FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

EVOREL® Parches 1.6 mg (25 mcg/24 hr)

Cada PARCHE contiene:

EVOREL® Parches 3.2 mg (50 mcg/24 hr)

Cada PARCHE contiene:

EVOREL® Parches 6.4 mg (100 mcg/24 hr)

Cada PARCHE contiene:

EVOREL® es un parche transdérmico tipo matriz.

EVOREL® es un sistema de liberación transdérmico (SLT) o parche transdérmico de aproximadamente 0,1 mm de espesor, de forma cuadrada, transparente, auto-adhesivo, para aplicar sobre la superficie de la piel.

EVOREL® está constituido por dos capas laminadas, la primer capa es flexible, translucida y con una película de respaldo casi incolora. La segunda capa consta de una película adhesiva en monocapa (matriz) compuesta de un adhesivo acrílico y goma guar y contiene estradiol hemihidratado (17ß estradiol). Este sistema está protegido por una capa de liberación de una lámina de poliéster, la cual está adherida a la matriz adhesiva y es removida previo a la aplicación del parche sobre la piel. La lámina de poliéster está recubierta con silicón en ambos lados. La capa de liberación tiene una abertura en forma de S para facilitar su remoción previa al uso. Cada parche de Evorel® se encuentra sellado en una bolsa protectora, herméticamente sellada.

EVOREL® está disponible en 3 tamaños correspondientes a 3 diferentes dosis.

Evorel® 1.6 mg (25 mcg/24 hr) tiene una superficie de 8 cm cuadrados y contiene 1.6 mg de estradiol hemihidratado correspondiente a la liberación nominal de 25 microgramos de estradiol cada 24 horas. La parte externa del empaque está marcada con la leyenda CE 25 en el centro del margen inferior.

EVOREL® 3.2 mg (50 mcg/24 hr) tiene una superficie de 16 cm cuadrados y contiene 3.2 mg de estradiol hemihidratado correspondiente a la liberación nominal de 50 microgramos de estradiol cada 24 horas. La parte externa del empaque está marcada con la leyenda CE 50 en el centro del margen inferior.

EVOREL® 6.4 mg (100 mcg/24 hr) tiene una superficie de 32 cm cuadrados y contiene 6.4 mg de estradiol hemihidratado correspondiente a la liberación nominal de 100 microgramos de estradiol cada 24 horas. La parte externa del empaque está marcada con la leyenda CE 100 en el centro del margen inferior.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: EVOREL® está indicado para el tratamiento de los síntomas asociados a bajos niveles séricos de estrógenos, ya sea por la suspensión menopáusica de la producción y secreción de estrógenos o por extirpación quirúrgica de los ovarios. En mujeres con un útero intacto, se debe utilizar un progestágeno como terapia adjunta para la prevención de hiperplasia endometrial y cáncer.

Prevención de osteoporosis postmenopáusica: Cuando se prescribe únicamente para la prevención de la osteoporosis post-menopáusica, se debe considerar medicaciones no estrogénicas inicialmente y la terapia con EVOREL® debe ser considerada para mujeres con un riesgo significativo de osteoporosis.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: La hormona activa de EVOREL® es el 17ß-estradiol, el estrógeno más potente producido biológicamente por el ovario. Su síntesis en los folículos ováricos se regula por medio de las hormonas pituitarias. Como todas las hormonas esteroides, el estradiol se difunde libremente hacia las células blanco donde se combina con macromoléculas específicas (receptores). El complejo receptor-estradiol interactúa con el DNA para alterar la actividad transcripcional. Esto da como resultado un incremento o decremento en la síntesis de proteínas y en cambios en las funciones celulares.

El estradiol se secreta en diferentes niveles durante el ciclo menstrual. El endometrio es altamente sensitivo al estradiol quien es el que regula la proliferación del endometrio durante la fase folicular del ciclo y en combinación con la progesterona induce cambios secretores durante la fase luteínica. Cerca de la menopausia la secreción de estradiol es irregular hasta que eventualmente cesa por completo. La ausencia de estradiol se asocia con síntomas menopáusicos tales como inestabilidad vasomotora, alteraciones del sueño, estado de ánimo depresivo, síntomas de atrofia vulvovaginal y urogenital, así como un incremento de pérdida ósea. Además existe evidencia creciente que habla de un aumento en la incidencia de enfermedades cardiovasculares en la ausencia de estrógeno.

