FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Calcitriol 0.25 μg Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Osteoporosis postmenopáusica establecida. Osteodistrofia renal en pacientes con falla renal crónica, particularmente aquellos sometidos a hemodiálisis. Hiperparatiroidismo secundario en pacientes con falla renal crónica moderada o severa (prediálisis). Hipoparatiroidismo postoperatorio. Hipoparatiroidismo idiopático. Pseudohipoparatiroidismo. Raquitismo dependiente de la vitamina D. Raquitismo hipofosfatémico resistente a la vitamina D.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

El calcitriol es la forma más activa conocida de la vitamina D3 como estimulante intestinal para el transporte de calcio. Los efectos biológicos del calcitriol están mediados por el receptor de la vitamina D, un receptor de la hormona expresado en el núcleo de la mayoría de los tipos de células, y que funciona como un ligando activando el factor de transcripción que se unen a sitios específicos de ADN para modificar la expresión de genes diana.

Los dos sitios de acción conocidos del calcitriol son el intestino y el hueso. Al parecer, existe un receptor de calcitrol que se une a proteínas en la mucosa intestinal. Evidencia adicional sugiere que el calcitriol puede actuar también en el riñón y en las glándulas paratiroideas. En ratas muy urémicas, el calcitrol ha mostrado estimular la absorción intestinal del calcio.

Los riñones de los pacientes urémicos no pueden sintetizar adecuadamente el calcitriol, la hormona activa formada a partir del precursor de la vitamina D. La hipocalcemia resultante y el hiperparatiroidismo secundario son la principal causa de la enfermedad metabólica de huesos y deficiencia renal. Sin embargo, pueden contribuir otras sustancias tóxicas al hueso que se acumulan con la uremia (por ejemplo, el aluminio).

El efecto benéfico de calcitriol en osteodistrofia renal aparece como resultado de la corrección de la hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario. Aún es incierto si el calcitriol produce otros efectos benéficos independientes.

Farmacodinamia:

El calcitriol es el metabolito activo más importante de la vitamina D3. Normalmente se forma en el riñón a partir de su precursor, el 25-hidroxicolecalciferol (25-HCC). La producción fisiológica normal diaria es de 0.5 - 1 μg y es ligeramente más alta durante periodos de síntesis aumentada de huesos (como el crecimiento o el embarazo). El calcitriol promueve la absorción intestinal de calcio y regula la mineralización de los huesos. El efecto farmacológico de una dosis unitaria de calcitriol dura de 3 a 5 días.

El papel esencial del calcitriol en la regulación de la homeostasis del calcio, que incluye efectos estimulantes de la actividad osteoblástica en el esqueleto, provee de una sólida base farmacológica de sus efectos terapéuticos en la osteoporosis.

En pacientes con un marcado mal funcionamiento renal, la síntesis de calcitriol endógeno estará limitada en forma correspondiente o puede hasta detenerse totalmente. Esta deficiencia juega un papel clave en el desarrollo de la osteodistrofia renal.

En pacientes con osteodistrofia renal, la administración oral de calcitriol normaliza la absorción intestinaI reducida de calcio, la hipocalemia y la concentración aumentada de fosfatasa alcalina sérica y hormona paratioidea sérica. Alivia el dolor óseo y muscular y corrige las alteraciones histológicas que ocurren en la osteítis fibrosa y otros defectos de la mineralización.

En pacientes con hipoparatiroidismo postoperatorio, hipoparatiroidismo idiopático y pseudohipoparatiroidismo, la hipocalcemia y sus manifestaciones clínicas son aminoradas por la terapia con calcitrol.

En pacientes con raquitismo dependiente de vitamina D, los niveles séricos de calcitrol son bajos o nulos. Como la producción endógena de calcitriol en el riñón es insuficiente, el calcitriol se considera una terapia de reemplazo.

En pacientes con raquitismo resistente a la vitamina D e hipofosfatemia en quienes los niveles de calcitriol plasmático están reducidos, el tratamiento con calcitriol reduce la eliminación tubular de fosfatos y en conjunto con el tratamiento concurrente de fosfatos, normaliza el desarrollo óseo.

Los pacientes con otras formas diversas de raquitismo, por ejemplo, en asociación con hepatitis neonatal, atresia biliar, cistinosis y deficiencia nutricional de calcio y vitamina D también se han beneficiado con la terapia de calcitriol.

Farmacocinética:

Absorción:

Los picos de concentración en plasma después de una dosis de 0.25 - 1.0 μg de calcitriol se alcanzaron después de 2-6 horas.

