FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La jeringa prellenada de un solo uso contiene 105 mg de Romosozumab en 1.17 mL de solución (90 mg/mL):
Romosozumab 105 mg
Vehículo cbp 1.17 mL
Anticuerpo monoclonal humanizado IgG2 de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de hámster chino (CHO).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Osteoporosis posmenopáusica.

EVENITY® está indicado para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con aumento del riesgo de fractura. EVENITY® reduce el riesgo de fracturas vertebrales, clínicas y no vertebrales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Clase terapéutica/farmacológica:

Clase farmacológica: Inhibidor de la esclerostina.

Romosozumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (lgG2) con alta afinidad y especificidad para la esclerostina. Romosozumab tiene un peso molecular aproximado de 145 kDa y se produce en una línea celular de mamífero (ovario de hámster chino) mediante tecnología de ADN recombinante.

Mecanismo de acción: Romosozumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (lgG2) que se une a la esclerostina y la inhibe.

Romosozumab tiene un efecto dual sobre el hueso; incrementando la formación ósea y disminuyendo la resorción ósea. Romosozumab estimula la formación de tejido óseo nuevo en las superficies del hueso trabecular y endocortical mediante la estimulación de la actividad de los osteoblastos, lo cual genera un aumento en la masa ósea trabecular y cortical, así como mejoras en la estructura y fortaleza del hueso.

Efectos farmacodinámicos: EVENITY® tiene un efecto dual sobre el hueso, pues aumenta la formación ósea y disminuye la resorción ósea. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, EVENITY® aumentó el marcador de formación ósea propéptido aminoterminal del procolágeno tipo 1 (P1NP, del inglés procollagen type 1 N-terminal propeptide) al inicio del tratamiento, con un aumento máximo de aproximadamente un 145% con respecto al placebo 2 semanas después del inicio del tratamiento, seguido de un retorno a los niveles de placebo en el mes 9 y una disminución de hasta aproximadamente un 15% por debajo del placebo en el mes 12.

EVENITY® disminuyó el marcador de resorción ósea telopéptido carboxiterminal del colágeno tipo 1 (CTX, del inglés type 1 collagen C-telopeptide), con una reducción máxima de aproximadamente un 55% con respecto al placebo 2 semanas después del inicio del tratamiento. Los niveles de CTX permanecieron por debajo del placebo y estuvieron aproximadamente un 25% por debajo del placebo en el mes 12.

En los hombres con osteoporosis, se observaron patrones similares en los cambios de los marcadores de recambio óseo.

Después de la interrupción del tratamiento con EVENITY® en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, los niveles de P1NP regresaron a los de inicio en 12 meses; CTX aumentó por encima de los niveles iniciales en 3 meses y volvió a los mismos en el mes 12, lo que refleja la reversibilidad del efecto. Luego de reiniciar el tratamiento con EVENITY®, después de 12 meses sin tratamiento, el nivel de aumento en P1NP y disminución en CTX a causa de EVENITY® siendo similar al que se observó durante el tratamiento inicial.

En mujeres que realizaron la transición del alendronato de administración oral a EVENITY® también aumentó la formación ósea y disminuyó la resorción ósea.

Datos clínicos:

Tratamiento de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas:

El estudio 1 (ARCH, controlado con alendronato): Fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con alendronato en 4,093 mujeres posmenopáusicas de 55 a 90 años (edad media de 74.3 años), con una mediana de seguimiento de 33 meses.

Las puntuaciones T promedio iniciales de DMO (densidad mineral ósea) de la columna lumbar, cadera total y cuello femoral fueron -2.96, -2.80 y -2.90, respectivamente, el 96.1% de las mujeres tenían una fractura vertebral al inicio y el 99.8% de las mujeres tenían una fractura anterior. Se aleatorizó a las mujeres (1:1) para recibir inyecciones subcutáneas de EVENITY® (N = 2,046) mensuales o alendronato por vía oral una vez a la semana (N = 2,047) durante 12 meses, con suplementación diaria de calcio y vitamina D. Después del periodo de tratamiento de 12 meses, las mujeres en ambos grupos se cambiaron al estudio abierto de alendronato, sin que se abriera el ciego de su tratamiento inicial. El análisis principal se realizó cuando todas las mujeres completaron la consulta del estudio del mes 24, y se confirmaron eventos de fractura clínica en, al menos, 330 mujeres, los cuales ocurrieron después de una mediana de 33 meses en el estudio.

Los criterios de evaluación primarios de eficacia fueron la incidencia de una nueva fractura vertebral hasta el mes 24 y la incidencia de una fractura clínica (definida como una mezcla de fractura no vertebral y fractura vertebral clínica) en el momento del análisis primario. Los criterios de evaluación secundarios de eficacia incluyeron la incidencia de fracturas no vertebrales, fracturas de cadera y fracturas no vertebrales graves en el momento del análisis primario, así como el cambio porcentual con respecto al valor inicial en la DMO de la columna lumbar, la cadera total y el cuello femoral en el mes 12 y el mes 24.

Efecto en las nuevas fracturas vertebrales y fracturas clínicas: EVENITY® redujo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales a los 24 meses y de fracturas clínicas después de una mediana de 33 meses. La cantidad de pacientes que experimentaron fracturas vertebrales y clínicas fue consistentemente menor en el grupo de EVENITY® en los puntos de tiempo especificados EVENITY® antes. Consulte la Tabla 1 para conocer todos los datos.