Se sabe que con la administración de estrógenos por vía transdérmica la inducción de síntesis proteica por el hígado es casi inexistente, en contraste con la vía oral. En consecuencia, en la vía transdérmica no hay efecto sobre los niveles de renina circulante, la globulina de unión a tiroides, globulina de unión a hormonas sexuales y la globulina de unión a cortisol. Similarmente, los factores de coagulación parecen no afectarse.

La terapia de reemplazo de estrógenos ha demostrado ser efectiva en la mayoría de las mujeres postmenopáusicas. Se ha demostrado que la administración transdérmica de estradiol en concentraciones de 50 mcg por día es efectiva en el tratamiento de síntomas menopáusicos y en dosis de 50 mcg o superiores por día, previene la pérdida ósea.

En mujeres postmenopáusicas EVOREL® incrementa el estradiol a niveles equivalentes a la fase folicular temprana o media, con un decremento significativo de los bochornos, mejoría en el índice de Kupperman y cambios benéficos en la citología vaginal.

En un estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en mujeres postmenopáusicas que experimentaron ocho o más episodios de golpes de calor, el tratamiento tanto con EVOREL® 3.2 mg (50 mcg/24 hrs) como con EVOREL® 6.4 mg (100 mcg/24 hr) con una disminución estadísticamente significativa de moderada a severa, así como en la presentación de los golpes de calor en comparación con placebo. El tratamiento con EVOREL® 6.4 mg (100 mcg/24 hr) produjo una disminución en un 92% de la frecuencia de todos los golpes de calor presentados en los pacientes, EVOREL® 3.2 mg (50 mcg/24 hrs) produjo una disminución en la frecuencia de 86%; la respuesta con placebo fue de 55%. La proporción de pacientes libres de sintomatología en las semanas 9 a 12 de tratamiento fue de 38% y 37% respectivamente con EVOREL® y de 5% con el tratamiento a base de placebo.

El tratamiento de reemplazo con estrógenos es uno de los agentes terapéuticos más efectivos para prevenir la osteoporosis en mujeres y ha demostrado reducir la reabsorción ósea y retrasar o detener la pérdida ósea en mujeres postmenopáusicas. El mecanismo de acción del estrógeno es similar al de otros agentes antirreabsorbentes: actúa disminuyendo la reabsorción y llenando el espacio de remodelación, un incremento entre el 5 y 10% de la densidad mineral ósea es posible.

En estudios de casos control en mujeres caucásicas, la terapia de reemplazo hormonal se ha asociado con una reducción en la incidencia de fracturas de cadera y muñecas en aquellas pacientes en las cuales la terapia de estrógeno se inició tempranamente en la menopausia.

En un estudio prospectivo, doble-ciego, aleatorizado, controlado con placebo en mujeres sanas postmenopáusicas, el tratamiento tanto con EVOREL® 3.2 mg (50 mcg/24 hrs) como con EVOREL® 6.4 mg (100 mcg/24 hr) resultaron en un incremento estadísticamente significativo de la densidad mineral ósea en la espina lumbar, radio distal y cadera. El rango de cambio mineral de la densidad ósea a nivel de la espina lumbar después de dos años de tratamiento con EVOREL® 3.2 mg (50 mcg/24 hrs) fue de más de 6.2% versus placebo y de 4.1% en contra de la línea basal. Las mediciones repetidas de los análisis de varianza mostraron cambios estadísticamente significativos en comparación con placebo a los 6 meses de tratamiento y posterior. El rango promedio de cambio en la densidad mineral ósea con EVOREL® 6.4 mg (100 mcg/24 hr) fue de más de 7.4% versus placebo y de 5.3% en contra de la línea basal.

