FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada PARCHE contiene:
Norelgestromina 6.00 mg
Etinilestradiol 0.60 mg
Excipiente cs

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Anticoncepción femenina.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Después de la aplicación de EVRA®, tanto la norelgestromina (NGMN) como el etinilestradiol (EE) aparecen rápidamente en el suero, alcanzan una meseta en aproximadamente 48 horas y se mantienen en un estado constante aproximado a lo largo del periodo de uso. Las concentraciones Css para la NGMN y el EE durante una semana de uso del parche son aproximadamente de 0.8 ng/ml y 50 pg/ml, respectivamente, y son generalmente consistentes en todos los estudios y sitios de aplicación.

La absorción de NGMN y de EE después de la aplicación de EVRA® en abdomen, glúteo, parte externa superior del brazo y torso superior (excluyendo senos) se evaluó en un estudio de diseño cruzado. Los resultados de este estudio indicaron que la Css y el ABC para el glúteo, parte externa superior del brazo y torso superior para cada analito, fueron equivalentes. Los estrictos requerimientos de bioequivalencia para el ABC no se cumplieron en este estudio para el abdomen. Sin embargo, en un estudio farmacocinético por separado, paralelo, de aplicación múltiple, la Css y el ABC para el glúteo y el abdomen no fueron estadísticamente diferentes. En un estudio de rango de dosis, EVRA® causó una supresión efectiva de la ovulación cuando se aplicó en el abdomen. Por lo tanto, los cuatro sitios son terapéuticamente equivalentes.

La absorción de NGMN y de EE después de la aplicación de EVRA® se estudió bajo las condiciones que se encuentran en un club deportivo (sauna, caminadoras y otros ejercicios aeróbicos) y en un baño de agua fría. Los resultados indicaron que para la NGMN no hubo efectos significativos del tratamiento sobre la Css o el ABC cuando se comparó con el uso normal. Para el EE, se observaron ligeros aumentos debido a las caminadoras y otros ejercicios aeróbicos. No hubo un efecto significativo del agua fría sobre estos parámetros.

Los resultados de un estudio con EVRA® del uso prolongado de un solo parche anticonceptivo durante 7 días y 10 días indicó que las Css objetivo de NGMN y EE se mantuvieron durante un periodo de 3 días de uso prolongado de EVRA® (10 días). Estos hallazgos sugieren que la eficacia clínica se mantiene incluso si se olvida un cambio programado hasta durante 2 días completos.

Distribución: La NGMN y el norgestrel (un metabolito sérico de la NGMN) se unen en gran medida (> 97%) a las proteínas séricas. La NGMN se une a la albúmina y no a la SHBG, mientras que el norgestrel se une principalmente a la SHBG, lo que limita su actividad biológica. El EE se une extensamente a la albúmina sérica.

Metabolismo: Como el parche EVRA® se aplica transdérmicamente, se evita el metabolismo de primer paso (vía tracto gastrointestinal y/o el hígado) de la NGMN y del EE que se espera después de la administración oral. El metabolismo hepático de NGMN ocurre y sus metabolitos incluyen el norgestrel, el cual se une en gran medida a la SHBG, y varios metabolitos hidroxilados y conjugados. El EE también se metaboliza en varios productos hidroxilados y a sus conjugados glucurónicos y sulfatados.

Eliminación: Después del retiro de los parches, la cinética de eliminación de NGMN y de EE fueron consistentes para todos los estudios con valores de vida media de aproximadamente 28 horas y 17 horas, respectivamente. Los metabolitos del NGMN y de EE son eliminados por la vía renal y fecal.

Linearidad/No-Linearidad: En estudios de dosis múltiples se encontró que la Css y el ABC se incrementan ligeramente con el tiempo cuando se comparan con la Semana 1 del Ciclo 1. En un estudio de tres ciclos, estos parámetros farmacocinéticos alcanzaron las condiciones del estado constante durante las tres semanas del Ciclo 3. Estas observaciones son indicativas de la cinética lineal de NGMN y de EE en el uso de EVRA®.

Anticonceptivos transdérmicos contra orales: Los perfiles farmacocinéticos de los anticonceptivos hormonales combinados transdérmicos y orales son diferentes, y debe tenerse precaución cuando se haga una comparación directa de estos parámetros FC.

En un estudio que comparó EVRA® con un anticonceptivo oral conteniendo NGM 250 μg/EE 35 μg, los valores de la Cmáx fueron 2 veces más elevados para NGM y EE en sujetos a los que se administró el anticonceptivo oral en comparación con EVRA®, mientras que la exposición global (ABC y Css) fue comparable en los sujetos tratados con EVRA®. La variabilidad inter-sujetos (CV%) para los parámetros FC después de la liberación de EVRA® fue mayor con relación a la variabilidad determinada con el anticonceptivo oral.

En un estudio comparando Ortho Evra® (un parche transdérmico con un perfil FC similar al de EVRA®) contra un anticonceptivo oral que contiene NGM 250 mcg/EE 35 mcg, la exposición total para NGMN y EE (ABC y Css) fue mayor en sujetos tratados con Ortho Evra® tanto para el Ciclo 1 como para el Ciclo 2, comparado con aquel para los anticonceptivos orales, mientras que los valores para Cmáx fueron mayores para los sujetos a los que se les administró el anticonceptivo oral. Bajo condiciones de estado estacionario, los valores para ABC0-1sa y Css para EE fueron aproximadamente mayores en un 55% y 60%, respectivamente, para el parche transdérmico y la Cmáx fue alrededor de 35% más alto para el anticonceptivo oral. La variabilidad inter-sujetos (%CV) para los parámetros FC, seguidos a la administración de Ortho Evra® fue relativamente más alta que la variabilidad determinada para los anticonceptivos orales.