Tabla 1. Efecto de EVENITY® en la incidencia y el riesgo de nuevas fracturas vertebrales y fracturas clínicas

Para las nuevas fracturas vertebrales, N1 = cantidad de sujetos incluidos en el conjunto de análisis primario de fracturas vertebrales.

a La reducción absoluta del riesgo se basa en el método de Mantel-Haenszel (nueva fractura vertebral) o en el método de ponderación inversa (fractura clínica) con ajustes por estrato etario, puntuación T de DMO de cadera total al inicio (≤ -2.5, > -2.5) y presencia de fractura vertebral grave al inicio.

b La reducción relativa del riesgo se basa en el método de Mantel-Haenszel con ajustes por estrato etario, puntuación T de DMO de cadera total al inicio (≤ -2.5, > -2.5) y presencia de fractura vertebral grave al inicio (nueva fractura vertebral); o en un modelo de riesgos proporcionales de Cox con ajustes por estrato etario, puntuación T de DMO de cadera total al inicio y presencia de fractura vertebral grave al inicio (fractura clínica).

c El valor de p se basa en un modelo de regresión logística (nueva fractura vertebral) o en un modelo de riesgos proporcionales de Cox (fractura clínica) con ajustes por estrato etario, puntuación T de DMO de cadera total al inicio y presencia de fractura vertebral grave al inicio.

d Los valores ajustados de p se basan en el procedimiento de Hochberg y se deben comparar con un nivel de significación de 0.05.

e NA: El criterio de evaluación no era parte de la estrategia de pruebas secuenciales, por lo tanto, el ajuste del valor de p no es aplicable,

La administración de EVENITY® durante 12 meses seguida de alendronato durante 12 meses demostró un efecto persistente en la reducción de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales (consulte la Figura 1).

Figura 1. Efecto de EVENITY® en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales hasta el mes 12 y el mes 24

N = Número de sujetos en el análisis primario con facturas vertebrales.

n = Número de sujetos que experimentaron una fractura.

La reducción de riesgo relativo (RRR) se basa en el método de Mantel-Haenszel con ajustes por estrato etario, puntuación T de DMO de cadera total al inicio (≤ -2.5, > -2.5) y presencia de fractura vertebral grave al inicio.

* Los valores de p se basan en modelos separados de regresión logística con ajustes por estrato etario, puntuación T de DMO de cadera total al inicio y presencia de fractura vertebral grave al inicio.

t Los valores de p no cumplen con la multiplicidad de significación estadística ajustada.

Efectos sobre otros tipos o grupos de fractura: EVENITY® redujo significativamente la incidencia de fracturas no vertebrales después de una mediana de seguimiento de 33 meses. EVENITY® redujo la cantidad de pacientes que experimentaron fracturas no vertebrales, fracturas de cadera y fracturas no vertebrales graves en comparación con el alendronato de forma constante en los puntos de tiempo especificados previamente. Consulte la Tabla 2 para conocer todos los datos.

Tabla 2. Efecto de EVENITY® sobre la incidencia y el riesgo de fracturas

a La reducción absoluta del riesgo se basa en el método de ponderación inversa con aiustes por estrato etano, puntuación T de DMO de cadera total al inicio (≤ -2.5, > -2.5) y presencia de fractura vertebral grave al inicio.

b La reducción relativa del riesgo se basa en el modelo de riesgo proporcionales de Cox con ajustes por estrato etario, puntuación T de DMO de cadera total al inicio y presencia de fractura vertebral grave al inicio.

c El valor de p se basa en un modelo de riesgos proporcionales de Cox con ajustes por estrato etario, puntuación T de DMO de cadera total al inicio y presencia de fractura vertebral grave al inicio.

d El valor ajustado de p se basa en la función de gasto de alta de Lan-DeMets y se debe comparar con un nivel de significación de 0.05.

e Fractura de pelvis, fémur distal, tibia proximal, costillas, húmero proximal, antebrazo y cadera; fractura de cadera; múltiples fracturas vertebrales nuevas o que empeoraron, y fractura vertebral clínica.

f NA: El criterio de evaluación no era parte de la estrategia de pruebas secuenciales, por lo tanto, el ajuste del valor de p no es aplicable,

Las estimaciones de Kaplan-Meier sobre la incidencia acumulada de fractura clínica, fractura no vertebral y fractura de cadera con el tiempo se muestran a continuación, en la Figura 2.

Figura 2. Incidencia acumulada de fracturas clínicas, no vertebrales y de cadera

N = Número de sujetos aleatorizados.

n = Número de sujetos con riesgo de presentar un evento en el punto de tiempo de interés.

Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO): EVENITY® incrementó de manera significativa la DMO en la columna lumbar, la cadera total y el cuello femoral en comparación con el alendronato a los 12 meses. En el mes 24, el tratamiento de 12 meses con EVENITY® seguido de 12 meses con alendronato aumentó de manera significativa la DMO en comparación con el tratamiento sólo con alendronato durante 24 meses en la columna lumbar, la cadera total y el cuello femoral. El aumento de la DMO observado en el mes 12 con EVENITY® en comparación con el alendronato se mantuvo en el mes 24 (consulte la Tabla 3).

Tabla 3. Cambio porcentual promedio en la DMO desde el inicio hasta el mes 12 y el mes 24

a El valor de p < 0.001 se basa en un modelo de ANCOVA con ajustes por tratamiento, estrato etario, presencia de fracturas vertebrales graves iniciales, valor de DMO inicial, tipo de máquina e interacción entre valor de DMO inicial y el tipo de máquina.

Un total de 167 sujetos participaron en el componente de diagnóstico por imágenes (segunda medición de absorciometría de rayos X de energía dual) del subestudio de diagnóstico por imágenes y farmacocinética, (PK, del inglés harmacokinetics)/marcadores de recambio óseo (BTM, del inglés bone tumover markers)/biomarcadores. EVENITY® generó aumentos progresivos en la DMO en relación con el inicio a partir del mes 6. Las diferencias de DMO entre los grupos de tratamiento con EVENITY® y alendronato siguieron mostrando un aumento en el mes 12. Después de la transición al alendronato una vez terminado el tratamiento de 12 meses con EVENITY®, las diferencias de DMO entre los grupos de tratamiento con EVENITY®-alendronato y alendronato-alendronato siguieron mostrando un aumento en el mes 18 y se mantuvieron en el mes 24 (consulte la Figura 3).

Se observaron efectos consistentes sobre la DMO en la columna lumbar, cadera total y el cuello femoral independientemente de la edad al inicio, la DMO al inicio y la región geográfica.

