FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada sobre contiene:
Etoricoxib 90 mg
Clorhidrato de tramadol 50 mg
Excipiente cbp 1 sobre

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

ETRAL-TR® está indicado para el tratamiento del dolor agudo de intensidad moderada-severa.

ETRAL-TR® está indicado para el dolor agudo postquirúrgico.

ETRAL-TR® es útil para el alivio sintomático de la dismenorrea primaria.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética, Etoricoxib, Absorción:

El etoricoxib administrado por vía oral se absorbe bien. El promedio de biodisponibilidad por vía oral es de 100% aproximadamente. Después de administrar a adultos en condiciones de ayuno 120 mg una vez al día hasta alcanzar el estado estacionario, se observó la concentración plasmática máxima (promedio geométrico de Cmáx = 3.6 μg/mL), al cabo de una hora aproximadamente (Tmáx). El promedio geométrico del área bajo la curva (ABC024) fue de 37.8 mcg/hr/mL. La farmacocinética de etoricoxib es lineal en todo el rango de dosis clínicas.

La administración conjunta con comida reduce la Cmáx en un 35%, por otro lado, retrasa la Tmáx de 1 hora a 3 horas. Esto es importante pues puede retrasar el efecto analgésico para condiciones de dolor agudo que requieren un inicio de acción rápido, sin embargo, el efecto analgésico global se mantiene conservado.

La farmacocinética de etoricoxib en 12 sujetos sanos fue similar (ABC similar, Cmáx dentro de un margen de 20% aproximadamente), cuando se administró solo, con un antiácido de hidróxidos de magnesio y aluminio, o con un antiácido de carbonato de calcio (capacidad neutralizante de 50 mEq de ácido, aproximadamente), por lo que estos agentes no afectan de forma significativa la absorción de etoricoxib.

Distribución:

Aproximadamente 92% del etoricoxib se une a las proteínas plasmáticas dentro del rango de concentraciones de 0.05 a 5 μg/mL y su volumen de distribución en estado estacionario es de 120 litros, aproximadamente.

Metabolismo:

El etoricoxib se metaboliza extensamente con < 1% de una dosis recuperada en orina como medicamento inalterado. La vía metabólica principal para formar el derivado 6"-hidroximetilo es catalizada por las enzimas hepáticas del citocromo P450 (CYP). In vivo, la CYP3A4 es la principal enzima implicada en su metabolismo, en estudios in vitro se ha encontrado que la CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19, también contribuyen con su biotransformación.

En el hombre se han identificado cinco metabolitos del etoricoxib. El metabolito principal es el derivado 6"-carboxílico formado por la oxidación adicional del derivado 6"-hidroximetilo. Estos metabolitos principales no muestran ninguna actividad cuantificable o son sólo débilmente activos como inhibidores de la COX-2. Ninguno de ellos inhibe la COX-1.

El etoricoxib no posee propiedades inductoras de la enzima CYP3A4, es poco probable que el fármaco o sus metabolitos interactúen con compuestos metabolizados por esta enzima.

Eliminación:

Tras la administración de una dosis intravenosa única de 25 mg de etoricoxib marcado con un radioisótopo a sujetos sanos, se recuperó 70% de la radiactividad en la orina y 20% en las heces, principalmente como metabolitos. Menos de 2% se recuperó como fármaco inalterado.

El etoricoxib se elimina casi exclusivamente por transformación metabólica y eliminación renal. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan dentro de los siete días siguientes a la administración de 120 mg una vez al día, con un índice de acumulación de 2, aproximadamente, que corresponde a una semivida de eliminación (t½) de alrededor de 22 horas. Se calcula que la depuración plasmática es de 50 mL/min.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Género:

La farmacocinética de etoricoxib es similar entre hombres y mujeres.

Adultos mayores:

La farmacocinética de etoricoxib es similar en el adulto mayor (65 años o más), y en los jóvenes. No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en el paciente adulto mayor.

Raza:

La raza no tiene ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de etoricoxib.

Insuficiencia hepática:

Pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6), que recibieron 60 mg de etoricoxib una vez al día tuvieron un ABC promedio aproximadamente 16% mayor que en los sujetos sanos que recibieron la misma dosis. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), que recibieron 60 mg de etoricoxib cada tercer día, tuvieron ABC promedio similar a la de los sujetos sanos que recibieron 60 mg diarios; en esta población no se ha estudiado etoricoxib 30 mg una vez al día. No hay datos clínicos ni farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh > 9).

Insuficiencia renal:

La farmacocinética de una dosis única de 120 mg de etoricoxib en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave y en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en hemodiálisis, no fue significativamente diferente a la de sujetos sanos. La hemodiálisis contribuyó en grado mínimo a la eliminación (depuración por diálisis de 50 mL/min, aproximadamente).

Pacientes pediátricos:

No se ha estudiado la farmacocinética de etoricoxib en pacientes pediátricos (< 12 años).

Tramadol:

Absorción:

Por vía oral se emplea el tramadol en su forma racémica, se absorbe de forma rápida y completa en el intestino con una biodisponibilidad del 70%. La reducción en su biodisponibilidad se debe al metabolismo de primer paso en un 20-30 %. La Cmáx se alcanza después de 1.2 a 1.9 horas. Existe una relación lineal entre las concentraciones plasmáticas del tramadol y la dosis administrada. La biodisponibilidad del fármaco después de la administración de 100 mg por vía oral alcanza 300 μg/L, lo cual incrementa hasta 348 μg/L después de la administración en dosis repetidas de 4 veces al día. El incremento de la biodisponibilidad se debe probablemente a una saturación del metabolismo hepático. Los alimentos no parecen afectar la biodisponibilidad de tramadol.

Distribución:

Después de su absorción, el tramadol se metaboliza excesivamente por O- y N-desmetilación, seguido de conjugación y eliminación urinaria. La t½ es de alrededor de 5 horas y de su metabolito principal, O-desmetil tramadol (M1), es de 8 horas. Después de la administración por vía oral se elimina principalmente por vía renal (90%) y el resto por las heces. M1 se libera en la sangre y activa los receptores opioides después de penetrar en el sistema nervioso central. Es desactivado mediante la glucuronidación por la enzima hepática.

Metabolismo:

Después de la administración de tramadol, es transportado en el hígado, en donde se lleva a cabo la O- y N-desmetilación y posteriormente la conjugación por las enzimas del citocromo hepático. La fase I de las reacciones metabólicas es el paso limitante en la velocidad del metabolismo del tramadol. Del metabolismo hepático resulta en 12 metabolitos de los cuales, M1 y O, N-di-desmetil tramadol (M5) son activos. M1 es el resultado de la desmetilación por el citocromo CYP450, familia 2, subfamilia D, polipéptido 6 (CYP2D6). Los niveles del enantiómero (-) M1 son mucho más elevados que (+) M1; existen diferentes tipos de genotipos de metabolizadores por variantes genéticas del CYP2D6, los cuales se dividen según la actividad del CYP2D6 en: pobres (con poca actividad del CYP2D6), intermedios (actividad moderada de CYP2D6), extensivos (el nivel de actividad más común) y ultra (con actividad muy alta). Como CYP2D6 es la enzima principal del metabolismo del tramadol, se satura de manera rápida y su presencia en el hígado es baja (1 a 5%), por lo tanto, la toxicidad a dosis recomendada es posible en personas con insuficiencia hepática. M1 y M2 se degradan en el metabolito activo farmacológicamente M5. La fase II del metabolismo del tramadol incluye la inactivación de M1 por medio de glucuronidación, sulfatación y eliminación por la orina.

