No debe administrarse quimioterapia hasta tanto no haya transcurrido 1 hora de la finalización de la perfusión con ERBITUX®.

En los pacientes en los que fracasó la quimioterapia para cáncer de células escamosas de cabeza y cuello recurrente y/o metastásico, también se usa ERBITUX® como agente único. Se recomienda continuar con el tratamiento con ERBITUX® hasta la progresión de la enfermedad.

Instrucciones para uso y manejo: Se administra ERBITUX® 5 mg/mL por vía intravenosa con una bomba de perfusión, goteo por gravedad o una bomba con jeringa. Debe utilizarse una vía de perfusión aparte para la perfusión, y debe enjuagarse la vía con una solución para inyección de cloruro de sodio estéril 9 mg/mL (0.9%) al final de la perfusión. ERBITUX® 5 mg/mL es una solución incolora.

ERBITUX® 5 mg/mL es compatible con::

• Bolsas de PE (polietileno), EVA (etil vinil acetato) o PVC (polivinil cloruro).

• Aparatos de perfusión de PE, EVA, PVC, TP (poliolefina termoplástica ) o PUR (poliuretano).

• Jeringas para bombas de jeringas de PP (polipropileno).

ERBITUX® no contiene conservantes antimicrobianos o agentes bacteriostáticos. Por lo tanto, al preparar la perfusión debe asegurarse un manejo aséptico. Se recomienda fuertemente usar inmediatamente después de abrir.

ERBITUX® 5 mg/mL debe prepararse de la siguiente manera:

Para administración con bomba de perfusión o goteo por gravedad (diluido con solución de cloruro de sodio estéril de 9 mg/mL [0.9%]): Tomar una bolsa de perfusión de un tamaño adecuado de solución de cloruro de sodio estéril de 9 mg/mL (0.9%). Calcular el volumen necesario de ERBITUX®. Extraer un volumen adecuado de la solución de cloruro de sodio de la bolsa de perfusión, utilizando una jeringa estéril apropiada con una aguja adecuada. Tomar una jeringa estéril apropiada y adosar una aguja adecuada. Extraer el volumen necesario de ERBITUX® de un vial. Transferir ERBITUX® en la bolsa de perfusión preparada. Repetir este procedimiento hasta alcanzar el volumen calculado. Conectar la vía de perfusión y cebarla con el ERBITUX® diluido antes de iniciar la perfusión. Utilizar un goteo por gravedad o una bomba de perfusión para administración. Programar y controlar la velocidad como se explica arriba.

Para administración con bomba de perfusión o goteo por gravedad (no diluido): Calcular el volumen necesario de ERBITUX®. Tomar una jeringa estéril apropiada (mínimo 50 mL) y adosar una aguja adecuada. Extraer el volumen adecuado de ERBITUX® de un vial. Transferir ERBITUX® a un recipiente evacuado estéril o bolsa. Repetir este procedimiento hasta alcanzar el volumen calculado. Conectar la vía de perfusión y cebarla con ERBITUX® antes de comenzar la perfusión. Configurar y controlar la velocidad como se explica arriba.

Para administración con una bomba de jeringa: Calcular el volumen requerido de ERBITUX®. Tomar una jeringa estéril apropiada y adosar una aguja adecuada. Extraer el volumen necesario de ERBITUX® de un vial. Retirar la aguja y poner la jeringa en la bomba de la jeringa. Conectar la vía de perfusión a la jeringa, configurar y controlar la velocidad tal como se explica arriba y comenzar la perfusión después de cebar la vía con ERBITUX® o solución de cloruro de sodio estéril 9 mg/mL (0.9%). De ser necesario, repetir este procedimiento hasta infundir el volumen calculado.

Incompatibilidades: No debe mezclarse ERBITUX® 5 mg/mL con otros productos medicinales aplicados por vía intravenosa, excepto los mencionados arriba en la sección “Instrucciones para uso y manejo”. Debe utilizarse una vía de perfusión aparte.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Hay experiencia limitada con dosis únicas mayores a 400 mg/m2 de área de superficie corporal a la fecha o administraciones semanales de dosis mayores a 250 mg/m2 de área de superficie corporal.

PRESENTACIONES: Caja con un frasco ámpula con 20 mL y 100 mL para infusión. Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de vial.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Conservar en refrigeración entre 2ºC y 8ºC.

No utilizar después de la fecha de vencimiento.

La estabilidad química y física en uso de ERBITUX® 5 mg/mL ha sido demostrada para 48 horas a 25ºC, si se prepara la solución tal como se describe arriba.

ERBITUX® no contiene ningún conservador antimicrobiano o agente bacteriostático. Utilizar inmediatamente después de abrir. Los tiempos de conservación en uso y las condiciones son responsabilidad del usuario y normalmente, no deberían ser mayores a 24 horas a 2º-8ºC si no se usa inmediatamente.

En caso de congelación (3 ciclos a-20ºC) el producto es estable o se puede utilizar hasta 12 meses. Durante el transporte se permiten temperaturas de congelación (-20ºC).

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento debe ser administrado únicamente por especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia. No se deje al alcance de los niños. Si no se administra todo el medicamento, tire el restante. No se administre si el contenedor está abierto. Almacenar en refrigeración (2ºC-8ºC). No use medicamentos caducos. Úsese solo por indicación y bajo supervisión médica. No se repita la administración sin el consentimiento del doctor. No use el medicamento si se distingue algún signo de deterioro.

Hecho en Alemania por:

Boehringer lngelheim Pharma GmbH & Co, KG

Birkendorferstraße 65

D-88397 Biberach, Alemania

y/o

Merck KGaA

Frankfurter Straße 250

64293 Darmstadt, Alemania

Para:

Merck KGaA

Frankfurter Straße 250

64293 Darmstadt, Alemania

Distribuido por:

MERCK, S.A. de C.V.

Calle 5 No. 7

Fracc. Industrial Alce Blanco, C.P. 53370

Naucalpan de Juárez, Edo. de México

Reg. Núm. 244M2004, SSA IV

®Marca registrada

ERBITUX® es una Marca Registrada de lmClone Systems. lns. Merck KGaA, Darmstadt, Alemania.