Distribución:

Durante el transporte en la sangre, el calcitriol y otros metabolitos de la vitamina D se encuentran unidos a proteínas plasmáticas específicas.

Metabolismo:

El calcitriol es hidroxilado y oxidado en el riñón y en el hígado por una isoenzima específica del citocromo P450; CYP24A1. Se han identificado varios metabolitos con diferentes grados de actividad de vitamina D.

Eliminación:

La vida media de eliminación del calcitriol en plasma está en un rango de 5 a 8 horas. La cinética de eliminación y absorción del calcitriol es lineal en un rango muy amplio de dosis hasta llegar a una dosis oral única de 165 μg. El efecto farmacológico de una dosis única de calcitriol dura al menos 4 días. El calcitriol se excreta en la bilis y está sujeto a la circulación enterohepática.

CONTRAINDICACIONES:

Calcitriol está contraindicado en todas las enfermedades asociadas con hipercalcemia. El uso del medicamento en pacientes con hipersensibilidad conocida al calcitriol (o a otros fármacos de la misma clase) o a cualquiera de los excipientes que lo constituyen está contraindicada. Calcitrol está contraindicado cuando exista evidencia de toxicidad a la vitamina D.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Se ha producido estenosis supravalvular aórtica en fetos sometidos a dosis orales casi fatales de vitamina D en conejos preñados. No existe evidencia para sugerir que la vitamina D es teratogénica en humanos aún en dosis muy altas. El calcitriol deberá usarse en el embarazo solamente si los beneficios superan el riesgo potencial al feto. Debe asumirse que el calcitriol exógeno pasa a la leche materna. En vista del potencial de hipercalcemia en la madre y debido a las reacciones adversas del calcitriol en los lactantes, las madres pueden dar leche materna al lactante durante el tratamiento con calcitriol, siempre y cuando se monitoreen los niveles de calcio sérico en la madre y en el lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Como el calcitriol ejerce actividad de vitamina D, pueden ocurrir efectos adversos similares a aquellos encontrados cuando se ingiere una dosis excesiva de vitamina D, esto es, síndrome de hipercalcemia o intoxicación con calcio (dependiendo de la gravedad y duración de la hipercalcemia) (ver Dosis y vía de administración y Precauciones). Los síntomas ocasionales agudos incluyen anorexia, dolor de cabeza, náusea, vómito, dolor abdominal o estomacal y estreñimiento.

Debido a la vida media biológica corta del calcitriol, las investigaciones farmacocinéticas han mostrado la normalización de calcio sérico elevado a los pocos días de la suspensión del tratamiento; esto es, mucho más rápido que en el tratamiento con preparaciones de vitamina D3.

Los efectos crónicos pueden incluir distrofia, perturbaciones sensoriales, fiebre con sed, sed/polidipsia, poliuria, deshidratación, apatía, retraso en el crecimiento e infecciones del tracto urinario.

El número de efectos adversos reportados tras el uso clínico de calcitriol en un periodo de 15 años en todas las indicaciones es muy bajo para cada efecto individual, incluyendo la hipercalcemia, que ocurre con una tasa de 0.001% o menos.

En el caso de hipercalcemia e hiperfosfatemia concurrentes de > 6 mg/100 ml o > 1.9 mmol/I, puede ocurrir la calcificación de tejidos blandos; esto puede observarse con una radiografía.

Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad (prurito, erupciones, urticaria y trastornos eritematosos severos en piel) en individuos susceptibles.

Experiencias post-comercialización de estudios realizados por otro laborato:

El efecto adverso más común reportado fue hipercalcemia.

Los efectos adversos enumerados en la Tabla 1 se presentan por clasificación de sistemas anatómicos y categorías de frecuencia, éstas se definieron usando la siguiente convención; Muy común (≥ 1/10); Común (≥ 1/100 y < 1/10); Poco común (≥ 1/1,000 y < 1/100); Raro (≥ 1/10,000 y < 1/1,000); Muy raro (< 1/10,000); Desconocido (no puede ser estimado a partir de los datos disponibles). En cada grupo de frecuencia, los efectos indeseables son presentados en orden descendente de gravedad.

Tabla 1. Resumen de Reacciones adversas ocurridas en pacientes que recibieron calcitriol

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Se ha producido estenosis supravalvular aórtica en fetos sometidos a dosis orales casi fatales de vitamina D en conejos preñados. No existe evidencia para sugerir que la vitamina D es teratogénica en humanos aún en dosis muy altas. El calcitriol deberá usarse en el embarazo solamente si los beneficios superan el riesgo potencial al feto.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Deberán observarse estrictamente las instrucciones dietéticas, especialmente las concernientes a los suplementos de calcio, y deberá evitarse la ingesta no controlada de preparaciones adicionales que contengan calcio.