Se observaron durante el tratamiento con EVOREL® 3.2 mg (50 mcg/24 hrs) y EVOREL® 6.4 mg (100 mcg/24 hr) disminuciones dependientes de la dosis en los niveles séricos de osteocalcina, fosfatasa alcalina específica de hueso, índice de creatinina/calcio en orina y el telopéptido C-terminal de la Colágena tipo I. Estos cambios en los marcadores biológicos para metabolismo óseo confirman una reducción en el remodelado y un restablecimiento del balance premenopáusico entre la reabsorción y formación ósea.

Sin embargo, existe evidencia substancial de que la terapia de reemplazo de estrógenos está asociada con el incremento de cáncer de endometrio. También existe evidencia de que el tratamiento combinado con progesterona protege contra el cáncer de endometrio inducido por el estrógeno. Es por eso que las mujeres con útero deben recibir la combinación de estrógeno más progestágeno como terapia de reemplazo hormonal.

Propiedades farmacocinéticas: El estradiol se absorbe desde el tracto gastrointestinal y se metaboliza por la mucosa intestinal y el hígado durante el primer paso hepático. La liberación transdérmica de estradiol es suficiente para causar un efecto sistémico.

El estradiol se distribuye en los tejidos corporales y se combina con la albúmina (~60-65%) y la globulina sérica (~35-45%). Las fracciones restantes de unión a proteínas permanecen iguales después de la liberación transdérmica de estradiol. El Estradiol se metaboliza principalmente en estrona y sus conjugados, los cuales son farmacológicamente menos activos. El estradiol, la estrona y el sulfato de estrona se metabolizan y excretan en la orina como glucurónidos y sulfatos. La piel metaboliza el estradiol sólo en un pequeño porcentaje. El estradiol es rápidamente eliminado de la circulación sistémica. La vida media de eliminación es ~1 hora después de la administración intravenosa.

En un estudio de aplicación única y múltiple en mujeres postmenopáusicas, las concentraciones séricas de estradiol se incrementaron rápidamente de niveles pre tratamiento de ~3 pg/mL a niveles de ~20 pg/mL 4 horas después de la aplicación del parche de estradiol/noretisterona. Las concentraciones de estradiol sérico alcanzadas durante la aplicación de EVOREL® fueron directamente proporcionales al tamaño del parche. Un nivel sérico medio de estradiol de ~23, 44, 71 y 101 pg/mL por encima de la línea basal se mantuvo posterior a la aplicación para EVOREL® 1.6 mg (25 mcg/24 hrs), EVOREL® 3.2 mg (50 mcg/24 hrs) y EVOREL® 6.4 mg (100 mcg/24 hrs), respectivamente. El promedio de vida media de estradiol fue de 5 a 11 horas posteriores a la remoción del parche, indicando el efecto de depósito sobre la piel. Durante el tratamiento, los rangos de estradiol a estrona se incrementaron en ≤ 0.1 después del tratamiento a concentraciones medias en rangos respectivos de 0.61, 0.93, 1.10 y 1.30 manteniéndose posterior al periodo de aplicación. Las concentraciones séricas de estradiol y estrona retornan rápidamente a los niveles pretratamiento dentro de las primeras 24 horas posterior al retiro del parche. En comparación con las preparaciones orales el rango de estradiol a estrona posterior al uso de EVOREL® se encuentran en el rango fisiológico por debajo de 2, similar al de mujeres postmenopáusicas.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad conocida a los componentes de la fórmula o alguno de los excipientes.

• Cáncer mamario actual, pasado o bajo sospecha.

• Tumores malignos conocidos o bajo sospecha (cáncer endometrial) o tumores precancerosos (hiperplasia endometrial atípica no tratada).

• Sangrado genital de causa desconocida.

• Embarazo o lactancia.

• Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática, siempre y cuando las pruebas de función hepática no hayan regresado a la normalidad.

• Tromboembolismo venoso previo o actual (trombosis venosa profunda, tromboembolia pulmonar).

• Padecimientos tromboembólicos conocidos.

• Enfermedad tromboembólica reciente o activa (EVC, IAM).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: EVOREL® está contraindicado en embarazo y lactancia.