Las diferencias de DMO entre los tratamientos a los 6 meses fueron de un 7.6% en la columna lumbar, un 2.2% en la cadera total y un 2.9% en el cuello femoral. A los 12 meses, las diferencias entre los tratamientos fueron de un 8.9% en la columna lumbar, de un 3.7% en la cadera total y de un 4.1% en el cuello femoral. A los 18 meses, después de la transición al alendronato tras 12 meses de tratamiento con EVENITY®, las diferencias entre los grupos de tratamiento con EVENITY®-alendronato y alendronato-alendronato fueron de un 9.3% en la columna lumbar, de un 4.3% en la cadera total y de un 5.4% en el cuello femoral. A los 24 meses, el grupo de. EVENITY®-alendronato mantenía los aumentos en la DMO en comparación con el grupo de alendronato-alendronato, y las diferencias entre los tratamientos fueron de un 9.4% en la columna lumbar, de un 4.3% en la cadera total y de un 5.3% en el cuello femoral.

Figura 3. Cambio porcentual en la DMO en la columna lumbar, la cadera total y el cuello femoral en relación con el inicio del estudio en un lapso de 24 meses

N = Número de sujetos aleatorizados inscritos en el subestudio con valores iniciales y, al menos, una visita posterior a la inicial en el mes 6 y el mes 8.

n = Número de sujetos con datos evaluables en el punto de tiempo de interés.

Las estimaciones puntuales, el intervalo de confianza del 95% y los valores de p se basan en un modelo de ANCOVA con ajustes para tratamiento, fracturas vertebral graves al inicio, valor de DMO al inicio, tipo de máquina e interacción entre valor de DMO y tipo de máquina. El valor de p está dado por la diferencia en el efecto del tratamiento.

Los valores faltantes son evaluados utilizando el último valor anterior al faltante y posterior al valor inicial antes del valor faltante y dentro del periodo de tratamiento.

El estudio 2 (FRAME, controlado con placebo) fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 7,180 mujeres posmenopáusicas de 55 a 90 años (edad media de 70.9 años). Las puntuaciones T promedio iniciales de DMO de la columna lumbar, la cadera total y el cuello femoral fueron -2.72, -2.47 y -2.75, respectivamente, y el 18.3% de las mujeres tenían una fractura vertebral al inicio.

Se aleatorizó a las mujeres para recibir inyecciones subcutáneas de EVENITY® (N = 3,589) o placebo (N = 3,591) una vez al mes durante 12 meses, con suplementación diaria de calcio y vitamina D. Después del periodo de tratamiento de 12 meses, las mujeres de ambos grupos se cambiaron a denosumab abierto administrado en dosis.de 60 mg por vía subcutánea cada 6 meses durante 12 meses, sin que se abriera el ciego de su tratamiento inicial.

Los criterios de evaluación coprimarias de eficacia fueron la incidencia de nuevas fracturas vertebrales hasta el mes 12 y hasta el mes 24. Los criterios de evaluación secundarios de eficacia incluían la incidencia de fracturas clínicas (todas las fracturas sintomáticas inclusive las fracturas no vertebrales y las vertebrales dolorosas), fracturas no vertebrales, fracturas vertebrales nuevas o que empeoraron, fracturas no vertebrales graves, fracturas de cadera y cambio porcentual, en comparación con el inicio, en la DMO de la columna lumbar, cadera total y cuello femoral y se evaluaron hasta los 24 meses.

Efecto en las nuevas fracturas vertebrales y fracturas clínicas: EVENITY® redujo significativamente la incidencia de nuevas fracturas vertebrales hasta el mes 12 (p < 0.001), como se muestra en la Tabla 4. La reducción en el riesgo de fractura persistió durante el segundo año para las mujeres que recibieron EVENITY® durante el primer año y se cambiaron a denosumab, en comparación con las que se cambiaron de placebo a denosumab (mes 24; p < 0.001).

EVENITY® también redujo de manera significativa la incidencia de fracturas clínicas hasta el mes 12 (ver la Tabla 4 y la Figura 4 para conocer el tiempo transcurrido hasta la primera fractura clínica).

Tabla 4. Efecto de EVENITY® en la incidencia y el riesgo de nuevas fracturas vertebrales y fracturas clínicas hasta el mes 12 y el mes 24

Para las nuevas fracturas vertebrales, N1 = cantidad de sujetos incluidos en el conjunto de análisis primario de fracturas vertebrales.

a La reducción absoluta del riesgo se basa en el método de Mantel-Haenszel (nueva fractura vertebral) o en el método de ponderación inversa (fractura clínica) con ajustes por estrato etario y fractura vertebral prevalente.

b La reducción relativa del riesgo se basa en el método de Mantel-Haenszel (nueva fractura vertebral) o en un modelo de riesgos proporcionales de Cox (fractura clínica) con ajustes por estrato etario y fractura vertebral prevalente.

c El valor de p se basa en un modelo de regresión logística (nueva fractura vertebral) o en un modelo de riesgos proporcionales de Cox (fractura clínica) con ajustes por estrato etario y fractura vertebral prevalente.

d Los valores ajustados de p se basan en el procedimiento de Hochberg y un procedimiento de pruebas de secuencia fija, y se deben comparar con un nivel de significación de 0.05.

Figura 4. Efecto de EVENITY® en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales hasta el mes 12 y el mes24

N = número de pacientes en el grupo de análisis primario para estructuras vertebrales .

n = número de pacientes que experimentaron fractura.

La reducción del riesgo relativo (RRR) está basada en el método Mantel-Haenszel ajustado por edad y variables prevalentes de estratificación de la fractura vertebral los valores de p se basan en el modelos separados de regresión logística, ajustados por edad y variables prevalentes de estratificación de la fractura vertebral.

Figura 5. Incidencia acumulada de fracturas clínicas hasta el mes 24

N = número de pacientes aleatorizados.

n = número de pacientes en riesgo de evento al punto de tiempo de interés.

Efectos sobre otros tipos o grupos de fractura: Consulte la Tabla 5 para ver el efecto de EVENITY® en otros tipos o grupos de fractura hasta el mes 24.