Eliminación:

Más del 90% del tramadol se elimina por vía renal y se ha observado poca eliminación a través de las heces y la saliva. Se ha demostrado que después de la administración por vía intramuscular, la concentración del fármaco se incrementa de manera considerable; después de 5 horas de la administración, la concentración en saliva y orina era de 8 y 45 veces mayor que la concentración plasmática, respectivamente. La eliminación del tramadol después de la administración intravenosa y oral es de 467 mL/min y 720 mL/min, respectivamente. La t½ promedio del tramadol es de 6 horas.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Polimorfismo en el fenotipo CYP2D6:

Como se mencionó previamente, el tramadol tiene un extenso metabolismo hepático, la formación del metabolito M1 es mediado por el citocromo CYP2D6. CYP2D6 es una de las isoenzimas con mayor polimorfismo del citocromo P450. Este polimorfismo puede resultar en cambios en el fenotipo del metabolismo, lo que conlleva a cambios significativos en el perfil farmacocinético de los sustratos de CYP2D6. Los sujetos que presentan dos alelos inactivos se caracterizan por ser pobres metabolizadores y muestran un metabolismo de fase I deficiente de algunos fármacos. Existen otros tipos de metabolizadores: intermedios, extensivos y ultrarrápidos; esto se debe por el número de alelos que presentan. Entre más copias de los alelos, mayor es la actividad de dicha enzima.

Se ha observado que la disposición racémica del tramadol es diferente en los metabolizadores pobres del citocromo CYP2D6; con cambios importantes en los valores del AUC, llegando a ser dos veces mayor en los pobres metabolizadores que en los metabolizadores ultrarrápidos después de la administración de dosis idénticas de tramadol.

Esta variación genética puede ocasionar una acumulación el compuesto activo, aumento del perfil tóxico del fármaco y falta de respuesta terapéutica.

Adultos mayores:

En pacientes mayores de 75 años, la concentración plasmática de tramadol y la t½ pueden estar aumentadas. No se recomiendan ajustes de dosis, se deberá evaluar la tolerancia individual al medicamento.

Insuficiencia hepática:

Debido a que su metabolismo es a través de las enzimas hepáticas del CYP540, en pacientes con insuficiencia hepática se puede ver comprometida su biotransformación.

Insuficiencia renal:

Debido a que la vía renal es la principal ruta de eliminación principal, en pacientes con insuficiencia renal severa (TFG < 30 mL/min/1.73 m2), la eliminación de tramadol puede retardarse.

Farmacocinética de la combinación a dosis fija Etoricoxib 90 mg/Tramadol 50 mg:

Laboratorios Silanes S.A. de C.V. realizó un estudio de biodisponibilidad comparativa y de no interacción farmacocinética en donde se evaluó el perfil farmacocinético (Cmáx, Tmáx, t½, y ABC072 ABC0∞) de la combinación fija de Etoricoxib 90 mg y Tramadol 50 mg a dosis única (ETRAL-TR®), versus cada componente administrado individualmente, en sujetos sanos, de ambos géneros, en condiciones de ayuno. El objetivo fue establecer los parámetros farmacocinéticos necesarios para declarar la no interacción farmacocinética de los fármacos administrados en combinación a dosis fija (FDC). Los datos farmacocinéticos obtenidos en el estudio fueron los siguientes:

Tabla 1. Principales parámetros farmacocinéticos del medicamento de prueba (combinación fija Silanes) y los monofármacos (referencia), por separado.

Los resultados obtenidos indican que no existe interacción farmacocinética que afecte en la biodisponibilidad de Etoricoxib 90 mg/Tramadol 50 mg al ser administrados en combinación a dosis fija.

Farmacodinamia:

Etoricoxib:

Etoricoxib es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que tiene actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética en modelos animales. Es un inhibidor potente y selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), dentro y por arriba del rango de dosis clínicas, activo por vía oral. Se han identificado dos isoformas de la ciclooxigenasa: la ciclooxigenasa-1 (COX-1) y la ciclooxigenasa-2. La COX-1 interviene en funciones fisiológicas normales mediadas por prostaglandinas, como la citoprotección gástrica y la agregación plaquetaria. La inhibición de la COX-1 por AINE no selectivos se ha asociado con daño gástrico e inhibición plaquetaria. Se ha mostrado que la COX-2 es la responsable primaria de la síntesis de prostanoides mediadores de dolor, inflamación y fiebre. La inhibición selectiva de la COX-2 por etoricoxib disminuye estos signos y síntomas clínicos, con menor toxicidad gastrointestinal y sin efectos sobre la función plaquetaria.

En los estudios de farmacología clínica, a dosis de hasta 150 mg diarios, etoricoxib inhibió la COX-2 de manera dependiente de la dosis, sin inhibir la COX-1. También se evaluó su influencia sobre la actividad gastroprotectora de la COX-1, en un estudio clínico en el que se midió la síntesis de prostaglandinas en biopsias gástricas de personas que recibieron ya sea 120 mg diarios de etoricoxib, 500 mg de naproxeno dos veces al día, o placebo.

Etoricoxib no inhibió la síntesis gástrica de prostaglandinas en comparación con placebo. En contraste, el naproxeno inhibió la síntesis de prostaglandinas gástricas un 80% aproximadamente.

Estudios in vitro indican que etoricoxib es un potente y selectivo inhibidor de la COX-2. Con base en la tasa de concentraciones requeridas para inhibir 50% de la actividad enzimática (COX-1/COX-2), la selectividad para la COX-2 en análisis de sangre humana fue de 106 para etoricoxib comparado con 30 para valdecoxib, 35 para rofecoxib, 7.6 para celecoxib, 3 para diclofenaco, 2.4 para etodolaco y < 1 para ibuprofeno, piroxicam e indometacina. Tramadol:

Tramadol es un analgésico sintético de actividad central; es considerado como un analgésico opioide atípico por sus efectos opioidérgico, noradrenérgico y serotoninérgico. Tramadol tiene una afinidad baja para el receptor opioide μ (6,000 veces menor que la morfina) y se une de manera débil con los receptores opioides κ y δ, pero su metabolito (M1) tiene una contribución importante a su efecto analgésico con una afinidad 200 veces mayor que tramadol por el receptor μ.

La unión del tramadol y de su metabolito activo M1 al receptor opioide μ inhibe la vía ascendente del dolor con alteración en la percepción y respuesta al dolor. También inhibe la recaptura de serotonina y norepinefrina que son neurotransmisores involucrados en la vía inhibitoria descendente del dolor.