El tratamiento concomitante con un diurético de tiazida aumenta el riesgo de hipercalcemia. La dosis de calcitriol deberá ser cuidadosamente determinada en pacientes bajo tratamiento con digitálicos, ya que la hipercalcemia en dichos pacientes puede precipitar arritmias cardiacas (ver Precauciones generales).

Existe una relación de antagonismo funcional entre los análogos de la vitamina D que promuevan la absorción de calcio y los corticosteroides que la inhiben.

Los fármacos que contienen magnesio (como los antiácidos) pueden causar hipermagnesemia y por lo tanto no deberán tomarse durante el tratamiento con calcitrol en pacientes con diálisis renal crónica.

Como el calcitriol también tiene un efecto en el transporte de fosfatos en el intestino, riñones y huesos, la dosis de agentes quelantes de fosfatos deberá ajustarse de acuerdo con la concentración sérica de fosfatos (valores normales: 2 - 5 mg/100 ml o 0.65 - 1.62 mmol/l).

Los pacientes con raquitismo resistente a la vitamina D (hipofosfatemia familiar) deberán continuar con su terapia oral de fosfatos. Sin embargo, deberá tomarse en cuenta la posible estimulación de la absorción intestinal de calcio por el calcitriol debido a que este efecto podría modificar los requerimientos de suplementos de fosfatos.

Los secuestradores del ácido biliar, incluyendo la colestiramina y el sevelamer, pueden reducir la absorción intestinal de vitaminas liposolubles, y, por tanto, disminuir la absorción intestinal de calcitriol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Dosis altas de calcitriol inducen hipercalcemia y en algunos casos hipercalciuria, por lo tanto, al comienzo del tratamiento, durante el ajuste de la dosis, deberá determinarse el calcio sérico 2 veces por semana. Una caída de los niveles de fosfatasa alcalina sérica habitualmente precede a la aparición de hipercalcemia y puede ser una indicación de hipercalcemia inminente, por lo que el medicamento deberá descontinuarse de inmediato. El calcitriol debe administrarse con cautela a los pacientes digitalizados, ya que la hipercalcemia en esos pacientes puede ocasionar arritmias cardiacas. Deben determinarse periódicamente el calcio, el fosfato, el magnesio, la fosfatasa alcalina sérica y fósforo urinarios en 24 horas. También se puede observar BUN elevado, albuminuria, hipocolesterolemia, TGO y TGP elevadas. En pacientes con función renal normal, la hipercalcemia crónica puede estar asociada con un aumento en la creatinina sérica.

PRECAUCIONES GENERALES:

Existe una correlación muy cercana entre el tratamiento con calcitriol y el desarrollo de hipercalcemia. Un aumento abrupto en la ingesta de calcio como resultado de cambios en la dieta (ej.: consumo aumentado de productos lácteos) o una ingesta no controlada de preparaciones con calcio puede desencadenar hipercalcemia. Deberá avisarse a los pacientes y a sus familiares que es obligatoria una estricta adherencia a la dieta prescrita y deberán ser instruidos sobre cómo reconocer los síntomas de hipercalcemia. En cuanto los niveles de calcio sérico aumentan en 1 mg/100 ml (250 μmol/l) por encima de lo normal (9 - 11 mg/100 ml, o 2,250 - 2,750 μmol/l), o el nivel de creatinina sérica aumente a más de 120 μmol/l, deberá detenerse inmediatamente el tratamiento con calcitriol hasta que se logre la normocalcemia (ver Dosis y vía de administración).

Los pacientes inmovilizados, como por ejemplo aquellos que han sufrido una cirugía, están particularmente expuestos al riesgo de hipercalcemia.

El calcitriol aumenta los niveles de fosfato inorgánico en el suero. Si bien esto es deseable en pacientes con hipofosfatemia, deberá tenerse cuidado en pacientes con falla renal debido al riesgo de calcificación ectópica. En tales casos, el nivel de fosfato en el plasma deberá mantenerse al nivel normal (2 - 5 mg/100 ml o 0.65 - 1.62 mmol/I) mediante la administración oral de agentes quelantes de fosfato apropiados y una dieta baja en fosfatos.

El producto resultante de las veces de calcio en suero por fosfato (Ca × P) no debe exceder 70 mg2/dl2.