En la siguiente tabla, se presentan los cambios porcentuales en las concentraciones (%CV) de los marcadores de la actividad estrogénica sistémica (globulina transportadora de corticoesteroides [CBG], globulina fijadora de hormonas sexuales [SHGB], y capacidad de unión de globulina fijadora de corticosteroides [CBG-BC]) de Ciclo 1, Día 1 a Ciclo 1, Día 22. En general, el cambio en el porcentaje en las concentraciones de CBG y CBG-BC fueron similares para EVRA® y los usuarios de anticonceptivos orales; el porcentaje de cambio en las concentraciones de SHBG fue mayor para las usuarias de EVRA® en comparación con mujeres que toman el anticonceptivo oral. Dentro de cada grupo, los valores absolutos para CBG, SHBG, y CBG-BC, fueron similares para Ciclo 1, Día 22 y Ciclo 2, Día 22.

Tabla 1. Media de porcentaje de cambio (%CV), en las concentraciones de CBG, SHBG, y CBG-BC después de una administración diaria de anticonceptivos orales (conteniendo NGM 250 mcg/EE 35 mcg) para un Ciclo y aplicación de EVRA® para un ciclo, en voluntarias sanas

A pesar de las diferencias en los perfiles FC de EVRA® y del anticonceptivo oral (conteniendo NGM 250 mcg/EE 35 mcg), la actividad estrogénica, evaluada por la síntesis de globulina hepática, fue similar cuando se evaluaron CBG y CBG-BC y fue mayor para EVRA® cuando se evaluó SHBG.

La relevancia clínica de la diferencia en los perfiles de FC y la respuesta farmacodinámica (FO), entre la distribución transdérmica y la oral no se conoce.

Efectos de la edad, peso corporal y área de superficie corporal: Los efectos de la edad, peso corporal, área superficial del cuerpo y raza sobre la farmacocinética de NGMN y EE fueron evaluados en 230 mujeres sanas, en nueve estudios farmacocinéticos de aplicación única de EVRA® durante 7 días. Tanto para NGMN como para EE, el incremento de la edad, peso corporal y área de superficie corporal, se asociaron cada uno con una pequeña disminución en los valores de Css y ABC. Sin embargo, solo una pequeña fracción (10-20%) de la variabilidad total de la farmacocinética de NGMN y EE seguidas a la aplicación de EVRA® pueden estar asociadas con alguno o con todos los parámetros demográficos antes mencionados. No se observó un efecto significativo de raza con respecto a los sujetos caucásicos, hispanos y de raza negra.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas sexuales y moduladores del sistema genital, progestágenos y estrógenos, en combinaciones fijas, código ATC: G03AA13.

Mecanismo de acción: EVRA® actúa a través del mecanismo de la supresión de gonadotropinas mediante las acciones estrogénicas y progestacionales de etinilestradiol (EE) y norelgestromina (NGMN). El mecanismo primario de acción es la inhibición de la ovulación, aunque las alteraciones del moco cervical, la movilidad de las trompas de Falopio y del endometrio también pueden contribuir a la eficacia del producto.

Los estudios de la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG) y receptores, así como los estudios en animales y humanos, han demostrado que tanto el norgestimato (NGM) como la NGMN, el principal metabolito sérico del norgestimato, después de la administración oral, muestran una elevada actividad progestacional con una androgenicidad intrínseca mínima, lo cual ilustra la acción selectiva de EVRA®. La NGMN administrada de forma transdérmica en combinación con el EE no contrarresta los incrementos inducidos por estrógenos en la SHBG, dando como resultado niveles más bajos de testosterona libre en suero en comparación con la línea base.

Los siguientes beneficios, no anticonceptivos, para la salud, relacionados con el uso de anticonceptivos hormonales combinados, están soportados por estudios epidemiológicos que utilizaron en gran medida formulaciones anticonceptivas hormonales que contienen estrógeno en dosis mayores a 35 microgramos de EE o 50 microgramos de mestranol.

Efectos sobre la menstruación:

• Incremento de la regularidad del ciclo menstrual.

• Disminución de la pérdida de sangre y disminución de la incidencia de anemia por deficiencia de hierro.

• Disminución de la incidencia de dismenorrea.

Efectos relacionados con la inhibición de la ovulación:

• Disminución de la incidencia de quistes ováricos funcionales.

• Disminución de la incidencia de embarazos ectópicos.

Otros efectos:

• Disminución de la incidencia de fibroadenomas y enfermedad fibroquística mamaria.

• Disminución de la incidencia de enfermedad pélvica inflamatoria aguda.

• Disminución de la incidencia de cáncer endometrial.

• Disminución de la incidencia de cáncer de ovárico.

Efectos farmacodinámicos:

Estudios clínicos: Se realizaron tres estudios clínicos en todo el mundo, que involucraron 4578 mujeres por 31026 ciclos. En estos estudios, 3319 mujeres recibieron tratamiento con EVRA® y 1248 mujeres recibieron uno de los dos anticonceptivos orales, uno de los cuales contiene levonorgestrel/EE y el otro contiene desogestrel/EE. Los resultados de estos estudios mostraron que la eficacia de EVRA® fue similar a la de los anticonceptivos orales.

Se realizaron análisis exploratorios para determinar si en los estudios de Fase III (n=3319) las características de edad, raza y peso se encuentran asociadas al embarazo. Los análisis encontraron asociación de la edad y la raza con el embarazo. Con respecto al peso, 5 de los 15 embarazos reportados con EVRA® fueron entre mujeres con un peso basal ≥ 90 kg, lo cual constituye < 3% de la población en estudio. Por debajo de 90 kg, no hay asociación entre el peso corporal y el embarazo. Aunque sólo entre 10-20% de la variabilidad de los datos cinéticos pueden atribuirse al peso (ver Farmacocinética y farmacodinamia-Efectos de la edad, peso corporal y área de superficie corporal). La mayor proporción de los embarazos entre mujeres de 90 kg o más fue estadísticamente significativa y sugiere que EVRA® puede ser menos efectivo en esas mujeres.