CONTRAINDICACIONES:

No se debe administrar ETRAL-TR® en los siguientes casos:

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes de la fórmula.

• Insuficiencia cardiaca congestiva (clasificación II-IV de la NYHA).

• Enfermedad cardiaca isquémica establecida, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad vascular cerebral (incluyendo pacientes que han sido sometidos recientemente a procedimientos de revascularización coronaria o angioplastía).

• Pacientes que, después de tomar ácido acetilsalicílico o algún AINE, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, experimenten broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria o reacciones anafilácticas.

• Úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal activa.

• En presencia de intoxicaciones agudas con alcohol, hipnóticos, analgésicos opioides y/o psicotrópicos.

• Uso concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o administración en las últimas 2 semanas.

• En el embarazo y en la lactancia.

• En pacientes menores de 18 años.

• En pacientes con trastornos convulsivos o con epilepsia no controlada.

• Para el uso como tratamiento del síndrome de abstinencia a opioides.

• Insuficiencia renal severa (TFG < 30 mL/min).

• Insuficiencia hepática leve, moderada o severa (Child-Pugh A, B o C).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

El uso de ETRAL-TR® está contraindicado durante el embarazo y lactancia:

Embarazo:

Etoricoxib:

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos a etoricoxib. Al igual que con otros inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, no se debe emplear etoricoxib en el último periodo del embarazo porque puede causar el cierre prematuro del conducto arterioso. Los estudios sobre la reproducción realizados en ratas no han revelado ningún signo de anormalidades del desarrollo fetal a dosis de hasta 15 mg/kg/día (unas 1.5 veces mayores que la dosis diaria en los seres humanos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento).

Con dosis aproximadamente dos veces a la recomendada en los adultos humanos (90 mg), con base en la exposición sistémica al medicamento, se observó una baja incidencia de malformaciones cardiovasculares e incrementos en pérdidas de embriones post-implantación en conejas tratadas con etoricoxib. No se observaron efectos en el desarrollo con la exposición sistémica de dosis aproximadamente iguales o menores a la dosis humana diaria de 90 mg. Sin embargo, estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta en seres humanos.

Tramadol:

Los resultados del estudio de prevención nacional de malformaciones congénitas (1997-2005) fueron publicados en el 2011. Este estudio de casos y controles basado en la población, examinó la asociación entre el uso materno de analgésicos opioides y más de 30 malformaciones congénitas mayores al nacimiento. Se reportó el uso de opioides en 454 mujeres (2.6%) en comparación con 134 (2.0%) de 6,701 controles. El periodo de exposición evaluado fue desde 1 mes antes hasta 3 meses después de la concepción. Se asoció el uso de opioides a malformaciones congénitas mayores como espina bífida, defectos cardiacos, gastroquisis, entre otros. Como los datos fueron obtenidos por el auto reporte materno, los autores aceptaron que pudo presentarse una mala clasificación que pudiera haber afectado los resultados, y concluyeron que el riesgo absoluto era modesto para malformaciones congénitas.

En el 2012 se realizó una revisión del uso del tramadol durante el embarazo y la lactancia y no se encontró ninguna evidencia clara de daño fetal o neonatal, pero concluyeron que se debe evitar el uso de tramadol durante el primer trimestre por falta de datos.

Se ha reportado un caso de abstinencia por el uso materno en recién nacidos durante las 24-48 horas después del nacimiento. Los síntomas consistieron en temblores, taquipnea, taquicardia, tono muscular hipertónico, signos de tetania y una convulsión leve. La madre estaba tomando 300 mg/día de tramadol por 4 años. El recién nacido fue tratado con diazepam y/o fenobarbital por 13 días hasta que los síntomas se resolvieron. Se han reportado otros 4 casos involucrando a 7 recién nacidos que han descrito un síndrome de abstinencia después de un uso prolongado de tramadol (200-800 mg/día) en el embarazo. Los síntomas de abstinencia ocurrieron desde el segundo día y persistieron hasta 2 semanas.

Se desconocen los efectos a largo plazo en el comportamiento neuroconductal.

El peso molecular es de alrededor de 300 g/mol y cruza la barrera placentaria al feto. En 40 mujeres que recibieron 100 mg de tramadol durante el parto, la relación media de la concentración del fármaco en el cordón umbilical y el suero materno fue de 0.83.

Lactancia:

Etoricoxib:

Las ratas lactantes excretan etoricoxib en la leche. No se sabe si también es excretado en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos son excretados en la leche humana y a los posibles efectos adversos de los medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas en los lactantes no debe administrarse durante la lactancia.

Tramadol:

Tanto el tramadol como su metabolito activo (M1) se secreta por la leche materna. Después de la administración de una dosis única de 100 mg por vía intravenosa, la cantidad acumulada del fármaco padre y M1 secretado en la leche materna dentro de las 16 horas postadministración fue de 100 y 27 μg, respectivamente. Se sabe que la dosis máxima de tramadol es de 400 mg/día; por lo tanto, se puede esperar una cantidad mayor en la leche materna que la reportada.

Se desconoce el efecto que tenga la exposición al lactante. No se recomienda su uso durante la lactancia materna.

Fertilidad:

No se recomienda el uso y administración de ETRAL-TR®, ni de cualquier fármaco con capacidad conocida para inhibir la COX-2, en mujeres que intenten concebir.

Las enzimas COX son importantes para la producción de prostaglandinas esenciales para la formación de enzimas proteolíticas necesarias para el proceso de ovulación, implantación, placentación y mantenimiento del embarazo.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La siguiente tabla contiene las reacciones adversas provenientes de estudios de post-comercialización experimentados por los pacientes al tomar etoricoxib solo o tramadol solo. Se encuentran agrupadas por Clasificación de órgano por sistema (SOC, por sus siglas en inglés), y por Termino Preferido (PT, por sus siglas en inglés) de acuerdo al Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA, por sus siglas en inglés), versión 25.0.

Tabla 2. Reacciones Adversas agrupadas por SOC (System Organ Class) y PT (Preferred Term) de acuerdo con el Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA v23.1).

MC = Muy común, C = Común, PC = Poco común, R = Raro, MR = Muy raro, D = Desconocido.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Etoricoxib:

Carcinogénesis:

El etoricoxib no fue carcinogénico en los ratones. Las ratas desarrollaron adenomas hepatocelulares y tiroideos foliculares cuando se les administraron durante dos años aproximadamente dosis diarias más de seis veces mayores que la dosis diaria para seres humanos (90 mg) basándose en la exposición sistémica al medicamento. No se ha observado que el etoricoxib cause inducción del citocromo P450 hepático en los seres humanos.

Mutagénesis:

Como se describe a continuación, el etoricoxib no fue genotóxico ni mutagénico. Resultó negativo en los ensayos in vitro de mutagénesis microbiana y con células humanas TK6 con y sin activación metabólica. No hubo ningún signo de genotoxicidad en los ensayos in vitro de elución alcalina en hepatocitos de rata y de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino, con o sin activación metabólica. En los ensayos in vivo de elución alcalina/daño hepático en rata, el etoricoxib no indujo rompimientos del filamento de ADN a dosis orales de hasta 300 mg/kg (1,770 mg/m2, más de 20 veces más que la dosis diaria para los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento). Tampoco indujo aberraciones cromosómicas en las células de médula ósea de ratones machos o hembras tras la administración de dosis orales de hasta 1,000 mg/kg (3,000 mg/m2, aproximadamente diez veces más que la dosis diaria para los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento).