Tabla 5. Efecto de EVENITY® en la incidencia y el riesgo de otros tipos/grupos de fractura hasta el mes 12 y el mes 24

Para los criterios de valoración de fracturas vertebrales, N1 = cantidad de sujetos incluidos en el conjunto de análisis primario de fracturas vertebrales.

a La reducción absoluta del riesgo se basa en el método de Mantel-Haenszel (criterios de valoración de fracturas vertebrales) o en el método de ponderación inversa (criterios de valoración de otras fracturas) con ajustes por estrato etario y fractura vertebral prevalente.

b La reducción relativa del riesgo se basa en el método de Mantel-Haenszel (criterios de valoración de fracturas vertebrales) o en un modelo de riesgos proporcionales de Cox (criterios de valoración de otras fracturas) con ajustes por estrato etario y fractura vertebral prevalente.

c El valor de p se basa en un modelo de regresión logística (criterios de valoración de fracturas vertebrales) o en un modelo de riesgos proporcionales de Cox (criterios de valoración de otras fracturas) con ajustes por estrato etario y fractura vertebral prevalente.

d Los valores ajustados de p se basan en el procedimiento de Hochberg y un procedimiento de pruebas de secuencia fija, y se deben comparar con un nivel de significación de 0.05.

e NA: El criterio de valoración no era parte de la estrategia de pruebas secuenciales; por lo tanto, el ajuste de valor de p no es aplicable.

Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO): EVENITY® incrementó de manera significativa la DMO en la columna lumbar, la cadera total y el cuello femoral en comparación con el placebo a los 12 meses. Después de 12 meses de tratamiento, EVENITY® incrementó la DMO en la columna lumbar, desde el valor inicial, en el 99% de las mujeres posmenopáusicas. El noventa y dos por ciento de las mujeres que recibieron tratamiento con EVENITY® lograron al menos un 5% de incremento, respecto al valor inicial, en la DMO en la columna lumbar hasta el mes 12 y un 68% aumentó un 10% o más. Estos efectos se mantuvieron con !a transición a otro tratamiento para la osteoporosis; las mujeres que recibieron EVENITY® durante 12 meses y, luego denosumab durante 12 meses tuvieron mayores incrementos en la DMO en la columna lumbar, la cadera total y el cuello femoral hasta el mes 24 en comparación con las mujeres que recibieron placebo durante 12 meses y, luego, denosumab durante 12 meses (consulte la Tabla 6).

Se observaron efectos consistentes sobre la DMO en la columna lumbar, cadera total y el cuello femoral independientemente de la edad al inicio, la DMO al inicio y la región geográfica.

Tabla 6. Cambio porcentual promedio en la DMO desde el inicio hasta el mes 12 y el mes 24

a Cantidad de mujeres aleatorizadas.

b El valor de p < 0.001 se basa en un modelo de ANCOVA con ajustes por estratos de tratamiento, edad y fracturas vertebrales prevalentes, valor de DMO inicial, tipo de máquina e interacción entre el valor de DMO inicial y el tipo de máquina.

Entre las mujeres con DMO que se evaluaron al inicio y cada 6 meses, EVENITY® aumentó de forma significativa la DMO en la columna lumbar, la cadera total y el cuello femoral en comparación con el placebo a los 6 y 12 meses. Después de la transición de EVENITY® a denosumab, la DMO siguió aumentando hasta el mes 24. En las mujeres que se cambiaron de placebo a denosumab, la DMO también aumentó con el uso de denosumab. Las diferencias en la DMO obtenida hasta el mes 12 entre las pacientes a las que se administró EVENITY® y placebo, se mantuvieron en general hasta el mes 24, cuando se compararon las pacientes que se cambiaron de EVENITY® a denosumab con las pacientes que se cambiaron de placebo a denosumab (vea la Figura 6).

Las diferencias de DMO entre los tratamientos a los 6 meses fueron de un 9.4% en la columna lumbar, un 4.3% en la cadera total y un 3.6% en el cuello femoral. Después de 12 meses, las diferencias entre los tratamientos fueron de un 13.3% en la columna lumbar, un 6.9% en la cadera total y un 5.9% en el cuello femoral. Hasta los 18 meses las mujeres que recibieron EVENITY® y, luego, denosumab mantuvieron aumentos en la DMO en comparación con las mujeres que recibieron placebo y, luego, denosumab, con diferencias entre los tratamientos de un 11.8% en la columna lumbar, un 6.8% en la cadera total y un 6.8% en el cuello femoral. Hasta los 24 meses las mujeres que recibieron EVENITY® y, luego, denosumab mantuvieron aumentos en la DMO en comparación con las mujeres que recibieron placebo y, luego, denosumab, con diferencias entre los tratamientos de un 12.6% en la columna lumbar, un 6.0% en la cadera total y un 6.0% en el cuello femoral.

Figura 6. Cambio porcentual en la DMO en la columna lumbar, la cadera total y el cuello femoral en relación con el inicio del estudio en un lapso de 24 meses

N = número de pacientes aleatorizados incluidos en el subestudio de DXA de columna lumbar y fémur proximal con valores frecuentes y al menos una visita posterior a la inicial.Estimaciones puntuales, intervalo de confianza del 95% y valores de p, se basan en el ajuste de un modelo ANCOVA para tratamiento, valor inicial, tipo de equipo e interacción tipo valor inicial dado por equipo. El valor de p está dado por diferencia en el efecto del tratamiento.

Los valores ausentes son evaluados llevando adelante el último valor anterior presente anterior al ausente y posterior al valor inicial antes del valor faltante y dentro del periodo de estudio.

Histología ósea e histomorfometría: Se obtuvieron en total 154 muestras de biopsia de cresta ósea transilíaca de 139 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis en los meses 2, 12 y/o 24. De las biopsias obtenidas, 154 (100.0%) fueron adecuadas para histología cualitativa y 138 (89.6%) fueron adecuadas para una evaluación completa de histomorfometría cuantitativa. Las evaluaciones histológicas cualitativas de aquellos que recibieron tratamiento con EVENITY® mostraron arquitectura ósea normal y calidad en todo punto de tiempo.

No hubo evidencia de hueso reticular, defectos de mineralización ni fibrosis de la médula.