Los pacientes con raquitismo resistente a la vitamina D (hipofosfatemia familiar) que estén siendo tratados con calcitriol deberán continuar su terapia oral de fosfatos. Sin embargo, deberá tomarse en cuenta la posible estimulación de la absorción intestinal de fosfatos por el calcitriol, ya que este efecto puede modificar la necesidad de suplementación con fosfatos. Las pruebas normales de laboratorio que se requieren incluyen determinaciones séricas de calcio, fósforo, magnesio y fosfatasa alcalina y del contenido de calcio y fosfato en la orina de 24 horas. Durante la fase de estabilización del tratamiento con calcitriol, los niveles de calcio sérico deberán revisarse al menos dos veces a la semana (ver Dosis y vía de administración).

Como el calcitriol es el metabolito más efectivo de la vitamina D disponible, no deberá prescribirse ninguna otra preparación de vitamina D durante el tratamiento con calcitriol, asegurando así que se evite el desarrollo de una hipervitaminosis D.

Si el paciente cambia de ergocalciferol (vitamina D2) a calcitriol, puede tomar varios meses para que el nivel de ergocalciferol en la sangre regrese al nivel basal. Los pacientes con función renal normal que se encuentren tomando calcitriol deberán evitar la deshidratación. Se recomienda mantener una adecuada ingesta de fluidos. Efectos en el manejo y uso de máquinas:

Con base en el perfil farmacodinámico de los eventos adversos reportados, se asume que este producto es seguro y que de manera improbable afectaría este tipo de actividades.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Dosificación estándar:

La dosis óptima diaria de calcitriol debe ser cuidadosamente determinada para cada paciente de acuerdo con nivel sérico de calcio. La terapia con calcitriol deberá siempre comenzarse con la dosis mínima posible y no deberá ser aumentada sin un monitoreo cuidadoso del calcio sérico.

Un prerrequisito para la eficacia óptima del calcitriol es una ingesta adecuada mas no excesiva de calcio al principio de la terapia. Pueden ser necesarios suplementos de calcio y deberán ser administrados de acuerdo a las guías locales.

Debido a la absorción mejorada de calcio a partir del tracto gastrointestinal, algunos pacientes bajo terapia con calcitriol pueden requerir de una ingesta menor de calcio. Los pacientes que tienden a desarrollar hipercalcemia pueden requerir solamente de dosis bajas de calcio o bien no necesitar de la suplementación.

Monitoreo de los pacientes:

Durante la fase de estabilización del tratamiento con calcitriol, los niveles séricos de calcio deberán ser revisados al menos dos veces a la semana. Cuando se haya determinado la dosis óptima de calcitriol, deberán monitorearse los niveles séricos de calcio cada mes (o de acuerdo con las indicaciones individuales que se explican más abajo). Las muestras para la estimación del calcio sérico deberán ser tomadas sin usar un torniquete. Tan pronto como los niveles séricos de calcio suben a 1 mg/100 ml (250 μmol/I) sobre el nivel normal (9 a 11 mg/100 ml o 2,250-2,750 μmol/I) o la creatinina sérica suba a más de 120 μmol/L deberá suspenderse el tratamiento con calcitriol inmediatamente hasta alcanzar la normocalcemia.

Durante los periodos de hipercalcemia, se deberán determinar los niveles de fosfato y calcio sérico diariamente. Cuando se alcanzan niveles normales, el tratamiento con calcitriol puede continuarse a una dosis diaria 0.25 μg más baja que la utilizada previamente. Deberá hacerse un estimado de la ingesta diaria de calcio nutricional y ajustar la ingesta cuando esto sea indicado.

Instrucciones especiales de administración:

Osteoporosis post-menopáusica:

La dosis diaria de calcitriol es 0.25 μg dos veces al día. Los niveles de calcio sérico y creatinina deberán ser determinados a 1, 3 y 6 meses y posteriormente a intervalos de 6 meses.

Osteodistrofia renal:

La dosis diaria inicial es de 0.25 μg. En pacientes con niveles normales o ligeramente reducidos de calcio sérico son suficientes dosis de 0.25 μg cada tercer día. Si no se observa una respuesta satisfactoria en los parámetros bioquímicos y las manifestaciones clínicas de la enfermedad dentro de las primeras 2-4 semanas, puede incrementarse la dosis diaria en 0.25 μg en intervalos de dos a cuatro semanas. Durante este periodo deberán determinarse los niveles de calcio sérico al menos dos veces a la semana. La mayoría de los pacientes responden a dosis entre 0.5 - 1.0 μg diarios. Una terapia oral de pulso de calcitriol con dosis de 0.1 mcg/kg/semana dividida en 2 o 3 dosis iguales, administradas por las noches, fue efectiva incluso en un paciente refractario a la terapia continua. La dosis máxima acumulada no debe exceder los 12 mcg por semana.