Reproducción:

En ratas hembras, el etoricoxib no tuvo efectos adversos de toxicidad materna ni sobre la fertilidad o la supervivencia embrionaria y fetal con la dosificación de 10 mg/kg/día (aproximadamente equivalente a la dosis diaria para adultos humanos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento). A la dosificación de 30 mg/kg/día (aproximadamente el triple de la dosis diaria para los adultos humanos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento) hubo disminución en el número de implantes ovulares relacionados con el tratamiento.

Hubo una elevada transferencia transplacentaria de etoricoxib en las conejas tratadas con 45 mg/kg/día (aproximadamente el triple de la dosis diaria recomendada en adultos humanos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento), según demostraron las concentraciones plasmáticas fetales de etoricoxib de aproximadamente 60 a 70% del promedio de las concentraciones plasmáticas maternas. En las ratas gestantes tratadas con 15 mg/kg/día (aproximadamente 1.5 veces más que la dosis diaria recomendada en los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento), hubo una transferencia transplacentaria de etoricoxib de 70 a 80%, aproximadamente.

Se observaron concentraciones significativas de etoricoxib en la leche de las ratas lactantes. El promedio de las concentraciones del medicamento en la leche fue aproximadamente el doble del promedio de las concentraciones plasmáticas maternas en las ratas que recibieron hasta 15 mg/kg/día (aproximadamente 1.5 veces más que la dosis diaria recomendada en los adultos humanos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento).

En las ratas machos que recibieron dosis de hasta 100 mg/kg/día (más de seis veces más que la dosis diaria recomendada en los adultos humanos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento) no hubo efectos relacionados con el tratamiento en la conducta reproductora, los índices de fertilidad, la supervivencia embrionaria o fetal, el número y la movilidad de los espermatozoides ni el peso y características histológicas de los testículos y los epidídimos.

Desarrollo:

No se observó ningún efecto teratogénico en las crías de conejas y ratas que recibieron dosis de etoricoxib de hasta 10 y 15 mg/kg/día, respectivamente (aproximadamente igual a y aproximadamente 1.5 veces más, respectivamente, la dosis diaria para los adultos humanos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento). Con dosis aproximadamente dos veces la recomendada en los adultos humanos (90 mg), con base en la exposición sistémica al medicamento, se observó una baja incidencia de malformaciones cardiovasculares e incrementos en pérdidas post-implantación en conejas tratadas con etoricoxib. No se observaron efectos en el desarrollo con una exposición sistémica aproximadamente igual o menor que la dosis diaria en humanos (90 mg).

Tramadol:

Mutagénesis:

Tramadol no mostró potencial mutagénico en los ensayos in vitro de Ames, de mutación reversible en Escherichia coli, de linfoma de ratón (sin activador metabólico) y de aberración cromosómica de linfocito humano. Tampoco mostró actividad en la prueba de micronúcleos en médula ósea. El tramadol fue mutagénico in vitro con activación metabólica en el ensayo de linfoma de ratón.

Carcinogénesis:

En un estudio de carcinogenicidad en ratones se observó un aumento pequeño, pero significativo de tumores hepáticos y pulmonares en ratones viejos que recibieron dosis hasta 30 mg/kg diario aproximadamente 0.36 a 0.5 veces la dosis máxima en humanos por dos años. No se cree que exista un riesgo en humanos. No hubo evidencia de carcinogenicidad en ratones heterocigotos ± p53 que recibieron dosis de 150 mg/kg de clorhidrato de tramadol por 26 semanas.

Teratogénesis:

Tramadol no fue teratogénico en ratones, ratas y conejos a dosis materna tóxica de 1.4, 0.6 y 3.6, respectivamente en la dosis máxima humana (120 mg/kg en ratones, 25 mg/kg en ratas y 75 mg/kg en conejos), no se observaron efectos teratogénicos en las camadas de ratones, ratas o conejos que recibieron tramadol en dosis de 140, 80 y 300 mg/kg, respectivamente.

Fertilidad:

No se observó efecto en la fertilidad en ratas machos que recibieron dosis de hasta 50 mg/kg o ratas hembras con dosis de hasta 75 mg/kg que representa 1.2 y 1.8 la dosis máxima en humanos, respectivamente.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones medicamentosas:

El uso de ETRAL-TR® en conjunto con estos medicamentos está contraindicado:

• Cidofovir: Por sí solo es nefrotóxico. Se recomienda suspender los medicamentos potencialmente nefrotóxicos al menos 7 días antes de comenzar cidofovir.

• Mifamurtida: Los AINE a dosis altas pueden afectar al mecanismo de acción de mifamurtida.

• Eluxadolina: Incrementa el riesgo de constipación gastrointestinal.

• IMAO: Incrementa el riesgo de síndrome serotoninérgico, se debe esperar después de la suspensión de un IMAO, 14 días antes de iniciar tratamiento con ETRAL-TR®.

• Selegilina: Incremento en el riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico.

La administración conjunta de ETRAL-TR® y alguno de los siguientes medicamentos puede aumentar el riesgo de hemorragia:

• Antagonistas de la vitamina K: warfarina, acenocumarol, fenprocumon, etc.

• Heparina y heparinas de bajo peso molecular.

• Inhibidores del factor Xa: apixabán, edoxabán, rivaroxabán, etc.

• Inhibidores directos de la trombina como dabigatrán.

Debido a que el etoricoxib es un principio activo presente en la formulación de ETRAL-TR®, se pueden advertir las siguientes interacciones:

• Rifampicina: La administración conjunta de etoricoxib con rifampicina, un inductor potente de las enzimas del CYP, produce una disminución en un 65% de las concentraciones plasmáticas de etoricoxib. No es necesario ajustar la dosis.

• Ketoconazol, Voriconazol y Miconazol: La administración conjunta de etoricoxib con estos agentes (inhibidores enzimáticos de la CYP3A4) produce un aumento ligero en la exposición a etoricoxib. Este aumento no se considera clínicamente significativo.

• Metotrexato: En dos estudios se investigaron los efectos de la administración de 60, 90 o 120 mg de etoricoxib una vez al día durante siete días en pacientes con artritis reumatoide que estaban recibiendo dosis de 7.5 a 20 mg de metotrexato una vez por semana. A dosis de 60 y 90 mg etoricoxib no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas (medidas por el ABC) ni sobre la depuración renal del metotrexato. En uno de esos estudios, dosis de 120 mg de etoricoxib tampoco tuvieron ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas (medidas por el ABC) ni sobre la depuración renal del metotrexato. En el otro estudio, dosis de 120 mg de etoricoxib aumentaron 28% el ABC y disminuyeron 13% la depuración renal del metotrexato. Se debe considerar el monitoreo de la toxicidad relacionada con el metotrexato cuando se empleen al mismo tiempo etoricoxib a dosis mayores de 90 mg y metotrexato. Se ha observado un aumento de la toxicidad del metotrexato, a veces potencialmente mortal, en algunos pacientes tratados simultáneamente con algunos AINE, mientras que otros pacientes han sido tratados sin incidentes. Un estudio ha encontrado que etoricoxib 120 mg diarios causó un pequeño aumento en la exposición al metotrexato.