Un estudio multicéntrico de selección de dosis para EVRA® mostró que EVRA® inhibió la ovulación en el mismo grado que el anticonceptivo oral de comparación. El perfil de sangrado de EVRA® en este estudio fue similar al del anticonceptivo oral en todos los ciclos. Además, el cumplimiento por parte del usuario de EVRA® fue significativamente mejor que el observado con el anticonceptivo oral.

Entre más de 3000 mujeres que usaron EVRA® por hasta 13 ciclos, el cambio promedio en el peso corporal desde el inicio al final del tratamiento fue un incremento de 0.3 kg. En un estudio clínico de nueve ciclos, controlado con placebo, no hubo diferencia entre EVRA® y el placebo en el cambio promedio de peso corporal desde el inicio al final del tratamiento.

Los estudios farmacocinéticos con EVRA® demostraron una cinética de eliminación consistente para NGMN y EE con una vida media de aproximadamente 28 horas y 17 horas respectivamente. Un estudio clínico evaluó el retorno de la función del eje hipotálamo-pituitaria-ovario posterior a la terapia y determinó que los valores promedio para FSH, LH y estradiol, aunque suprimidos durante la terapia, regresaron a valores cercanos a los basales durante las 6 semanas posteriores a la terapia. Por lo tanto, se anticipa que después de la suspensión del tratamiento con EVRA® el retorno a la fertilidad será rápido, aproximado a lo observado con anticonceptivos orales.

CONTRAINDICACIONES: EVRA® no debe usarse en mujeres que actualmente presenten las siguientes condiciones:

• Tromboflebitis, trastornos tromboembólicos.

• Historial de tromboflebitis venosa profunda o trastornos tromboembólicos.

• Condiciones trombofílicas conocidas.

• Enfermedad cerebrovascular o arterial coronaria.

• Enfermedad cardiaca valvular con complicaciones.

• Valores de presión arterial persistentes ≥ 160 mm Hg sistólica o ≥ 100 mm Hg diastólica.

• Diabetes con afectación vascular.

• Migraña con aura focal.

• Certeza o sospecha de carcinoma de mama.

• Carcinoma endometrial o certeza o sospecha de otra neoplasia dependiente de estrógenos.

• Sangrado transvaginal anormal no diagnosticado.

• Ictericia colestática de embarazo o ictericia con uso previo de anticonceptivos hormonales.

• Enfermedad hepatocelular aguda o crónica con función hepática anormal.

• Adenomas o carcinomas hepáticos.

• Certeza o sospecha de embarazo.

• Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

• Pacientes que están recibiendo combinaciones de fármacos con paritaprevir/ritonavir, ombitasvir y/o desabuvir debido al potencial de elevación de ALT.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: El uso de EVRA® está contraindicado durante el embarazo.

Los estudios epidemiológicos indican que no hay un aumento del riesgo de defectos de nacimiento en niños nacidos de mujeres que utilizaron anticonceptivos hormonales antes del embarazo.

Lactancia: Una pequeña cantidad de los esteroides anticonceptivos y/o de sus metabolitos puede excretarse a través de la leche materna. Se han identificado cantidades pequeñas de esteroides anticonceptivos hormonales combinados en la leche de madres en lactancia y se han reportado unos cuantos efectos adversos en el infante, incluyendo ictericia y agrandamiento del pecho. Adicionalmente, los anticonceptivos hormonales combinados administrados en el periodo postparto pueden interferir con la lactancia reduciendo la cantidad y la calidad de la leche materna. Si es posible, debe aconsejarse a la madre que amamanta que no utilice EVRA® u otro anticonceptivo hormonal combinado, sino que use otras formas de anticoncepción hasta que el niño haya sido destetado completamente.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas son eventos adversos que se consideraron razonablemente asociados con el uso de norelgestromina/etinilestradiol, basados en la evaluación comprensiva de la información de eventos adversos disponible. No puede establecerse una relación causal con norelgestromina/etinilestradiol en casos individuales. Además, debido a que los estudios clínicos son llevados a cabo bajo condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento, no se pueden comparar directamente con las tasas de los estudios clínicos con otros medicamentos y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

La seguridad de EVRA® fue evaluada en 3330 mujeres sexualmente activas que participaron en tres estudios clínicos Fase III, los cuales fueron diseñados para evaluar la eficacia anticonceptiva. Las pacientes recibieron seis o 13 ciclos de anticonceptivos (EVRA® o anticonceptivos orales como comparador), tomaron por lo menos una dosis del medicamento de estudio y proporcionaron información de seguridad.

Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia durante los estudios clínicos fueron: Síntomas mamarios, cefalea, alteraciones del sitio de aplicación y náusea. Los eventos adversos más comunes que llevaron a la discontinuación fueron: reacción en el sitio de aplicación, síntomas mamarios (incluyendo molestias mamarias, congestión y dolor mamario femenino), cefalea y labilidad emocional.

Las reacciones adversas reportadas por ≥ 1% de los pacientes tratados con EVRA® en estos estudios se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3. Reacciones Adversas Reportadas por ≥ 1% de las pacientes tratadas con EVRA® en tres estudios clínicos

fase III1,2

1. Los estudios incluidos son NRGEEP-CONT-002, NRGEEP-CONT-003 y NRGEEP-CONT-004 (El principal grupo de análisis de seguridad utilizado para integrar el resumen de seguridad).

2. Trece pacientes (8 de EVRA®, 2 de Mercllon y 3 de Triphasil) no tuvieron fechas de inicio del medicamento en la base de datos. Estos 13 pacientes (8 de los cuales tuvieron por lo menos un evento adverso) fueron excluidos ya que no se pudo determinar si los eventos adversos presentados fueron por el tratamiento emergente o no.

3. Marca registrada para el producto que contiene 150 microgramos de desogestrel y 20 microgramos de EE.

4. Marca registrada para productos que contienen 50 microgramos de levonorgestrel y 30 microgramos EE (Días 1-6), 75 microgramos de levonorgestrel y 40 microgramos de EE (Días 7-11) y 125 microgramos de levonorgestrel y 30 microgramos de EE (Días 12-21).