Hiperparatiroidismo secundario (pacientes de pre-diálisis):

La dosificación inicial recomendada de calcitriol para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario y de la enfermedad metabólica de hueso resultante en pacientes con falla renal severa, es decir, depuración renal de creatinina de 15 a 55 ml/min., es 0.25 μg/día en los adultos y en pacientes pediátricos de 3 años de edad o en mayores (corregido para un área superficial de 1.73 m2). Esta dosificación se puede aumentar en caso necesario a 0.5μg/día.

Hipoparatiroidismo, raquitismo:

La dosis inicial recomendada de calcitriol es de 0.25μg/día administrados en la mañana. Si no se observa una respuesta satisfactoria en los parámetros bioquímicos y las manifestaciones clínicas de la enfermedad, puede aumentarse la dosis en intervalos de dos a cuatro semanas. Durante este periodo, deberán determinarse los niveles de calcio sérico al menos dos veces a la semana. Si se detecta hipercalcemia, el calcitriol debe ser descontinuado hasta que se presente la normocalcemia. Debe aconsejarse adecuadamente la disminución de la ingesta de calcio en la dieta. Ocasionalmente se nota mala absorción en pacientes con hipoparatiroidismo, por lo cual pueden ser necesarias dosis mayores de calcitriol. Si el médico decide prescribir calcitriol a una mujer embarazada con hipoparatiroidismo, podría requerirse una dosis mayor durante la segunda mitad de la gestación, reduciendo la dosis tras el parto o durante la lactancia.

Pacientes ancianos:

No se requieren modificaciones específicas a la dosis en ancianos. Deberán observarse las recomendaciones generales para monitorear el calcio sérico y la creatinina.

Pacientes pediátricos:

La seguridad y eficacia de calcitriol cápsulas en niños no ha sido suficientemente investigada como para recomendar una dosis.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Como el calcitriol es un derivado de la vitamina D, los síntomas de sobredosis son los mismos que para una sobredosis de vitamina D. La ingesta de altas dosis de calcio y fosfato junto con el calcitriol puede dar lugar a síntomas similares. El producto resultante de las veces de calcio en suero por fosfato (Ca × P) no debe exceder 70 mg2/dl2. Un nivel alto de calcio en el dializado puede contribuir al desarrollo de hipercalcemia.

Síntomas agudos de intoxicación con vitamina D: Anorexia, cefalea, vómito, estreñimiento.

Síntomas crónicos: Distrofia (debilidad, pérdida de peso), perturbaciones sensoriales, posible fiebre con sed, poliuria, deshidratación, apatía, crecimiento suspendido e infecciones del tracto urinario. Después hipercalcemia, con calcificación metastática de la corteza renal, miocardio, pulmones y páncreas.

Las siguientes medidas deberán considerarse en el tratamiento de la sobredosificación accidental: Lavado gástrico inmediato o inducción del vómito para prevenir la absorción. Administración de parafina líquida para promover la excreción fecal. Se recomiendan determinaciones repetidas de calcio sérico. Si persisten niveles elevados de calcio sérico, pueden administrarse fosfatos y corticosteroides y tomar medidas instituidas para provocar una diuresis adecuada.

PRESENTACIONES:

Frasco PEAD con 10, 30 o 50 cápsulas con 0.25 μg de calcitriol.

Caja con envase burbuja PVC/AI con 10, 30 o 50 cápsulas con 0.25 μg de calcitriol.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese o manténgase el envase bien cerrado, en un lugar seco y a no más de 30 ºC.

Disposición de medicamento no utilizado o caduco:

Se debe minimizar el desecho de productos farmacéuticos en el medio ambiente. Los medicamentos no se deben tirar al drenaje, así como evitar tirarlos en la basura de la casa. Si están disponibles utilice los “sistemas de recolección” establecidos en su localidad.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Consérvese a no más de 30 ºC. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento contiene calcitriol, que puede producir reacciones de hipersensibilidad. Este producto contiene los colorantes Amarillo No. 5 y No. 6 que pueden producir reacciones alérgicas. No se deje al alcance de los niños.

No se use en el embarazo ni lactancia.

Su venta requiere receta médica. Protéjase de la luz. Prohibida la venta fraccionada del producto.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en México y distribuido por:

PROGELA, S.A. de C.V.

Escocia No. 44 Col.

Parque San Andrés, C.P. 04040, Coyoacán

Ciudad de México, México

Reg. Núm. 232M2019 SSA IV

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