Si queda embarazada durante la medicación con EVOREL®, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Información de estudios clínicos: La seguridad de EVOREL® fue evaluada en 102 sujetos que participaron en un estudio clínico controlado con placebo, multicéntrico, doble ciego (N93-012) de EVOREL®. Las reacciones adversas reportadas por ≥ 1% de los pacientes tratados con EVOREL® y con una incidencia superior al placebo se muestran en la tabla 1.

Tabla 1. Reacciones adversas reportadas por ≥ 1% de los sujetos tratados con EVOREL® y con una incidencia mayor al placebo en un estudio doble ciego controlado con placebo de EVOREL®

Las reacciones adversas no reportadas en la tabla 1 que fueron reportadas por ≥ 1% de los sujetos tratados con EVOREL® (N = 2584) en 15 estudios clínicos de EVOREL® se muestran en la tabla 2.

Tabla 2. Reacciones adversas reportadas por ≥ 1% de los sujetos tratados con EVOREL®, sujetos tratados en 15 estudios clínicos de EVOREL®

* Signos y síntomas solicitados (registrados como si/no) en 8 estudios clínicos de EVOREL®.

# Porcentajes basados en N = 1739 en 8 estudios clínicos de EVOREL®.

Reacciones adversas reportadas por < 1% de los sujetos tratados con EVOREL® (N = 2584) en el conjunto de datos de ensayos clínicos anteriores se muestran en la tabla 3.

Tabla 3. Reacciones adversas reportadas por Adverse < 1% de los sujetos tratados con EVOREL® en 15 estudios clínicos de EVOREL®

Información posterior a la comercialización:

Las reacciones adversas primero identificadas durante la experiencia posterior a la comercialización con estradiol se incluyen en la tabla 4 y tabla 5. En cada tabla las frecuencias se proveen de acuerdo a la siguiente convención:

La tabla 4 de reacciones adversas se presentan por frecuencia de la categoría basado en los rangos de reporte espontáneos y las mismas reacciones adversas son presentadas por frecuencia de la categoría basado en la incidencia en los estudios clínicos o estudios epidemiológicos, cuando se conocen, respectivamente.

Tabla 4. Reacciones adversas identificadas durante la experiencia postcomercialización con estradiol por estimación de la frecuencia de la categoría de los rangos de reportes espontáneos

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Estradiol es una hormona natural y el acetato de noretisterona es un derivado sintético de 19-noretisterona. La farmacología y toxicología de estradiol y el acetato de noretisterona están bien documentadas.

Estudios adicionales de toxicidad que incluyen estudios de tolerancia local en conejos y estudios de sensibilidad dérmica en animales se han realizado para apoyar el registro de EVOREL®. Estos estudios indican que EVOREL® causó una leve irritación de la piel. Se reconoce que los estudios de prueba en conejos prevén irritación de la piel que ocurre en humanos. EVOREL® parece ser un débil sensibilizador en el modelo con cochinitos de guinea. La experiencia de los estudios clínicos con duración de más de un año revelaron que no hay evidencia de una sensibilidad clínica relevante potencial en los humanos.

En la actualidad, los resultados de los estudios epidemiológicos sugieren un incremento en el riesgo relativo de CA mamario en mujeres postmenopáusicas que reciben una terapia de reemplazo hormonal de largo plazo. El uso concomitante de progesterona no parece proteger contra el riesgo. Por tal motivo, deberá evaluarse cuidadosamente el riesgo/beneficio antes de iniciar la terapia de reemplazo hormonal a largo plazo.

Se ha reportado un incremento en el riesgo de hiperplasia y CA endometrial en pacientes con útero intacto bajo tratamiento con estrógenos. Es por eso que se recomienda el uso de estrógeno en combinación con progestágeno, como EVOREL®, para reducir el riesgo de carcinoma o hiperplasia del endometrio.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Las sustancias que causan la inducción de enzimas hepáticas pueden alterar el metabolismo del estrógeno. Ejemplos de dichas sustancias son: barbitúricos, hidantoína, carbamacepina, meprobamato, rifampicina, rifabutina, bosentan y ciertos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (nevirapina y efavirenz).