5. El término colectivo dolor abdominal se refiere a los términos preferidos dolor abdominal, dolor abdominal superior y dolor abdominal inferior.

6. El término colectivo infección vaginal por levaduras se refiere a los términos preferidos infección fúngica (sólo vaginal), candidiasis vaginal e infección micótica vulvovaginal.

7. El término colectivo alteración del sitio de aplicación se refiere a los términos preferidos dermatitis del sitio de aplicación, decoloración del sitio de aplicación, eritema del sitio de aplicación, hipersensibilidad del sitio de aplicación, irritación del sitio de aplicación, edema en el sitio de aplicación, dolor del sitio de aplicación, pápulas en el sitio de aplicación, prurito en el sitio de aplicación, erupción en el sitio de aplicación, reacción en el sitio de aplicación, urticaria en el sitio de aplicación y vesículas en el sitio de aplicación.

8. El término colectivo síntomas mamarios se refiere a los términos preferidos molestias mamarias, alteraciones mamarias, aumento de volumen de las mamas, dolor mamario, congestión mamaria, sensibilidad de los senos, mastopatía fibroquística.

9. El término colectivo sangrado vaginal y alteraciones menstruales se refiere a los términos preferidos menorragia, alteraciones menstruales, irregularidad menstrual, metrorragia, polimenorrea y hemorragia vaginal.

10. El término colectivo alteraciones del humor, afecto y ansiedad se refiere a los términos preferidos labilidad afectiva, agresión, ansiedad, llanto, depresión, humor alterado, cambios de humor, llanto.

Las reacciones adversas adicionales que ocurrieron en < 1% de los sujetos tratados con EVRA® en los estudios clínicos mencionados se enlistan en la Tabla 4.

Tabla 4. Reacciones adversas reportadas por < 1% de los pacientes tratados con EVRA® en los tres estudios clínicos fase III1,2

1. Los estudios clínicos incluidos son NRGEEP-CONT-002, NRGEEP-CONT-003 y NRGEEP-CONT-004 (El principal grupo de análisis de seguridad utilizado para integrar el resumen de seguridad).

2. Trece pacientes (8 EVRA®, 2 Mercilon y 3 Triphasil) no tuvieron fechas de inicio del medicamento en la base de datos. Estas 13 pacientes (8 de las cuales tuvieron por lo menos un evento adverso) fueron excluidas, ya que no se pudo determinar si los eventos adversos presentados fueron por el tratamiento emergente o no.

3. La conjunción del término alteraciones de lípidos se refiere a la preferencia de los términos incremento del colesterol sanguíneo, incremento de los triglicéridos e hipercolesterolemia.

4. El término colectivo retención de fluidos se refiere a la preferencia del término retención de fluidos, edema generalizado e hinchazón. El término colectivo "retención de líquidos" se incluye en el SOC de Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración, porque dos de los tres términos (edema generalizado y la hinchazón) se encuentran en tal SOC, el término colectivo retención de líquidos se encuentra en el SOC de metabolismo y trastornos de la nutrición.

Datos Post-Comercialización: Las reacciones adversas adicionales identificadas en primera instancia durante la experiencia postcomercialización con EVRA®, se incluyen en la tabla 5. Las frecuencias son proporcionadas de acuerdo con la siguiente convención.

Muy común: ≥ 1/10.

Común: ≥ 1/100 y < 1/10.

Poco común: ≥ 1/1,000 y < 1/100.

Raras: ≥ 1/10,000 y < 1/1,000.

Muy raras: < 1/10,000, incluyendo reportes aislados.

En la tabla 5, se presentan las reacciones adversas por categoría de frecuencia con base en los reportes espontáneos.

Tabla 5. Reacciones adversas identificadas durante la experiencia post mercadeo con el uso de EVRA® por estimación de la categoría de la frecuencia de reportes espontáneos

1. El término colectivo accidentes cerebrovasculares se refiere a los términos preferidos accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, trombosis intracraniana del seno venoso, infarto cerebral, trombosis cerebral, trombosis venosa cerebral, infarto isquémico cerebral, trombosis del seno sagital superior, infarto isquémico, trombosis del seno transverso, infarto trombótico, infarto tromboembólico, trombosis basilar arterial, infarto del tronco cerebral, oclusión de la arteria carótida, embolismo arterial cerebral, oclusión cerebral arterial, trombosis arterial cerebral, infarto lacunar e infarto embólico.

2. El término colectivo trombosis pulmonar se refiere a los términos preferidos trombosis pulmonar y trombosis arterial pulmonar.

3. El término colectivo trombosis arterial se refiere a los términos preferidos trombosis arterial, trombosis arterial de extremidades, trombosis de la arteria coronaria, trombosis de la arteria iliaca, trombo intracardiaco, oclusión arterial retinal.

4. El término colectivo trombosis, se refiere a los términos preferidos trombosis, trombosis vascular retinal, embolismo, síndrome de Budd Chiari, embolismo renal, embolismo periférico.

5. El término colectivo trombosis venosa se refiere a los términos preferidos: oclusión de la vena retinal, trombosis venosa profunda, trombosis venosa, trombosis venosa pélvica, tromboflebitis, trombosis venosa de extremidades, trombosis de la vena yugular, trombosis de la vena axilar, tromboflebitis superficial, trombosis de la vena portal, trombosis de la vena mesentérica, trombosis de la vena cava, trombosis de la vena renal, trombosis de la vena esplénica y trombosis de la vena hepática.