Las evaluaciones histomorfométricas de biopsias en los meses 2 y 12 compararon el efecto de EVENITY® con el placebo (15 muestras en el mes 2 y 39 en el mes 12 en el grupo de EVENITY®, 14 muestras en el mes 2 y 31 en el mes 12 en el grupo de placebo). En el mes 2, en las mujeres tratadas con EVENITY®, los índices histomorfométricos de formación ósea en las superficies trabeculares y endocorticales presentaban un aumento debido a una mayor actividad de formación modeladora, sin efectos significativos en la formación remodeladora. Estos efectos en la formación ósea estaban acompañados por una disminución en los índices de resorción ósea. En el mes 12, tanto los índices de formación como los de resorción ósea disminuyeron con EVENITY®, mientras que el volumen óseo y el grosor trabecular y cortical aumentaron.

Las biopsias que se obtuvieron en el mes 24 compararon el efecto de EVENITY® durante 12 meses seguido de denosumab durante 12 meses (18 muestras) con placebo seguido de denosumab (21 muestras). En el mes 24, los índices de remodelación ósea fueron bajos y similares en ambos grupos, lo cual es consistente con los efectos de denosumab.

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres que se cambiaron del tratamiento con bifosfonatos: El estudio 3 (STRUCTURE) fue un estudio aleatorizado, abierto, de 436 mujeres posmenopáusicas de 56 a 90 años de edad (edad media de 71.5 años) con osteoporosis, que se cambiaron del tratamiento con bifosfonatos a EVENITY®.En este estudio, se evaluó la seguridad y los cambios en la DMO mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) luego de 12 meses de tratamiento con EVENITY® en comparación con 12 meses de tratamiento con teriparatida. El estudio también evaluó la fuerza de cadera estimada según el análisis de elementos finitos (FEA, del inglés finite element anatysis) durante 12 meses mediante el uso de imágenes cuantitativas de tomografía computarizada.

Las mujeres inscritas tenían una media de puntuaciones T de DMO inicial de la columna lumbar, cadera total y cuello femoral de -2.85, -2.24 y -2.46, respectivamente, así como antecedentes de fractura no vertebral después de los 50 años de edad o fractura vertebral en cualquier momento.

En el mes 12, EVENITY® aumentó la DMO inicial en un 9.8% (IC del 95%: 9.0, 10.5) en la columna lumbar, 2.9% (IC del 95%: 2.5, 3.4) en la cadera total y 3.2% (IC del 95%: 2.6, 3.8) en el cuello femoral. Las diferencias de DMO del tratamiento a los 12 meses, en comparación con la teriparatida, fueron de un 4.4% (IC del 95%: 3.4, 5.4) en la columna lumbar, 3.4% (IC del 95%: 2.8, 4.0) en la cadera total y 3.4% en el cuello femoral (IC del 95%: 2.6, 4.2; valor de p < 0.0001 para todas las comparaciones).

En el mes 12, EVENITY® aumentó la fuerza estimada inicial en un 2.5% (IC del 95%: 1.7, 3.2) en la cadera total. La diferencia del tratamiento para la fuerza estimada en la cadera total en el mes 12, en comparación con teriparatida, fue del 3.2% (IC del 95%: 2.1, 4.3; valor de p < 0.0001).

Las reacciones adversas que se observaron en este estudio fueron, por lo general, consistentes con las que se observaron en mujeres que no hicieron la transición del tratamiento con bifosfonatos (esto se presenta en la sección Reacciones secundarias y adversas).

Propiedades farmacocinéticas: Luego de administrarse por vía SC, romosozumab muestra una farmacocinética no lineal como resultado de la unión con la esclerostina. Se observaron aumentos proporcionales de dosis en la exposición para las dosis de 140 mg y mayores.

La administración de una monodosis de 210 mg de romosozumab en pacientes sanos de sexo masculino y femenino (n = 90, intervalo de edad: de 21 a 65 años) dio como resultado una concentración sérica máxima (Cmáx) promedio (desviación estándar [DE]) de 22.2 (5.8) mcg/mL y una media de área bajo la curva (ABC) de concentración-tiempo de 389 (127) mcg*día/mL. La mediana del tiempo transcurrido hasta la concentración máxima de romosozumab (Tmáx) fue de 5 días (intervalo: de 2 a 7 días).

Después de una dosis subcutánea de 210 mg, la biodisponibilidad fue del 81%. Después de la Cmáx, los niveles séricos disminuyeron con una vida media efectiva promedio de 12.8 días. Por lo general, se alcanzó un estado estable en el mes 3 con una acumulación mínima (menos de 2 veces) después de la dosificación mensual.

La presencia de anticuerpos de unión a romosozumab disminuyó la exposición a romosozumab hasta en un 22%, lo que no se consideró clínicamente significativo (consulte Reacciones secundarias y adversas: Inmunogenicidad).

En función de un análisis farmacocinético poblacional, la edad (de 20 a 89 años), el sexo, la raza y el estado de la enfermedad (osteopenia u osteoporosis) no tienen efectos clínicos significativos en la farmacocinética (cambio de < 20% en la exposición en un estado de equilibrio). La exposición al romosozumab disminuye con el aumento del peso corporal. Esta disminución tuvo un impacto mínimo en el aumento de DMO de la columna lumbar (cambio de < 15%) basado en el análisis de exposición-respuesta y no se consideró clínicamente significativa. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis según la edad, el sexo, la raza, el estado de enfermedad ni el peso corporal.

La farmacocinética de romosozumab fue similar en pacientes que se cambiaron de tratamiento con bifosfonatos.

Interacciones farmacológicas: No se han realizado estudios de interacción farmacológica con romosozumab.

Poblaciones especiales:

Pediátrica: No se ha evaluado la farmacocinética de romosozumab en población pediátrica.

Sexo: La farmacocinética de romosozumab fue similar en las mujeres posmenopáusicas y en los hombres con osteoporosis.

Geriátrica: La farmacocinética de romosozumab no se vio afectada por la edad de 20 a 89 años.

Insuficiencia renal: Tras una monodosis de 210 mg de romosozumab en un estudio clínico de 16 pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe de 15 a 29 mL/min/1.73 m2) o enfermedad renal crónica (ERC) que requería hemodiálisis, la media de Cmáx y ABC fueron un 29% y un 44% más alta en pacientes con insuficiencia renal grave en comparación con sujetos sanos. La exposición media a romosozumab fue similar entre los pacientes con ERC que requerían hemodiálisis y sujetos sanos.