Ritonavir y nelvinafir, también conocidos como fuertes inhibidoras de las enzimas del citocromo P450. El metabolismo del medicamento puede ser alterado por preparaciones de la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), la cual induce ciertas isoenzimas del citocromo P450 en el hígado (p. ej. CYP 3A4), así como en las P-glicoproteínas. La inducción de las isoenzimas P450 puede reducir las concentraciones plasmáticas del componente estrogénico de EVOREL®, resultando posiblemente en una disminución en los efectos terapéuticos y en la presencia de sangrado transvaginal. Con la administración transdérmica se evita el efecto de primer paso en el hígado y, de esta manera, los estrógenos aplicados por vía transdérmica podrían estar menos afectados por los inductores enzimáticos que las hormonas orales.

El estrógeno contenido en los anticonceptivos orales ha mostrado disminuir significativamente las concentraciones de lamotrigina cuando se administra concomitantemente, debido a la glucoronización de la lamotrigina, esto podría ocasionar una reducción en el control de las convulsiones, por lo tanto, debe considerarse un ajuste de dosificación.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No reportadas.

PRECAUCIONES GENERALES: Se recomienda realizar un examen médico completo –físico y ginecológico– antes de iniciar la terapia de reemplazo de estrógenos posteriormente en forma periódica. Se debe realizar una historia clínica y familiar completa. En cualquier etapa del tratamiento, los siguientes factores serán motivo de una evaluación completa: cambios que se perciban durante la revisión de senos, sangrado repetido o inexplicable.

Se debe realizar una evaluación del riesgo beneficio antes de iniciar el tratamiento por largo plazo.

La evidencia con respecto a los riesgos asociados con la terapia de reemplazo hormonal en el tratamiento de la menopausia prematura es limitada. Sin embargo, debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres jóvenes, el balance de riesgo beneficio para estas mujeres puede ser más favorable en comparación con mujeres de mayor edad.

Condiciones que requieren supervisión médica: Si algunas de las siguientes condiciones están presentes, han ocurrido anteriormente y/o se han agravado durante el embarazo o el tratamiento hormonal previo, la paciente debe ser cuidadosamente supervisada. Debe tenerse en cuenta que estas condiciones pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con EVOREL®, en particular:

• Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis.

• Factores de riesgo para trastornos tromboembólicos.

• Factores de riesgo para tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo, familiar de primer grado con cáncer de mamas.

• Hipertensión.

• Trastornos hepáticos (por ejemplo, adenoma hepático).

• Diabetes mellitus.

• Colelitiasis.

• Migraña o cefalea intensa.

• Lupus eritematoso sistémico.

• Antecedentes de hiperplasia endometrial.

• Epilepsia.

• Mastopatía.

Condiciones que requieren monitoreo mientras se recibe terapia con estrógenos:

• Los estrógenos pueden causar retención de líquidos. Se debe vigilar cuidadosamente la insuficiencia cardiaca o renal.

• Trastornos o insuficiencia moderada de la función hepática.

• Antecedentes de ictericia colestática.

• Hipertrigliceridemia preexistente. Se han informado casos poco frecuentes de grandes incrementos de triglicéridos plasmáticos que provocan pancreatitis en pacientes tratados con terapia de reemplazo hormonal de estrógenos.

Razones para el retiro inmediato de la terapia:

La terapia debe discontinuarse en caso de descubrirse una contraindicación y en las siguientes situaciones:

• Ictericia o deterioro de la función hepática.

• Incremento significativo en la presión arterial.

• Nueva presencia de dolor de cabeza tipo migraña.

• Embarazo.

Hiperplasia endometrial: El riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma se incrementa cuando los estrógenos son administrados solos por periodos prolongados de tiempo a mujeres con un útero intacto. Se ha estimado que la terapia a base de estrógeno solo de 1 a 5 años en mujeres con útero triplica el riesgo de cáncer endometrial (a partir del riesgo basal en la vida de alrededor del 3% para una mujer de 50 años de edad), con efectos que persisten durante varios años después de que haya terminado la terapia con estrógenos. Para reducir, pero no eliminar el riesgo, se recomienda combinar la terapia de estrógeno con un progestágeno por lo menos 12 a 14 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas. Aunque el tratamiento con progestágeno durante al menos 10 días por ciclo reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer endometrial, se recomienda 12-14 días por ciclo para maximizar la protección endometrial. Tal régimen de estrógeno, estrógeno/progestágeno resulta en la producción de sangrado cíclico en la mayoría de las mujeres.