6. El término colectivo reacciones del sitio de administración se refiere a los términos preferidos quemadura en el sitio de aplicación, resequedad en el sitio de aplicación, cicatriz en el sitio de aplicación, moretones en el sitio de aplicación, reacción de fotosensibilidad en el sitio de aplicación, exfoliación del sitio de aplicación, hinchazón de la zona de aplicación, costra en el sitio de aplicación, parestesia en el sitio de aplicación, hipertermia en el sitio de aplicación, sangrado en el sitio de aplicación, inflamación en el sitio de aplicación, pústulas en el sitio de aplicación (reemplazadas del SOC infecciones e infestaciones), induración del sitio de aplicación, anestesia del sitio de aplicación, infección en el sitio de aplicación, úlcera del sitio de aplicación, eccema en el sitio de aplicación, nódulo en el sitio de aplicación, exudado en el sitio de aplicación, absceso en el sitio de aplicación, masa en el sitio de aplicación, erosión en el sitio de aplicación y olor en el sitio de aplicación.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos no revelan especial riesgo en humanos con base en estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad a dosis repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad a la reproducción. Estudios realizados para examinar los efectos dérmicos de EVRA® indican que este sistema no tiene potencial para producir sensibilización y produce solamente una irritación leve cuando se aplica a piel de conejo.

La mayoría de los estudios recientes tampoco indican un efecto teratogénico, particularmente en lo que se refiere a anomalías cardiacas y a defectos de reducción de extremidades cuando se usan anticonceptivos hormonales inadvertidamente durante el inicio del embarazo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Cambios en la eficacia anticonceptiva asociada con la administración concomitante de otros medicamentos.

Si una mujer bajo tratamiento con anticonceptivos hormonales toma un medicamento o producto herbolario, que induce enzimas, incluyendo CYP3A4, que metaboliza hormonas anticonceptivas, debe ser aconsejada a usar anticonceptivos adicionales u otra forma de anticoncepción. Los medicamentos o productos herbolarios que inducen tales enzimas pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de los anticonceptivos hormonales y pueden reducir la efectividad del anticonceptivo hormonal o incrementar el sangrado intermenstrual. Algunos de los medicamentos o productos herbolarios que pueden disminuir la efectividad de los anticonceptivos hormonales incluyen:

• Algunos antiepilépticos (ej., Carbamazepina, acetato de eslicarbazepina, felbamato, oxcarbazepina, fenitoína, rufinamida, topiramato).

• (Fos)aprepitant.

• Barbitúricos.

• Bosentan.

• Griseofulvina.

• Algunos (o combinaciones de) inhibidores de proteasa del VIH (ej., Nelfinavir, ritonavir, inhibidores de proteasa potenciados con ritonavir).

• Modafinil.

• Algunos inhibidores no nucleosidos de transcriptasa reversa (ej., nevirapina).

• Rifampicina y rifabutina.

• Hierba de San Juan.

Manejo: La inducción enzimática se puede observar después de unos cuantos días de tratamiento. La inducción enzimática máxima se observa generalmente en aproximadamente 10 días, pero puede mantenerse hasta 4 semanas posteriores a la suspensión de la terapia con el producto medicinal.

Tratamientos a corto plazo: Una mujer en tratamiento a corto plazo con productos medicinales que inducen enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos o sustancias activas individuales que induzcan estas enzimas, debe usar temporalmente un método de barrera además de EVRA® durante el tiempo que se administren concomitantemente los productos medicinales y por 28 días posteriores a su suspensión.

Tratamientos a largo plazo: En mujeres bajo tratamiento a largo plazo con substancias activas inductoras de enzimas, es recomendable algún otro método anticonceptivo confiable, no hormonal.

Incremento en los niveles de hormonas plasmáticas asociado con la administración concomitante de medicamentos.

Algunos medicamentos y el jugo de toronja pueden incrementar los niveles plasmáticos de etinilestradiol si son administrados concomitantemente. Algunos ejemplos incluyen:

• Acetaminofen.

• Ácido ascórbico.

• Inhibidores del CYP3A4 (incluyendo itraconazol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol y jugo de toronja).

• Etoricoxib.

• Algunos inhibidores de protease de VIH (ej., atazanavir, indinavir).

• Inhibidores de la HMG-coA reductasa (incluyendo atorvastatina y rosuvastatina.

• Algunos inhibidores de transcriptasa reversa no nucleosida (ej., nevirapina).

Cambios en los niveles plasmáticos de los medicamentos administrados concomitantemente.

La combinación de anticonceptivos hormonales puede también afectar la farmacocinética de algunos medicamentos si se utilizan concomitantemente.

Ejemplos de medicamentos en los que se puede incrementar los niveles plasmáticos (debido a una inhibición del CYP) incluyen:

• Ciclosporina.

• Omeprazol.

• Prednisona.

• Selegilina.

• Teofilina.

• Tizanidina.

• Voriconazol.

Ejemplos de medicamentos en los que se pueden disminuir los niveles plasmáticos (debido a la inducción de la glucuronidación) incluyen:

• Acetaminofen.

• Ácido clofíbrico.

• Lamotrigina.

• Morfina.

• Ácido salicílico.

• Temazepam.

Lamotrigina: Los anticonceptivos hormonales combinados han demostrado disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de lamotrigina cuando son administrados concomitantemente probablemente por inducir la glucuronidación de lamotrigina. Esto podría reducir el control de las convulsiones, por lo tanto un ajuste de dosis de la lamotrigina puede ser necesario.

Concentración en la administración concomitante: EVRA® no debe ser administrado concomitantemente con combinaciones de fármacos que contienen paritaprevir/ritonavir, ombitasvir y/o desabuvir debido al potencial de elevación de la ALT.

Los médicos deben ser advertidos de consultar la información para prescribir con respecto al uso concomitante de medicamentos para obtener más información acerca de las interacciones de los anticonceptivos hormonales o del potencial de alteraciones enzimáticas y la posible necesidad de ajuste de dosis.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ciertas pruebas endocrinas y de funcionamiento hepático, así como diversos componentes sanguíneos, pueden ser afectados por los anticonceptivos hormonales.

• Aumento de la protrombina y de los factores VII, VIII, IX y X; disminución de la antitrombina III; reducción de proteína S; aumento de la agregación plaquetaria inducida por la norepinefrina (noradrenalina).