Un análisis de la farmacocinética poblacional indicó un aumento en la exposición a romosozumab conforme aumenta la gravedad de la insuficiencia renal. Sin embargo, de acuerdo con el estudio de insuficiencia renal y el análisis de PK de la población, este aumento no es clínicamente significativo y no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes (consulte Dosis y vía de administración: Insuficiencia renal).

Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática.

CONTRAINDICACIONES:

Hipocalcemia: EVENITY® está contraindicado en pacientes con hipocalcemia no corregida (consulte Precauciones generales: Hipocalcemia; Reacciones secundarias y adversas y Dosis y vía de administración: Insuficiencia renal).

Hipersensibilidad: EVENITY® está contraindicado para pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa conocida a romosozumab o a cualquier componente de la formulación dei producto (consulte Precauciones generales: Hipersensibilidad).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Resumen de riesgos: No hay estudios con EVENITY® en mujeres embarazadas. Por lo tanto, se desconoce si EVENITY® causa daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada.

En los estudios reproductivos que se realizaron en ratas, los efectos relacionados con romosozumab se limitaron a un ligero aumento en la incidencia de procesos ventrales reducidos sobre la sexta vértebra cervical. Este hallazgo se consideró un retraso en el desarrollo de un proceso esquelético que no se encuentra en los seres humanos. Los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana.

Datos de animales: Se evaluaron los efectos en el desarrollo y reproductivos del romosozumab en ratas, en un estudio de desarrollo embrionario y fetal tanto preliminar como definitivo, en un estudio de desarrollo embrionario y de fertilidad combinados, y en un estudio pre y posnatal.

En ratas preñadas que recibieron romosozumab en exposiciones al menos 30 veces superiores a la exposición sistémica que se observó en seres humanos después de una dosis subcutánea mensual de 210 mg de romosozumab (según la comparación con el ABC), los efectos relacionados con el romosozumab se limitaron a un ligero aumento en la incidencia de procesos ventrales reducidos sobre la sexta vértebra cervical en fetos en el día 21 de gestación, lo cual se resolvió en las crías que se examinaron después de su nacimiento. Esta variación representa un ligero retraso en el desarrollo de un proceso esquelético que no se encuentra en los seres humanos, y, por lo tanto, este hallazgo no es relevante para las personas.

Ocurrieron anormalidades esqueléticas (incluidas la sindactilia y la polidactilia) en 1 de 75 crías en todos los estudios. De acuerdo con la evidencia (incluida la incidencia de la única cría, la exposición media del grupo al romosozumab, la presencia de anticuerpos antirromosozumab en la madre y la ausencia de malformaciones esqueléticas con exposiciones maternas y fetales sustancialmente más elevadas), se llegó a la conclusión de que estas observaciones no tenían relación con el romosozumab. No hubo efectos adversos en el crecimiento y desarrollo posnatal.

La sindactilia ocurre en una alta incidencia en la esclerostosis, pero no para la mutación genética en pacientes heterocigotos. En el desarrollo del feto humano, el riesgo de presentar malformaciones en los dedos después de la exposición al romosozumab, es bajo debido a que el momento de su formación en los humanos es en el primer trimestre, cuando la transferencia placentaria de inmunoglobulinas es limitada.

Lactancia: Se desconoce si EVENITY® está presente en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y por el potencial de efectos adversos de EVENITY® en los lactantes, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o discontinuar EVENITY®, tomando en cuenta el beneficio potencial de EVENITY® para la madre o el beneficio potencial de la lactancia para los niños.

Fertilidad: No hay datos disponibles sobre el efecto de EVENITY® en la fertilidad humana. Los estudios en animales realizados en ratas hembras y machos no mostraron efectos en los criterios de evaluación de fertilidad en dosis de hasta 300 mg/kg (100 veces la dosis clínica) (consulte Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas que se describen en la siguiente tabla se basan en datos agrupados de 12 meses de 3,695 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis y 163 hombres con osteoporosis que recibieron tratamiento con EVENITY® en estudios clínicos de Fase II y Fase III controlados con placebo (consulte la Tabla 7. Resumen tabulado de las reacciones adversas). Las reacciones adversas de los pacientes tratados con EVENITY® (n = 2,040) en un estudio de Fase III doble ciego controlado activo fueron similares a las observadas en los estudios controlados con placebo. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 1/10) de los datos de seguridad agrupados fueron infección viral de las vías respiratorias superiores y artralgia.

Resumen tabulado de las reacciones adversas: Las reacciones adversas se muestran a continuación por grupo de órganos y sistemas, y frecuencia, de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1,000 a < 1/100), rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000) y muy rara(< 1/10,000).

Tabla 7. Resumen tabulado de las reacciones adversas

a Consulte Contraindicaciones y Precauciones generales.

b Definido como calcio sérico ajustado a la albúmina que estaba por debajo del límite inferior de normalidad. Consulte Contraindicaciones y Precauciones generales.

c Las reacciones más frecuentes en el lugar de la inyección fueron dolor y eritema.

Inmunogenicidad: Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe potencial de inmunogenicidad. Se ha evaluado la inmunogenicidad de romosozumab mediante un inmunoanálisis de detección de anticuerpos antirromosozumab de unión. Para los pacientes en los que el inmunoanálisis de detección en suero fue positivo, se realizó un análisis in vitro para detectar anticuerpos neutralizantes.