Para mujeres con útero que no pueden tolerar o usar un progestágeno, se puede considerar un terapia aumentada con estrógeno, pero se recomienda un control a largo plazo, con vigilancia endometrial, que puede incluir biopsias, a realizarse anualmente o antes si ocurre hemorragia o pérdidas.

El sangrado intermitente y el manchado pueden ocurrir ocasionalmente durante los primeros meses de tratamiento. Se debe investigar si este sangrado o manchado persiste después de que ha transcurrido algo de tiempo posterior a la finalización de la terapia, incluyéndose biopsia endometrial para descartar malignidad.

La estimulación estrogénica puede producir transformaciones premalignas o malignas de focos residuales de endometriosis. Por consiguiente, la adición de un progestágeno a la terapia de reemplazo hormonal debe considerarse en mujeres sometidas a histerectomía por endometriosis, especialmente si se sabe de endometriosis residual.

Para parches > 50 µg/día, no se ha demostrado la seguridad endometrial de progestágenos agregados.

Cáncer de mama: La evidencia general sugiere un aumento del riesgo del cáncer de mama en mujeres que toman TRH con estrógeno-progestágeno combinados y posiblemente estrógeno solo, lo cual depende de la duración de la TRH.

Terapia de estrógeno-progestágeno combinado: El ensayo aleatorizado con control de placebo, Women"s Health Initiative (WHI por sus siglas en inglés) y los estudios epidemiológicos son consistentes en encontrar un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman estrógeno-progestágeno para TRH que se manifiesta después de alrededor de 3 años.

Terapia con estrógeno solo: El ensayo WHI no encontró incremento en el riesgo de cáncer de mama en mujeres histerectomizadas que usan TRH con estrógeno solo. Los estudios observacionales en su mayoría han informado un pequeño aumento del riesgo de tener un diagnóstico de cáncer de mama que es menor al hallado en usuarias de las combinaciones de estrógeno-progestágeno.

El mayor riesgo se manifiesta dentro de pocos años de uso, pero vuelve a los niveles basales dentro de pocos años (como máximo cinco) después de terminado el tratamiento. La TRH, especialmente la terapia con estrógeno-progestágeno combinado, incrementa la densidad de las imágenes mamográficas que puede afectar de manera adversa la detección radiológica del cáncer de mama.

Cáncer de ovario: El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mamas. El uso a largo plazo (al menos de 5 a 10 años) de los productos de la TRH con estrógeno solo en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. Algunos estudios que incluyen el ensayo WHI sugieren que el uso a largo plazo de las TRH combinadas puede otorgar un riesgo similar o levemente menor.

Tromboembolismo Venoso: La terapia de reemplazo hormonal está asociada con un riesgo relativo mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), ej., trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. Un estudio controlado aleatorizado y epidemiológico encontró un riesgo 2 a 3 veces mayor para usuarias de terapia hormonal. Para las no usuarias se estima que el número de casos de TEV que podrían ocurrir en 5 años es de cerca de 3 por cada 1000 mujeres en edades de 50 a 59 años y de 8 por cada 1000 mujeres en edades de 10 a 69 años. Se estima que en mujeres sanas que usan Terapia de Reemplazo Hormonal por 5 años, el número adicional de casos de TEV es de entre 2 y 6 (mejor estimado = 4) por 1000 mujeres en edades entre 50-59 años y entre 5 y 15 (mejor estimado = 9) por cada 1000 mujeres en edades entre 60 a 69 años. La probabilidad de que se presente tal evento es mayor durante el primer año de TRH.

Los factores de riesgo generalmente reconocidos para TEV incluyen una historia personal o familiar con antecedentes, obesidad severa (IMC > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (SLE por sus siglas en ingles). No existe consenso acerca del posible rol de las venas varicosas en el TEV.