• Aumento de la globulina fijadora de tiroxina (TBG), que lleva a un incremento de la hormona tiroidea total circulante, medida por el yodo unido a proteínas (PBI), T4 por columna o por radioinmunoensayo. La captación de resina T3 libre disminuye, reflejando el aumento de TBG; la concentración de T4 libre no se altera.

• Otras proteínas de unión pueden aumentar en el suero.

• Las globulinas de unión de hormonas sexuales (SHBG) aumentan, lo cual produce el aumento de los niveles de esteroides sexuales endógenos circulantes totales. Sin embargo, los niveles de esteroides sexuales libres o biológicamente activos se reducen o permanecen iguales.

• Las lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), el colesterol total (C total), las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y los triglicéridos pueden aumentar ligeramente con EVRA®, mientras que la relación LDL-C/HDL-C puede permanecer sin cambios.

• La tolerancia a la glucosa puede disminuir.

• Los niveles de folato sérico pueden decaer debido a la terapia anticonceptiva hormonal. Esto tiene el potencial de ser clínicamente significativo si una mujer se embaraza justo después de suspender los anticonceptivos hormonales. Actualmente se recomienda a todas las mujeres tomar ácido fólico suplementario antes y después de la concepción.

PRECAUCIONES GENERALES:

Tabaquismo y Edad: El tabaquismo aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares serios con el uso de anticonceptivos orales. Este riesgo aumenta con la edad (especialmente en mujeres de más de 35 años de edad) y con el número de cigarrillos fumados. Por esta razón, los anticonceptivos hormonales, incluyendo EVRA® no deben ser usados por mujeres de más de 35 años de edad que fuman.

Peso Corporal ≥ 90 kg: El análisis de los datos de la fase III sugiere que EVRA® puede ser menos efectivo en usuarias con un peso corporal ≥ 90 kg que en usuarias con pesos corporales menores. Por debajo de 90 kg no hubo asociación entre el peso corporal y el embarazo.

General: En caso de sangrado vaginal anormal persistente o recurrente, no diagnosticado, se deben tomar las medidas apropiadas para descartar la posibilidad de tumores malignos.

Cuando se utilizó EVRA® correctamente en los estudios clínicos, la posibilidad de embarazo fue menor del 1% en el primer año de uso. La posibilidad de embarazo aumenta con los errores en la administración.

Condiciones Pre-existentes: Cuando se ponderan los riesgos/beneficios del uso de anticonceptivos hormonales, el médico debe conocer las siguientes condiciones que pueden aumentar el riesgo de complicaciones asociadas con el uso de anticonceptivos hormonales:

• Condiciones que pueden aumentar el riesgo de desarrollo de complicaciones tromboembólicas venosas, p. ej., la inmovilización prolongada o cirugía mayor o cirugía de miembros pélvicos, obesidad o antecedentes familiares de enfermedad tromboembólica.

• Factores de riesgo para la enfermedad arterial, p. ej., tabaquismo, hiperlipidemia, hipertensión u obesidad.

• Migraña severa sin aura.

• Diabetes mellitus.

• Depresión severa o antecedentes de esta condición.

• Presencia o historia de colelitiasis.

• Ictericia idiopática crónica.

• Antecedentes familiares de ictericia colestásica (p. ej., Rotor, Síndrome de Dubin-Johnson).

Enfermedad Tromboembólica y otros Trastornos Vasculares: Un mayor riesgo de tromboembolismo y enfermedad trombótica, que podrían conducir a una discapacidad permanente o a la muerte, se ha asociado con el uso de anticonceptivos hormonales y está bien establecido. Los estudios de caso-control han encontrado que el riesgo relativo de las usuarias en comparación con las no usuarias es de 3 para el primer episodio de trombosis venosa superficial, de 4 a 11 para trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar, y de 1.5 a 6 para usuarias con factores predisponentes para enfermedad tromboembólica venosa. Los estudios han demostrado que el riesgo relativo es un poco más bajo, alrededor de 3 para nuevos casos y alrededor de 4.5 para nuevos casos que requieren hospitalización. El riesgo de enfermedad tromboembólica asociada con anticonceptivos hormonales regresa a la línea basal después de que los anticonceptivos hormonales combinados (AHC) se suspenden. El riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) es mayor en el primer año de uso. También hay evidencia que el riesgo de TEV cuando se reinicia el tratamiento con AHC después de ≥ 4 semanas de haber discontinuado el mismo, es tan alto como el riesgo de TEV cuando se inicia el tratamiento con AHC.

Se realizaron estudios epidemiológicos de casos-control en Estados Unidos, usando datos de quejas al sector salud para evaluar el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en mujeres de 15-44 años que utilizaron Ortho Evra® (un parche transdérmico bioequivalente a EVRA®) comparado con mujeres que utilizaron anticonceptivos orales que contenían 30-35 mcg de etinilestradiol (EE) y norgestimato (NGM) o levonorgestrel (LNG). El norgestimato es el profármaco de la norelgestromina, la progestina de Ortho Evra®. Estos estudios (ver tabla 2) utilizaron diseños ligeramente diferentes y reportaron una razón de momios en rangos de 0.9 (indicando ningún incremento en el riesgo) a 2.5 (indicando un incremento en el riesgo de casi el doble). Algunos de los datos de los estudios epidemiológicos sugieren un aumento del riesgo de TEV con el uso de Ortho Evra®, en comparación con el uso de algunos anticonceptivos orales combinados. Un estudio (i3 Ingenix) incluye una revisión de la tabla de pacientes, para confirmar la ocurrencia de TEV. Se realizaron dos estudios por el Programa de Farmacovigilancia de Colaboración de Boston (BCDSP) utilizando diferentes bases de datos con anticonceptivos orales conteniendo LNG como comparador.

Tabla 2. Estimación (en proporción) del riesgo de tromboembolismo venoso en usuarias actuales de Ortho Evra® comparado con usuarias de anticonceptivos orales

A NGM = norgestimato; EE = etinilestradiol.

B El incremento en el riesgo de TEV es estadísticamente significativo; datos de 33 meses.