• Antagonista del receptor de la angiotensina II (ARA II): La combinación de un AINE y un antagonista del receptor de la angiotensina II puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal e hiperpotasemia, y posiblemente conducir a insuficiencia renal. El efecto de reducción de la presión arterial de los antagonistas de los receptores de angiotensina II puede reducirse mediante un AINE.

• Litio: Los AINE pueden aumentar los niveles de litio que conducen a la toxicidad, pero hay una gran variabilidad entre los diferentes AINE y también entre individuos que toman el mismo AINE. Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen efectos adversos de litio (temblor, disartria, ataxia, confusión).

• Ácido acetilsalicílico: Etoricoxib se puede emplear al mismo tiempo que dosis bajas de ácido acetilsalicílico empleadas como profilaxis cardiovascular. En estado de equilibrio, 120 mg una vez al día de etoricoxib no tuvieron ningún efecto sobre la actividad anti-plaquetaria de dosis bajas de ácido acetilsalicílico (81 mg una vez al día). Sin embargo, la administración concomitante de dosis bajas de ácido acetilsalicílico con etoricoxib aumenta la incidencia de úlceras gastrointestinales u otras complicaciones, en comparación con el uso de etoricoxib solo.

• Anticonceptivos orales: Etoricoxib en dosis altas aumenta la exposición al etinilestradiol entre un 50 y un 60%. Se debe tener en cuenta este aumento en los niveles de etinilestradiol al elegir el anticonceptivo oral. Considere el uso de una dosis baja de 20 microgramos de etinilestradiol o el anillo vaginal.

• Terapia de reemplazo hormonal: La administración de 120 mg de etoricoxib con una terapia de reemplazo hormonal que consistía de estrógenos conjugados, aumentó el promedio del ABC0-24h en estado de equilibrio de los estrógenos no conjugados en 41%, de la equilina en 76% y del 17-beta-estradiol en 22%. No se ha estudiado el efecto de las dosis crónicas recomendadas de etoricoxib (30, 60 y 90 mg). Se deben tener en cuenta estos incrementos en la concentración de estrógenos al escoger una terapia hormonal post-menopáusica para emplearla al mismo tiempo que etoricoxib.

• Digoxina: Etoricoxib no parece tener un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de digoxina. Sin embargo, los pacientes con un alto riesgo de presentar toxicidad por digoxina deben ser monitorizados cuando se administren concomitantemente etoricoxib y digoxina.

• Prednisona /prednisolona: Etoricoxib no parece tener un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de estos fármacos.

• Ciclosporina: El uso conjunto con etoricoxib puede aumentar la toxicidad renal. Se debe monitorear la función renal y detener el tratamiento si la funcionalidad se deteriora.

Debido al contenido de tramadol en la formulación de ETRAL-TR®, su administración puede afectar la eficacia de los siguientes medicamentos:

• Antagonista de los opioides como nalmefeno.

• Carbamazepina, se ha observado una reducción a la mitad de la concentración plasmática del tramadol.

El uso en conjunto de estos medicamentos con ETRAL-TR®, incrementa el riesgo de síndrome serotoninérgico:

• Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

• Inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN).

• Antidepresivos tricíclicos (ATC).

• Inhibidores reversibles y selectivos de la MAO tipo b como safinamida y rasagilina.

• Inhibidores reversibles y selectivos de la MAO tipo a como moclobemida.

• Antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico como mirtazapina.

• Antipsicóticos como ziprasidona.

• Agonista de los receptores 5-HT 1F como lasmiditan.

• Agonista de los receptores 5-HT 2C como lorcaserina.

• Antagonista de los receptores 5-HT3.

• Triptanos.

• Antibióticos como linezolid.

• Agonista de los opioides.

• Antitusígeno como dextrometorfano.

• Litio.

• Relajantes musculares como metaxalona.

• Colorante azul de metileno.

Es probable que se presente un síndrome serotoninérgico cuando se observa una de las siguientes condiciones:

- Clonus espontáneo.

- Clonus inducible u ocular acompañado por agitación o diaforesis.

- Temblor e hiperreflexia.

- Hipertonía y temperatura corporal > 38 °C y clonus inducible u ocular.

La retirada de los medicamentos serotoninérgicos produce habitualmente una rápida mejoría. El tratamiento dependerá de la naturaleza y gravedad de los síntomas.

El uso en conjunto de ETRAL-TR®con medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo, puede incrementar el riesgo de presentar convulsión, como son:

• ISRS.

• IRSN.

• Quimioterapia: enzalutamida.

• Antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico: mirtazapina.

• Antidepresivos tricíclicos.

• Antipsicótico: ziprasidona.

• Quinolonas: moxifloxacino, levofloxacino, norfloxacino.

El uso en conjunto de estos medicamentos con ETRAL-TR® incrementa el riesgo de depresión del sistema nervioso central (SNC) y/o depresión respiratoria:

• Agonista de los receptores 5-HT 1F: lasmiditan.

• Depresor del SNC: oxibato de sodio.

• Relajante muscular: carisoprodol y baclofeno.

• Modulador alostérico positivo de los receptores GABA tipo A: brexanolona.

• Antidepresivos tricíclicos.

El uso en conjunto de estos medicamentos con ETRAL-TR®, incrementa la exposición del tramadol y de su metabolito activo, con un aumento de sus reacciones adversas y disminución de su efecto terapéutico:

• ISRS: fluoxetina y paroxetina.

• IRSN: duloxetina.

• Quimioterapia: enzalutamida.

• Agonista del receptor adrenérgico β3: mirabegron.

• Antiarrítmico: propafenona.

• Antirretroviral: ritonavir en dosis altas.

Los opioides con propiedades mixtas agonista/antagonista pueden precipitar el síndrome de abstinencia en pacientes en tratamiento con opioides agonistas puros como son: buprenorfina, meptazinol, pentazocina, butorfanol y nalbufina.

El uso en conjunto de tramadol con anfetaminas, como los anoréxicos, puede incrementar el efecto analgésico del tramadol con disminución del efecto sedativo y respiratorio.

El agente terapéutico antiarrítmico mexiletina puede disminuir la absorción del tramadol.

Interacciones con alcohol:

ETRAL-TR® puede potenciar los efectos depresores del sistema nervioso central del alcohol. El grado de alteración dependerá de las características individuales de cada paciente. Se debe advertir a los pacientes sobre esta interacción potencial y desaconsejar la combinación de ambos agentes, sobre todo si se pretende conducir o manipular maquinaria pesada.