En las mujeres posmenopáusicas que recibieron dosis de EVENITY® de 210 mg mensualmente, la incidencia de anticuerpos antirromosozumab fue de un 18.1% (1,072 de 5,914) para anticuerpos de unión y de un 0.8% (50 de 5,914) para anticuerpos neutralizantes. En todas las dosis estudiadas en mujeres posmenopáusicas, la incidencia combinada de anticuerpos de unión y anticuerpos neutralizantes fue similar a la de la dosis de 210 mg mensuales, respectivamente. En los hombres con osteoporosis que recibieron dosis de EVENITY® de 210 mg mensualmente, la incidencia de anticuerpos antirromosozumab fue consistente [17.3% (28 de 162) para anticuerpos de unión y 0.6% (1 de 162) para anticuerpos neutralizantes con la observada en las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. En los estudios clínicos, no se observó ningún impacto en la eficacia y seguridad de romosozumab en presencia de anticuerpos antirromosozumab.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: En un estudio de carcinogénesis, se administraron dosis de hasta 50 mg/kg/semana por inyección subcutánea a ratas macho y hembra Sprague-Dawley de una edad de 8 a 98 semanas. Estas dosis dieron lugar a exposiciones sistémicas que eran hasta 19 veces más altas que la exposición sistémica que se observó en seres humanos luego de una dosis subcutánea mensual de 210 mg de romosozumab (de acuerdo con la comparación del ABC). Romosozumab causó un aumento dependiente de la dosis en la masa ósea con aumento en el espesor óseo macroscópico en todas las dosis. No hubo efectos de romosozumab sobre la mortalidad o la incidencia de tumores en ratas machos o hembras.

Mutagénesis: No se ha evaluado la mutagenicidad, ya que no se espera que los anticuerpos monoclonales alteren el ADN o los cromosomas.

Deterioro de la fertilidad: No se observaron efectos sobre la fertilidad en ratas machos y hembras en dosis de hasta 300 mg/kg (100 veces la dosis clínica). No se observaron efectos en los órganos reproductores en ratas y monos cynomolgus a los que se trató con romosozumab en los estudios toxicológicos crónicos de meses con exposiciones de hasta 37 y 90 veces más, respectivamente, que la exposición sistémica observada en humanos a los que se administró 210 mg de romosozumab mensualmente (de acuerdo con la comparación del ABC).

Toxicología y/o farmacología animal: No se observaron efectos adversos en ratas y monos después de 26 inyecciones subcutáneas semanales en dosis de hasta 100 mg/kg y exposiciones sistémicas entre 37 y 90 veces más altas, respectivamente, que la exposición sistémica observada en seres humanos después de una dosis subcutánea mensual de 210 mg de romosozumab (de acuerdo con la comparación del ABC).

En ratas en crecimiento a las que se les administró un anticuerpo sustituto de esclerostina de roedores en dosis farmacológicamente activas, se observó un aumento transitorio en la velocidad de crecimiento longitudinal prevista que da como resultado un aumento de < 1% en la longitud ósea. No hubo efectos sobre la longitud del fémur en ratas en crecimiento que recibieron dosis de romosozumab durante 6 meses, lo que dio como resultado exposiciones hasta 19 veces más altas que la exposición sistémica observada en seres humanos después de una dosis subcutánea mensual de 210 mg de romosozumab (de acuerdo con la comparación del ABC).

En estudios de seguridad ósea realizados en ratas y monos ovariectomizados, el tratamiento de una vez a la semana con romosozumab durante 12 meses aumentó la formación ósea y disminuyó la resorción ósea.

El aumento resultante en la masa ósea, las mejoras de la geometría ósea cortical y la microarquitectura del hueso esponjoso se relacionó con un aumento de la fortaleza ósea en exposiciones de 0.5 a 21 veces más que la exposición sistémica observada en seres humanos después de una dosis subcutánea mensual de 210 mg de romosozumab (de acuerdo con la comparación del ABC). El tejido óseo era de calidad normal o mejorada sin evidencia de defectos de mineralización, acumulación de osteroide o hueso reticular.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios de interacción de fármacos con EVENITY®.

Incompatibilidades: Como no se han realizado estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se conoce ninguna.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hipocalcemia: Se ha observado hipocalcemia transitoria en pacientes que reciben EVENITY®. Corrija la hipocalcemia antes de iniciar el tratamiento con EVENITY® (consulte Contraindicaciones: Hipocalcemia; Reacciones secundarias y adversas; y Dosis y vía de administración: Insuficiencia renal).

Supervise a los pacientes para evaluar la presencia de signos y síntomas de hipocalcemia. Los pacientes deben recibir suplementos adecuados de calcio y vitamina D (consulte Propiedades farmacodinámicas: Datos clínicos).

Hipersensibilidad: En los estudios clínicos se produjeron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas en el grupo de EVENITY®; que incluyen angioedema, eritema multiforme y urticaria. Si ocurre una reacción alérgica anafiláctica u otra reacción alérgica clínicamente significativa, se debe empezar un tratamiento apropiado e interrumpir el uso de EVENITY® (consulte Contraindicaciones: Hipersensibilidad; y Reacciones secundarias y adversas).

Infarto de miocardio y accidente cerebrovascular: En dos amplios estudios controlados sobre fracturas en los que se usó EVENITY® para tratar la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, se adjudicaron prospectivamente eventos cardiovasculares de infarto del miocardio (IM) y eventos cerebrovasculares. En el estudio controlado activo (N = 4,054), durante la fase de tratamiento doble ciego de 12 meses con EVENITY®, ocurrió IM en 16 mujeres (0.8%) del grupo de EVENITY® y 5 (0.2%) del grupo de alendronato; eventos cerebrovasculares en 13 mujeres (0.6%) del grupo de EVENITY® y 7 (0.3%) del grupo de alendronato. Estos eventos ocurrieron en pacientes con y sin antecedentes de IM o evento cerebrovascular. En el estudio controlado con placebo (N = 7,157), durante la fase de tratamiento doble ciego de 12 meses con EVENITY®, el IM ocurrió en 9 mujeres (0.3%) en el grupo con EVENITY® y en 8 (0.2%) en el grupo con placebo; se produjeron eventos cerebrovasculares en 8 mujeres (0.2%) en el grupo con EVENITY® y en 10 (0.3%) en el grupo con placebo. Estos eventos ocurrieron en pacientes con y sin antecedentes de IM o evento cerebrovascular.

No se estableció una relación causal entre EVENITY® y estos eventos. En ambos estudios, la mayoría de los participantes tenían factores de riesgo comunes de enfermedad cardiovascular, y dentro de cada estudio, los factores de riesgo cardiovasculares estaban equilibrados en los distintos grupos de tratamiento.