C Estimado separado para 24 meses de datos sobre nuevos casos no incluidos en el estimado previo.

D Proporción acumulada.

E BCDSP = Programa de Farmacovigilancia de Colaboración de Boston.

F Datos de los primeros 36 meses.

G Estimación por separado de datos de 17 meses sobre nuevos casos no incluidos en el estimado previo.

H Estimación por separado de datos de 14 meses sobre nuevos casos no incluidos en el estimado previo.

I Proporción acumulada.

J LNG = levonorgestrel.

K Datos de 48 meses.

L Datos de 69 meses.

Como con cualquier combinación de anticonceptivos hormonales, el médico debe estar alerta sobre cualquier manifestación temprana de trastornos tromboembólicos (tromboflebitis, TEV, incluyendo embolismo pulmonar, alteraciones cerebrovasculares y trombosis retinal). Si se presenta o sospecha de alguno de ellos, EVRA® debe descontinuarse inmediatamente.

Se ha reportado el aumento de dos a cuatro veces en el riesgo relativo de complicaciones tromboembólicas postoperatorias con el uso de anticonceptivos hormonales. El riesgo relativo de trombosis venosa en las usuarias que tienen condiciones predisponentes es de dos veces el de las usuarias sin dichas condiciones médicas. Si es posible, deben suspenderse los anticonceptivos hormonales al menos cuatro semanas antes y durante dos semanas después de una cirugía planeada del tipo asociado con un aumento en el riesgo de tromboembolismo y durante y después de una inmovilización prolongada. Debido que el periodo inmediato posterior al parto o al aborto también está asociado con un aumento en el riesgo de tromboembolia, los anticonceptivos hormonales deben iniciarse como se describe en las secciones "Uso después del parto" y "Uso después de un aborto o aborto espontáneo".

El riesgo relativo de trombosis arterial (p. ej., ataque fulminante, infarto al miocardio) se incrementa por la presencia de otros factores predisponentes como el tabaquismo, la hipertensión, la hipercolesterolemia, la obesidad, la diabetes, antecedentes de toxemia preeclámptica y la edad avanzada. Los anticonceptivos hormonales han estado asociados con estas complicaciones vasculares serias. El riesgo de enfermedad vascular puede ser menos severo con las formulaciones de anticonceptivos hormonales que contienen dosis más bajas de estrógenos y progestágenos, aunque esto no se ha establecido de manera concluyente.

El riesgo de eventos adversos cardiovasculares serios aumenta con la edad y con fumar en exceso y es muy marcado en fumadoras mayores de 35 años. A las usuarias de anticonceptivos hormonales se les debe recomendar seriamente no fumar.

Debido a la vaga sintomatología de muchos eventos tromboembólicos venosos, los anticonceptivos hormonales deben suspenderse en casos de sospecha de trombosis mientras se están llevando a cabo las intervenciones de diagnóstico.

Ha habido reportes clínicos de trombosis retinal asociada con el uso de anticonceptivos hormonales. Los anticonceptivos hormonales deben suspenderse si hay una pérdida inexplicable parcial o completa de la visión, así como aparición de proptosis o diplopía; papiledema o lesiones vasculares retinales. Deben tomarse inmediatamente las medidas diagnósticas y terapéuticas apropiadas.

Hipertensión: Se ha reportado el incremento en la presión arterial en algunas usuarias de anticonceptivos hormonales. Los estudios indican que este incremento es más probable que se presente en usuarias de anticonceptivos hormonales de mayor edad y con un periodo prolongado de uso. Para muchas usuarias, la presión arterial elevada volverá a valores normales después de que interrumpan los anticonceptivos hormonales. No hay diferencia en la presencia de hipertensión entre las usuarias previas y las que nunca han usado anticonceptivos. En tres estudios de anticoncepción de EVRA® (n=1530, n=819 y n=748, respectivamente), la media de los cambios a partir de la línea basal en la presión arterial sistólica y diastólica fue de menos de 1 mm Hg.

Las usuarias con hipertensión deben tener su condición bajo control antes de poder iniciar una terapia con anticonceptivos hormonales. La terapia con anticonceptivos hormonales debe suspenderse si ocurre una elevación significativa de la presión arterial (≥ 160 mm Hg sistólica o ≥ 100 mm Hg diastólica) y no se puede controlar adecuadamente. En general, las mujeres que desarrollan hipertensión durante la terapia anticonceptiva hormonal deben ser cambiadas a un anticonceptivo no hormonal. Si otros métodos anticonceptivos no son adecuados, la terapia anticonceptiva hormonal puede continuar, combinada con terapia antihipertensiva. Se recomienda un monitoreo regular de la PA a lo largo de toda la terapia anticonceptiva hormonal.

Enfermedad hepatobiliar: Los adenomas hepáticos benignos están asociados con el uso de anticonceptivos hormonales combinados. Los cálculos indirectos han estimado que el riesgo atribuible está en el rango de 3.3 casos/100,000 para las usuarias, un riesgo que aumenta después de 4 o más años de uso, especialmente con los anticonceptivos hormonales que contienen 50 microgramos o más de estrógenos. La ruptura de los adenomas hepáticos benignos puede causar la muerte por hemorragia intraabdominal.

Los estudios han demostrado que las usuarias de anticonceptivos hormonales combinados tienen un riesgo aumentado de desarrollar carcinoma hepatocelular.

Se han reportado enfermedades de la vesicular biliar incluyendo colecistitis y colelitiasis, han sido reportadas con el uso de anticonceptivos hormonales.

Carcinoma de los órganos reproductores y de glándulas mamarias: La mayoría de los estudios sugieren que el uso de anticonceptivos hormonales no está asociado con un incremento general en el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Algunos estudios han reportado un aumento del riesgo relativo de desarrollar cáncer de mama, especialmente a una edad temprana. Se ha reportado que este aumento del riesgo relativo está relacionado con la duración del tratamiento, antes del primer embarazo a término.