Las pacientes con historia de TEV o conocimiento de estados trombofílicos tienen un incremento en el riesgo de TEV. La TRH puede sumar este riesgo. Se debe investigar historial de tromboembolismo recurrente o abortos espontáneos, para descartar una predisposición trombofílica. Hasta realizar una evaluación completa de dichos factores la terapia de reemplazo hormonal debe ser evitada o está contraindicada. Aquellas mujeres que se encuentren bajo tratamiento anticoagulante requieren de consideración especial sobre el riesgo beneficio de la utilización de TRH.

El riesgo de TEV se puede incrementar temporalmente con la inmovilización prolongada, trauma mayor o cirugía. Como en todos los pacientes post-operatorios, se debe prestar especial atención en medidas profilácticas para prevenir eventos de TEV posterior a la cirugía. Cuando se somete a la paciente a inmovilización prolongada posterior a cirugía electiva, particularmente abdominal u ortopédica de las extremidades inferiores, se debe considerar la suspensión de la TRH de cuatro a seis semanas antes si es posible. El tratamiento no debe ser reiniciado hasta que la paciente pueda movilizarse por completo.

Si el TEV se desarrolla después del inicio de la terapia, EVOREL® debe ser descontinuado. Las pacientes deben ser instruidas en contactar inmediatamente a su médico cuando presenten algún síntoma sugestivo de evento tromboembólico (ej. inflamación dolorosa de una pierna, dolor súbito en el pecho, disnea).

Enfermedad coronaria arterial:

Estrógeno solo: Los datos de estudios aleatorizados, controlados no encontraron un aumento del riesgo de CAD (enfermedad de las arterias coronarias) en mujeres histerectomizadas que usan terapia con estrógeno solo. Hay indicio de que la iniciación de la terapia con estrógeno solo para la menopausia prematura puede reducir el riesgo de CAD.

Terapia combinada de estrógeno-progestágeno: El riesgo relativo de CAD durante el uso de la TRH con estrógeno-progestágeno combinado aumenta levemente. El riesgo absoluto de CAD depende fuertemente de la edad. El número de casos extra de CAD debido al uso de estrógeno-progestágeno es muy bajo en mujeres sanas cercanas a la menopausia, pero se elevará con la edad más avanzada.

Enfermedad Cerebrovascular: En el estudio WHI (Women"s Health Initiative) se reportó como medida secundaria un incremento en el riesgo de enfermedad cerebrovascular durante el tratamiento con TRH combinada de estrógeno más acetato de medroxiprogesterona. Para mujeres que no utilizan TRH se estima un riesgo de 3 por cada 1000 mujeres en un periodo de 5 años, en edades entre 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres en edades entre 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados por 5 años, el número adicional de casos sería de 0 a 3 (mejor estimado = 1) por cada 1000 usuarias en edades de 50 a 59 años y de 1 a 9 (mejor estimado = 4) por cada 1000 usuarias con edades entre 60-69 años.

La terapia combinada de estrógeno-progestágeno o estrógeno solo está asociada con un incremento de hasta 1.5 veces del riesgo de ataque isquémico. El riesgo relativo no cambia con la edad ni el tiempo desde la menopausia. Sin embargo, debido a que el riesgo basal de ataque depende fuertemente de la edad, el riesgo general en mujeres que usan TRH se incrementará con la edad.

Demencia: El uso de la TRH no mejora la función cognitiva. Existe alguna evidencia de un incremento de riesgo probable de demencia en mujeres que comienzan a utilizar la TRH combinada o estrógenos solos después de la edad de 65 años.

EVOREL® no debe ser utilizado como anticonceptivo. EVOREL® no debe dejarse al alcance de los niños y mascotas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos: Se recomienda el empleo de dos parches de EVOREL® a la semana. El parche debe ser removido cada 3 o 4 días y reemplazado inmediatamente después, por un nuevo parche. EVOREL® podrá ser utilizado en ciclos de tratamiento de 3 semanas seguido por un periodo terapéutico de 7 días. En este periodo, se puede presentar sangrado transvaginal.

El tratamiento continuo con EVOREL® está indicado en mujeres sin útero o que presenten manifestaciones severas por deprivación estrogénica durante la semana de descanso terapéutico.

La terapia deberá iniciarse con un parche de EVOREL® 3.2 mg (50 mcg/24 hr). Si es necesario, la dosis puede ajustarse dependiendo de los síntomas.