No se debe iniciar el tratamiento con EVENITY® en pacientes que hayan sufrido un infarto de miocardio o evento cerebrovascular en el último año. Debe considerarse la relación riesgo-beneficio en los pacientes con mayor riesgo de IM o evento cerebrovascular. Se les debe indicar a los pacientes que estén atentos a los síntomas de IM y evento cerebrovascular y que soliciten atención médica inmediata en caso de que se presenten dichos síntomas. Si un paciente experimenta un infarto de miocardio o un evento cerebrovascular durante el tratamiento, debe considerarse la interrupción del uso de EVENITY®.

Osteonecrosis mandibular: La osteonecrosis mandibular (ONM), que puede ocurrir de forma espontánea, se asocia generalmente con la extracción dental y/o infección local con retraso en la cicatrización y ha ocurrido en raras ocasiones en pacientes que reciben EVENITY® en los estudios clínicos.

Los pacientes de los cuales se sospecha que pueden tener ONM, o ésta se presenta mientras utilizan EVENITY®, deben recibir atención de un odontólogo o cirujano bucal. La interrupción del tratamiento con EVENITY® se debe considerar según la evaluación del riesgo-beneficio del individuo.

Fractura femoral atípica: En raras ocasiones, se observó fractura atípica de baja energía o fractura por traumatismo leve de la diáfisis femoral, que puede ocurrir de forma espontánea, en pacientes que reciben EVENITY® en estudios clínicos.

Se debe sospechar de cualquier paciente que presente dolor nuevo o inusual en el muslo, la cadera o la ingle de tener una fractura atípica, y se le debe evaluar para descartar una fractura incompleta del fémur.

Al paciente que presente una fractura atípica del fémur también se le debe evaluar para ver si presenta síntomas y signos de fractura en la extremidad contralateral. La interrupción del tratamiento con EVENITY® se debe considerar según la evaluación del riesgo-beneficio del individuo.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre el efecto en la capacidad de conducir o utilizar maquinaria pesada en pacientes que reciben EVENITY®.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: La dosis recomendada de EVENITY® es de 210 mg administrados por vía subcutánea. Administre EVENITY® una vez al mes por 12 dosis.

Los pacientes deben recibir adecuadamente suplementos de calcio y vitamina D (consulte Contraindicaciones: Hipocalcemia; Precauciones generales: Hipocalcemia; y Propiedades farmacodinámicas: Datos clínicos).

Si se omite una dosis de EVENITY®, ésta debe administrarse tan pronto como pueda reprogramarse. A partir de entonces, EVENITY® se puede programar cada mes desde la fecha de la última dosis.

Después de completar el tratamiento con EVENITY®, debe considerarse el cambio a otro tratamiento para la osteoporosis (consulte Propiedades farmacodinámicas y Datos clínicos).

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de EVENITY® en pacientes pediátricos.

Población geriátrica: De las 6,525 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis tratadas con EVENITY® en estudios clínicos, 5,222 (80 %) tenían ≥ 65 años y 2,385 (36.6%) tenían ≥ 75 años. De los 163 hombres con osteoporosis tratados con EVENITY® en estudios clínicos, 132 (80.9%) tenían ≥ 65 años y 70 (42.9%) tenían ≥ 75 años.

No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Los pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] de 15 a 29 mL/min/1.73 m2) o que reciban diálisis corren mayor riesgo de presentar hipocalcemia (consulte Contraindicaciones: Hipocalcemia; y Precauciones generales: Hipocalcemia). Se recomienda la supervisión estrecha de los niveles de calcio. La ingesta adecuada de calcio y vitamina D es necesaria en pacientes con insuficiencia renal grave o que reciban diálisis.

Método de administración: La administración la debe realizar un individuo que haya sido capacitado para administrar el producto. Para administrar la dosis de 210 mg, se deben aplicar 2 inyecciones subcutáneas de EVENITY®.

Para obtener instrucciones detalladas respecto al almacenamiento, manipulación y administración, se deben seguir las pautas que se brindan en las "Instrucciones de Uso".

Antes de la administración subcutánea; permitir que EVENITY® se mantenga a temperatura ambiente por lo menos 30 minutos antes de que se inyecte. No calentar de ninguna otra manera.

Inspeccionar visualmente la solución en busca de partículas y alteración de la coloración. No utilizar si la solución está turbia, contiene partículas o hay alteración en su coloración.

Cualquier producto no utilizado o materiales de desecho deben eliminarse conforme a los requerimientos locales.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay experiencia acerca de sobredosis en estudios clínicos con EVENITY®.

PRESENTACIONES:

• Solución estéril, sin conservantes, de transparente a opalescente, de incolora a amarillo claro, pH 5.2.

• La jeringa prellenada no está hecha con látex de caucho natural.

EVENITY® se provee como:

• 1.17 mL de solución en una jeringa prellenada Crystal Zenith® de uso único jeringa prellenada de 90 mg/mL); suministrada en una caja con dos unidades.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

• Refrigerar entre 2 ºC y 8 ºC en la caja original.

• Si se saca del refrigerador, EVENITY® se debe mantener a temperatura ambiente (hasta 25 ºC) en la caja original y se debe utilizar antes de 30 días.

• Proteger EVENITY® de la luz directa y no exponer a temperaturas superiores a 25ºC .

• No congelar .

• No almacenar EVENITY® en condiciones extremas de calor o frío .

• No agitar.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Este medicamento debe ser prescrito por un especialista. Manténgalo fuera del alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se utilice durante el embarazo ni la lactancia. No se administre a menores de 18 años. Información solo para el médico. Léase instructivo anexo.

Reporte cualquier sospecha de reacción adversa a los siguientes correos electrónicos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilanciamx@amgen.com

Titular del Registro:

Amgen; lnc

One Amgen Center Drive,

Thousand Oaks, CA 91320, EUA

Representante Legal:

AMGEN MÉXICO, S.A. de C.V.

Av. Vasco de Quiroga No. 3000, piso 4,

Col. Santa Fe, C.P: 01210, Álvaro obregón,

Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 147M2022 SSA IV

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