Interacciones con alimentos:

La administración conjunta con alimentos puede disminuir la absorción de ETRAL-TR®, sin embargo, no se considera clínicamente relevante. Ante situaciones de dolor agudo en donde se requiera un efecto analgésico rápido, la administración de ETRAL-TR® deberá ser en condiciones de ayuno.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Con el uso de etoricoxib se han presentado las siguientes alteraciones:

• En los estudios clínicos se han reportado aumentos de la ALT y/o de la AST (aproximadamente tres o más veces el límite superior normal), en aproximadamente 1% de los pacientes tratados hasta por un año con 30, 60 y con 90 mg diarios de etoricoxib.

Con el uso de tramadol se han reportado las siguientes alteraciones:

• Hipoglucemia.

• Enzimas hepáticas aumentadas.

PRECAUCIONES GENERALES:

El uso de ETRAL-TR® en pacientes con antecedente de abuso de drogas se debe realizar con cautela y monitorear signos de dependencia.

La decisión de prescribir ETRAL-TR® debe basarse en una valoración individual del balance beneficio/riesgo global para el paciente.

ETRAL-TR® deberá ser administrado durante el menor periodo de tiempo posible y se deberá reevaluar periódicamente la necesidad del alivio sintomático del dolor y la respuesta al tratamiento del paciente. Debido a su acción antipirética, analgésica y antiinflamatoria, ETRAL-TR® puede enmascarar los signos y síntomas de procesos infecciosos.

Se han reportado, aunque de forma poco frecuente, reacciones anafilácticas al inicio de la terapia con tramadol o con AINE. Prurito, urticaria, broncoespasmo, angioedema, Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET) y Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ). Se debe usar con precaución en pacientes con antecedente de este tipo de reacciones al uso de otros opioides.

Debe suspenderse el tratamiento con ETRAL-TR® ante la aparición de erupciones cutáneas, lesiones mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Etoricoxib:

Efecto en el sistema cardiovascular:

Los estudios clínicos sugieren que la clase de los inhibidores selectivos de COX-2 pueden asociarse con un incremento en el riesgo de eventos trombóticos (especialmente infarto del miocardio y accidente vascular cerebral), respecto a placebo y algunos AINE no selectivos (naproxeno).

Debido al riesgo cardiovascular de los inhibidores selectivos de COX-2 puede aumentar con la dosis y duración de la exposición, se debe usar la menor dosis diaria efectiva y por el menor tiempo posible.

Los pacientes con factores de riesgo importantes para eventos cardiovasculares (p. ej., hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo), sólo deben ser tratados con ETRAL-TR® después de una consideración cuidadosa del beneficio clínico esperado y los riesgos potenciales.

Los inhibidores selectivos de COX-2 no son sustitutos del ácido acetilsalicílico para la profilaxis cardiovascular porque carecen de su efecto sobre las plaquetas. Debido a que etoricoxib, un miembro de esa clase, no inhibe la agregación plaquetaria, no se debe suspender el tratamiento antiplaquetario, aunque se debe estar alerta ante los signos y síntomas de hemorragia gastrointestinal.

Efecto en el sistema digestivo:

El riesgo de reacciones adversas gastrointestinales (úlceras u otras complicaciones gastrointestinales) para etoricoxib, otros inhibidores selectivos de la COX-2 o AINE, es mayor cuando se toman concomitantemente con ácido acetilsalicílico (incluso a dosis bajas). No se ha evaluado adecuadamente en estudios clínicos a largo plazo la diferencia relativa en seguridad gastrointestinal entre los inhibidores selectivos de COX-2 más ácido acetilsalicílico vs. ácido acetilsalicílico.

Aunque el riesgo de toxicidad gastrointestinal no se elimina con etoricoxib, los resultados de un estudio prospectivo de seguridad cardiovascular y gastrointestinal (programa MEDAL) demuestran que en pacientes tratados con etoricoxib el riesgo de toxicidad gastrointestinal con 60 o 90 mg una vez al día de etoricoxib es significativamente menor que con 150 mg al día de diclofenaco. En los estudios clínicos con ibuprofeno y naproxeno, el riesgo de úlceras gastrointestinales superiores detectadas por endoscopia fue menor en los pacientes tratados con 120 mg de etoricoxib una vez al día que en los tratados con AINE no selectivos. Aunque el riesgo de úlceras detectadas por endoscopia fue bajo en los pacientes tratados con 120 mg de etoricoxib, fue mayor que en los pacientes que recibieron placebo. Han ocurrido úlceras gastrointestinales superiores o sus complicaciones en pacientes tratados con etoricoxib. Estos eventos pueden ocurrir en cualquier momento durante su uso y sin síntomas previos. Independientemente del tratamiento, se sabe que el riesgo de perforación, úlceras o sangrado gastrointestinales es mayor en los pacientes con antecedentes de estos trastornos y en los mayores de 65 años. La decisión de prescribir ETRAL-TR® debe basarse en la evaluación beneficio/riesgo individual.

En los estudios clínicos se han reportado aumentos de la alanina-aminotransferasa (ALT) y/o de la aspartato-aminotransferasa (AST) (aproximadamente a tres o más veces el límite superior normal), en aproximadamente 1% de los pacientes tratados hasta por un año con 30, 60 y 90 mg diarios de etoricoxib. En las porciones de comparación con tratamientos activos de los estudios clínicos, la incidencia de incrementos en ALT y AST fue similar en los pacientes tratados con 60 y 90 mg diarios de etoricoxib y en los tratados con 1,000 mg diarios de naproxeno, pero notablemente menor que en los tratados con 150 mg diarios de diclofenaco. Dichos aumentos se resolvieron en los pacientes tratados con etoricoxib; en aproximadamente la mitad de los casos se resolvieron mientras los pacientes seguían tomando etoricoxib. En estudios clínicos controlados con 30 mg diarios de etoricoxib contra 2,400 mg diarios de ibuprofeno o 200 mg diarios de celecoxib, la incidencia de aumentos de ALT y AST fue similar.

En un paciente con síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepática o que haya tenido una prueba de funcionamiento hepático anormal, se debe investigar si persiste esa anormalidad. Si la anormalidad persiste (al triple o más del límite superior normal), se debe suspender la administración de etoricoxib.

Efecto en el sistema respiratorio:

Etoricoxib se debe usar con precaución en pacientes que han sufrido anteriormente ataques asmáticos agudos, urticaria o rinitis precipitados por salicilatos o inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa. Como se desconoce la fisiopatología de estas reacciones, se debe ponderar los beneficios potenciales de prescribir etoricoxib en estos pacientes.

Efecto en el sistema renal:

La experiencia clínica en pacientes con Tasa de Filtrado Glomerular (TFG) < 30 mL/min/1.73 m2 es muy limitada, por lo tanto, en este grupo se contraindica su uso. Si se tiene que iniciar el tratamiento con etoricoxib en esos pacientes, es recomendable vigilar estrechamente su función renal. La administración a largo plazo de AINE ha resultado en necrosis papilar renal y en otros daños renales. Las prostaglandinas renales pueden tener un papel compensador en el mantenimiento de la perfusión renal. Por lo tanto, si la perfusión renal está comprometida, la administración de etoricoxib puede disminuir la formación de prostaglandinas, y secundariamente el flujo sanguíneo renal, y deteriorar así la función renal. Los pacientes en mayor riesgo de sufrir este trastorno son los que tienen disminuida significativamente la función renal, insuficiencia cardiaca descompensada o cirrosis. En esos pacientes se debe considerar el monitoreo de la función renal.

Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con etoricoxib en pacientes considerablemente deshidratados. Es recomendable rehidratar a los pacientes antes de empezar a administrarles etoricoxib.

Como ocurre con otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, en algunos pacientes tratados con etoricoxib se ha observado retención de líquidos, edema e hipertensión arterial.

Se debe tener en cuenta la posibilidad de retención de líquidos, edema o hipertensión cuando se emplee etoricoxib en pacientes con edema, hipertensión o insuficiencia cardiaca preexistentes. Todos los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo etoricoxib, pueden asociarse con el comienzo o la reaparición de insuficiencia cardiaca congestiva. Etoricoxib se puede asociar con hipertensión más frecuente y grave que otros AINE o inhibidores selectivos de la COX-2, particularmente con dosis altas. Por ello, se debe prestar atención especial al monitoreo de la presión arterial durante el tratamiento con etoricoxib. Si la presión arterial aumenta significativamente, se pueden considerar otras alternativas de tratamiento.

Precauciones en relación con otras enfermedades:

Asma: Su uso se encuentra contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al ácido acetilsalicílico o algún otro AINE debido al riesgo de broncoespasmo fatal. Usar con precaución en pacientes con otro tipo de condición asmática.

Cirugía bariátrica y ulceración gástrica: Dado el riesgo potencial de hemorragia gastrointestinal y perforación, se recomienda una administración a corto plazo en este grupo de pacientes.

Trastornos de la coagulación: Se deberá monitorear la presencia de signos y/o síntomas que orienten hacia la presencia de hemorragia gastrointestinal.

Poblaciones especiales:

Niños: No se han determinado la seguridad y la eficacia de etoricoxib en pacientes pediátricos.

Adultos mayores: La farmacocinética de etoricoxib es similar en el adulto mayor y en los jóvenes. En los estudios clínicos se ha observado una mayor incidencia de reacciones adversas en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes jóvenes; la diferencia relativa entre etoricoxib y los grupos control fue similar en los pacientes de edad avanzada y en los jóvenes. No se puede descartar mayor sensibilidad en algunas personas de edad avanzada.

Insuficiencia renal: Use con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (TFG > 30 mL/min/1.73 m2). No se administre en pacientes con insuficiencia renal severa (TFG < 30 mL/min/1.73 m2).

Insuficiencia hepática: La experiencia con etoricoxib en este grupo de pacientes se limita a la dosis de 60 mg una vez al día para los grados leves (Child-Pugh A), 60 mg cada tercer día para casos moderados (Child-Pugh B) y no existe evidencia clínica de seguridad en pacientes con grados severos (Child-Pugh C).

Tramadol:

Efecto en el metabolismo:

Se han reportado casos de hipoglucemia severa con el uso de tramadol. Estos casos se han reportado en el inicio de la terapia, en los primeros 30 días.

Efecto en el sistema cardiovascular:

Puede causar hipotensión severa, incluyendo hipotensión ortostática y síncope, por lo tanto, se debe usar con precaución en pacientes con hipovolemia, enfermedad cardiovascular o fármacos que puedan aumentar el efecto hipotensor como las fenotiazinas (clorpromazina, levomepromazina) o la anestesia general. Es necesario monitorear al paciente al inicio del tratamiento o cuando se aumenta la dosis.

Efecto en el sistema respiratorio:

Se han reportado casos de depresión respiratoria severa hasta fatal con el uso de opioides. Se debe monitorear al paciente al inicio del tratamiento y cuando se incrementa la dosis.

La retención de dióxido de carbono por la depresión respiratoria puede exacerbar los efectos sedativos de los opioides. Igualmente se debe tener precaución en pacientes caquécticos y débiles, existe un riesgo potencial de depresión respiratoria aun en dosis terapéuticas.

Efecto en el sistema nervioso central:

Convulsiones: Se han presentado convulsiones con el uso de tramadol aun en el rango de dosis recomendadas, pero se ha visto con mayor frecuencia en cuanto se emplea en dosis mayores que la recomendada. Puede aparecer desde la primera dosis. Este riesgo se ve incrementado cuando el paciente también está bajo tratamiento con inhibidores de la recaptura de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptura de serotonina y noradrenalina (IRSN), anoréxicos, otros opioides, antidepresivos tricíclicos (ATC) y otros componentes tricíclicos como ciclobenzaprina, prometazina, neurolépticos, IMAO u otros fármacos que pueden disminuir el umbral de convulsión, así como con medicamentos que pueden afectar el metabolismo del tramadol, como inhibidores de la CYP2D6 y CYP3A4.

Se debe tener cautela en los pacientes con antecedente de crisis convulsiva o con riesgo de convulsión (trauma craneoencefálico, trastornos metabólicos, infección del sistema nervioso central, durante el retiro del abuso de alcohol o drogas).

Síndrome serotoninérgico: Puede ocurrir cuando se emplea en conjunto con otros agentes serotoninérgicos, por ejemplo: ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptura de Serotonina), IRSN (Inhibidores de la Recaptura de Serotonina y Noradrenalina), triptanos, ATC (Antidepresivos Tricíclicos), litio, hierba de San Juan y agentes que pueden afectar el metabolismo de la serotonina como los IMAO o el metabolismo del tramadol (inhibidores de la CYP2D6 y 3A4).

Se debe monitorear a los pacientes en relación con cambios mentales (agitación alucinaciones, coma) inestabilidad autonómica (taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia) cambios neuromusculares (hiperreflexia, incoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (náusea, vómito y diarrea).

Abuso/mal uso/diversión: El uso de tramadol expone al paciente al riesgo de adicción, abuso y mal uso con el riesgo potencial de sobredosis y muerte. Se debe evaluar el riesgo de cada paciente antes de iniciar el tratamiento, y monitorear regularmente por cambios de comportamiento. Otros factores de riesgo incluyen antecedentes personales o familiares de dependencia a drogas o enfermedades mentales como depresión mayor.

Precauciones en relación con otras enfermedades:

Condiciones abdominales: El uso de tramadol puede enmascarar un abdomen agudo.

Insuficiencia adrenocortical: Usar con cautela en pacientes con insuficiencia adrenal, incluyendo la enfermedad de Addison. El uso prolongado de opioides puede originar un hipogonadismo secundario que puede originar un trastorno de humor y osteoporosis.

Trastorno en el tracto biliar: Se debe tener precaución en pacientes con disfunción del tracto biliar o pancreatitis aguda, los opioides puede originar un espasmo del esfínter de Oddi.

Depresión del sistema nervioso central/coma: Evitar el uso en pacientes con trastornos de conciencia o coma, dado que estos pacientes son susceptibles al efecto de retención de CO2 intracraneal.

Delirium tremens: Usar con cautela en pacientes con delirium tremens.