Para la terapia de mantenimiento, se recomienda la dosis mínima efectiva. Para el tratamiento de la osteoporosis, se recomienda el uso de los parches de 50 o 100 microgramos. No debe excederse la dosis de 100 mcg de estradiol en 24 horas. Tenga en cuenta que para las mujeres con el útero intacto, EVOREL® 6.4 mg (100 mcg/24 hr) no es recomendable, como la seguridad endometrial de progestágeno añadido no ha sido estudiada para dosis transdérmicas de estradiol superiores a 50 mcg/día.

No se cuenta con datos suficientes para ajustes de dosis en mujeres con daño renal o hepático.

Para el tratamiento de síntomas postmenopáusicos se debe utilizar la dosis más baja. La TRH debe continuarse sólo si el beneficio sobrepasa los riesgos.

El tratamiento complementario con progesterona se recomienda en cualquier mujer con útero:

• Durante los últimos 12 a 14 días del calendario mensual durante el tratamiento continuo con EVOREL®.

• O durante los últimos 12 a 14 días del ciclo de 21 días del tratamiento con EVOREL® (esquema con una semana de descanso terapéutico).

Si existe un diagnóstico previo de endometriosis, se puede considerar la adición de un progestágeno a EVOREL® en pacientes histerectomizadas.

El sangrado transvaginal ocurre normalmente después de iniciar el tratamiento con el progestágeno.

Niños: EVOREL® no está indicado en niños.

Personas mayores: No se cuenta con información suficiente para el uso de EVOREL® en personas mayores de 65 años.

Instrucciones de administración de los parches: Los parches de EVOREL® deben ser aplicados en la región pélvica, en una zona donde la piel se encuentre íntegra, sin irritación o lesiones, limpia y seca. No se deberán aplicar cremas, lociones o polvos en el área seleccionada, ya que interfieren con las propiedades adhesivas del parche. Los parches no se deben aplicar cerca del busto.

El parche debe extraerse de su envoltura y prepararse para su aplicación de la siguiente manera: las dos partes de la capa protectora color plata deberán separarse por la incisión en forma de "S" a la mitad de la cubierta.

Debe evitarse el contacto de los dedos con la parte adhesiva del parche. El parche se coloca, entonces, con su lado adhesivo viendo hacia la piel. El parche deberá aplicarse cada vez en un área diferente de la piel, en el tronco debajo de la cintura. No deberá aplicarse cerca del busto.

El parche no debe ser removido durante el periodo de tratamiento (3 a 4 días). Se puede tomar ducha, baño de tina o ir al sauna mientras se lleve el parche aplicado a la piel. En caso de cambio se recomienda, sin embargo, que el parche sea removido previo al baño con sauna y se aplique un nuevo parche inmediatamente después.

Si se omite un cambio de parche, el parche omitido debe ser aplicado tan pronto como se recuerde. Sin embargo, se debe mantener el día habitual de cambio de parche. El olvido de un parche puede incrementar la probabilidad de sangrado por deprivación o manchado.

Si el parche se llegara a caer accidentalmente, se deberá aplicar un nuevo parche de inmediato, no deberá modificarse el día previamente definido de recambio de parche. El parche que se haya desprendido NO deberá ser aplicado nuevamente, ya que se inactivaría.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los síntomas de sobredosis de terapia de estrógenos y progesterona pueden incluir náusea, sangrado por deprivación, dolor mamario, cólicos y/o distensión abdominal. Estos síntomas pueden ser revertidos por remoción del parche.

PRESENTACIONES: Cajas con 8 Parches en sobres individuales de 1.6 (25 mcg/24 hr), 3.2 (50 mcg/24 hr) o 6.4 mg (100 mcg/24 hr) de estradiol hemihidratado e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C. Dentro del empaque original y caja.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se administre durante el embarazo o la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Esto también aplica a los parches usados. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se debe usar como anticonceptivo.

JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V.

Carret. Federal México-Puebla Km. 81.5

San Mateo Capultitlán, C.P. 74160

Huejotzingo, Puebla, México

Reg. Núm. 520M99, SSA IV

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