Condiciones de salud mental: Se debe usar con extrema cautela en dolor crónico en pacientes con condiciones de salud mental (depresión, trastornos de ansiedad, estrés post traumático), ya que son más propensos al abuso y sobredosis de opioides. Se recomienda un monitoreo cercano en estos pacientes.

Psicosis: Usar con precaución en pacientes con psicosis tóxica.

Trastornos del sueño: El uso de opioides incrementa el riesgo de trastorno de sueño como apnea central del sueño, hipoxemia de manera dosis dependiente. Usar con precaución en pacientes con dolor crónico y aumento de dosis cuando además presente riesgo de trastorno del sueño (insuficiencia cardiaca, obesidad). Se debe considerar una reducción de dosis en pacientes con apnea central del sueño. Evitar opioides en pacientes en síndrome de apnea-hipopnea del sueño moderado y severo.

Riesgos de suicido: Evitar el uso en pacientes con riesgo de suicido y usar con cautela en pacientes en tratamiento con tranquilizantes y/o antidepresivos o en pacientes con trastornos emocionales, incluyendo depresión.

Trastornos de la tiroides: Usar con precaución en pacientes con trastornos de la tiroides.

Poblaciones especiales:

Metabolizadores CYP2D6 ultra-rápidos: Evitar el uso en pacientes metabolizadores ultra-rápidos, estos pacientes presentan un genotipo específico de CYP2D6. Estos pacientes presentan una conversión extensiva al metabolito activo e incremento del efecto opiáceo. Empleo en adultos mayores: El uso de opioides para el tratamiento del dolor crónico en pacientes en edad avanzada se debe monitorear por un incremento en los riesgos como caída/fracturas, trastornos cognitivos y constipación. Asimismo, la eliminación puede estar reducida en pacientes de edad avanzada (con o sin trastorno renal) con disminución de la ventana terapéutica e incremento en el riesgo de depresión respiratoria o sobredosis.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: Incluso si se toma de acuerdo con las instrucciones, ETRAL-TR® puede originar efectos tales como somnolencia y mareos y, por consiguiente, afectar las reacciones de conductores y operadores de maquinaria. Esto aplica particularmente en conjunto con otras sustancias psicotrópicas, sobre todo el alcohol.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Consideración de uso: Dispersable.

Disuélvase previamente el contenido del sobre en un vaso con 100 mL de agua.

Puede tomarse con o sin alimentos.

Posología:

La dosis debe adaptarse a la intensidad del dolor y la sensibilidad de cada paciente. Por lo general, debe elegirse la menor duración posible a la dosis efectiva más baja para producir el efecto analgésico.

No debe excederse la dosis total diaria máxima de 1 sobre de ETRAL-TR®.

Dolor agudo:

Para dolor agudo, la dosis recomendada es de 1 sobre de ETRAL-TR® una vez al día. Sólo se debe emplear 1 sobre de ETRAL-TR® una vez al día durante el periodo sintomático agudo, limitado a un máximo de 8 días de tratamiento.

Pediátricos: ETRAL-TR® no deberá administrarse en personas menores de 18 años de edad.

Adulto mayor: En general, no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada, sin insuficiencia renal o hepática que esté clínicamente manifiesta.

Insuficiencia hepática: La administración de ETRAL-TR® se encuentra contraindicada en cualquier grado de insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal: La administración de ETRAL-TR® se encuentra contraindicada en pacientes con enfermedad renal avanzada (TFG < 30 mL/min/1.73 m2). No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con grados menores de insuficiencia renal (TFG ≥ 30 mL/min/1.73 m2).

Dolor crónico:

ETRAL-TR® no se recomienda para dolor crónico. Sin embargo, si el médico tratante lo considera necesario, deberá ponderar los beneficios del tratamiento contra los riesgos específicos para el paciente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Etoricoxib:

En los estudios clínicos, la administración de etoricoxib en dosis únicas de hasta 500 mg y de dosis múltiples de hasta 150 mg diarios durante 21 días no tuvo efectos tóxicos significativos.

Ha habido reportes de sobredosis aguda con etoricoxib, aunque en la mayoría de los casos no se reportaron reacciones adversas. Las experiencias adversas observadas más frecuentemente fueron consistentes con el perfil de seguridad de etoricoxib (es decir, eventos gastrointestinales, eventos renovasculares).

En caso de sobredosis, se deben emplear las medidas de sostén habituales, como extraer del aparato digestivo el medicamento aún no absorbido, el monitoreo clínico del paciente y establecer tratamiento de sostén, si es necesario.

El etoricoxib no es dializable por hemodiálisis; no se sabe si es dializable por diálisis peritoneal.

Tramadol:

En caso de intoxicación con clorhidrato de tramadol, se esperan síntomas similares a los de otros analgésicos de acción central (opioides). Éstos incluyen, en particular, depresión respiratoria, letargia, flacidez de músculos, coma, convulsiones, bradicardia, hipotensión, edema pulmonar, obstrucción parcial o completa de las vías áreas, paro cardiaco, colapso cardiaco y muerte. Puede ocurrir la muerte una hora después de la sobredosis.

El riesgo de muerte por sobredosis es mayor cuando el tramadol se emplea en mal uso en conjunto con otros depresores del SNC como el alcohol u otro opioide.

Se deben observar las normas generales para casos de emergencia, consistentes en mantener despejadas las vías respiratorias (aspiración), mantener la respiración y circulación según el cuadro sintomatológico. En caso de depresión respiratoria se debe utilizar la naloxona como antídoto. En experimentos con animales, naloxona no ha demostrado tener efecto en las convulsiones. En estos casos debería administrarse diazepam por vía intravenosa.

En el caso de una intoxicación con medicamentos orales, una descontaminación gastrointestinal con carbón activado o mediante un lavado gástrico, sólo se recomienda dentro de 2 horas después de la toma de tramadol. La descontaminación gastrointestinal en un momento más tarde puede ser útil en el caso de una intoxicación con cantidades excepcionalmente grandes o formulaciones de liberación prolongada.

Mediante hemodiálisis o hemofiltración se eliminan cantidades mínimas de tramadol sérico. Por lo tanto, el tratamiento de la intoxicación aguda con ETRAL-TR®, únicamente mediante hemodiálisis o hemofiltración no es adecuado para la desintoxicación.

PRESENTACIONES:

Caja con 7 o 14 sobres e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 °C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos.

Su venta requiere receta médica.

No se deje al alcance de los niños.

No se use durante el embarazo o la lactancia.

Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Dispersable. Disuélvase previamente en un vaso con 100 mL de agua.

No se administre a pacientes con antecedentes de crisis convulsivas.

No se administre a menores de 18 años.

Contiene 5 por ciento de otros azúcares.

No se administre este medicamento sin supervisión médica.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

y farmacovigilancia@silanes.com.mx

Hecho en México por:

LABORATORIOS SILANES, S.A. de C.V.

Eje 3 Norte. Esq. Prolongación 6 Norte No. 200,

Km 52.8, Parque Industrial Toluca 2000,

CP 50200, Toluca, México, México

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