Un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos reportó que las usuarias que utilizan actualmente anticonceptivos hormonales combinados o los han utilizado en los últimos 10 años, corren un riesgo ligeramente mayor de ser diagnosticadas con cáncer de mama, aunque los cánceres adicionales tienden a estar localizados en el seno. No es posible inferir de esta información si los patrones de riesgo observados se deben a un diagnóstico temprano de cáncer de mama en las usuarias, a los efectos biológicos de los anticonceptivos hormonales o a una combinación de ambos factores. Este metaanálisis también sugiere que la edad a la cual las usuarias discontinúan el uso de los anticonceptivos hormonales combinados es un factor de riesgo importante para el cáncer de mama; a mayor edad, se diagnostican más casos de cánceres de mama. La duración del tratamiento se considera menos importante.

El posible incremento en el riesgo de cáncer de mama debe ser discutido con las usuarias y sopesarse contra los beneficios de los anticonceptivos hormonales combinados, tomando en consideración la evidencia de que éstos ofrecen una protección substancial contra el riesgo de desarrollar cáncer ovárico y endometrial.

Algunos estudios sugieren que el uso de anticonceptivos hormonales se ha asociado con un incremento en el riesgo de neoplasia intraepitelial cervical en algunas poblaciones de usuarias. Sin embargo, continúa la controversia del alcance al cual dichos hallazgos pueden ser debido a diferencias en la conducta sexual y otros factores.

Efectos Metabólicos: Los anticonceptivos hormonales pueden causar una reducción en la tolerancia a la glucosa. Se ha demostrado que este efecto está directamente relacionado con la dosis de estrógenos. Los progestágenos aumentan la secreción de insulina y crean resistencia a la insulina. Este efecto varía con los diferentes agentes progestacionales. Sin embargo, en las mujeres no diabéticas, los anticonceptivos hormonales parecen no tener efecto sobre la glucosa sanguínea en ayunas. Debido a estos efectos demostrados, las usuarias pre-diabéticas y diabéticas en particular deben ser monitoreadas cuidadosamente mientras utilizan anticonceptivos hormonales.

Una pequeña proporción de mujeres tendrá una hipertrigliceridemia persistente mientras toma anticonceptivos hormonales. Se han reportado cambios en los triglicéridos séricos y en los niveles de lipoproteínas en las usuarias de anticonceptivos hormonales.

Cefalea: Al igual que con todos los anticonceptivos hormonales, los siguientes eventos requieren la suspensión de EVRA® y la evaluación de la causa: aparición o exacerbación de migrañas con o sin aura focal; o desarrollo de cefaleas con un nuevo patrón que es recurrente, persistente o severo.

Irregularidades en el sangrado: Puede presentarse sangrado intermenstrual, manchado y/o amenorrea en usuarias de anticonceptivos hormonales, especialmente durante los primeros 3 meses de uso. Deben considerarse las causas no hormonales y, si es necesario, tomar medidas de diagnóstico adecuadas para descartar una enfermedad orgánica o embarazo.

Algunas usuarias pueden experimentar amenorrea u oligomenorrea después de suspender la anticoncepción hormonal, especialmente cuando dicha condición era preexistente.

Cloasma: El cloasma puede presentarse ocasionalmente con el uso de anticonceptivos hormonales, especialmente en usuarias con antecedentes de cloasma gravidarum. Las usuarias con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras utilizan EVRA®. El cloasma con frecuencia no es completamente reversible.

Anticonceptivos transdérmicos frente a orales: Quienes prescriben deben estar informados de las diferencias en los perfiles farmacocinéticos (FC) de los anticonceptivos hormonales combinados transdérmicos y orales y deben tener precaución cuando hacen una comparación directa entre estos parámetros. En general, los parches transdérmicos están diseñados para mantener una liberación constante de EE y NGMN durante un periodo de siete días, mientras que los anticonceptivos orales se administran diariamente y producen máximos y mínimos diarios. La variabilidad inter-sujetos (CV%) para los parámetros FC después de la liberación del parche es mayor con relación a la variabilidad determinada en los anticonceptivos orales. La relevancia clínica de las diferencias en los perfiles FC entre la liberación transdérmica y oral no se conoce (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia, Anticonceptivos transdérmicos contra orales).

Efectos sobre la habilidad de manejar y utilizar maquinaria: Ninguno conocido.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

EVRA® es un parche transdérmico delgado tipo matriz que consta de tres capas:

• La capa de soporte compuesta de una película flexible de color beige, constituida por una capa exterior de polietileno pigmentado de baja densidad y una capa interna de poliéster. Esta proporciona apoyo estructural y protege la capa adhesiva intermedia del medio ambiente.

• La capa intermedia contiene un adhesivo de poliisobutileno/polibuteno, crospovidona, tela no tejida de poliéster y lauril lactato como componentes inactivos. Los componentes activos en esta capa son las hormonas, norelgestromina (NGMN) y etinilestradiol (EE).

• La tercera capa es el revestimiento de liberación, que protege la capa adhesiva durante el almacenamiento y se retira justo antes de la aplicación. Es una película transparente de tereftalato de políetileno (PET) con un recubrimiento de polidimetilsiloxano en el lado que está en contacto con la capa intermedia adhesiva.

EVRA® es un parche transdérmico que contiene 6 mg de NGMN y 600 microgramos de EE.

Cada parche transdérmico de EVRA® tiene un área de superficie de contacto de 20 cm2 y está diseñado para proveer una liberación continua de NGMN y EE dentro del torrente sanguíneo durante 7 días de uso.

EVRA® debe aplicarse sobre la piel sana, intacta, limpia, seca y sin vello, sobre el glúteo, abdomen, parte superior externa del brazo o parte superior del torso, en un lugar donde no haya roce continuo con la ropa ajustada. EVRA® no debe colocarse sobre los senos o sobre la piel que esté enrojecida, irritada o con cortes. Cada parche consecutivo de EVRA® debe aplicarse en un lugar diferente de la piel para ayudar a evitar una potencial irritación, aunque puede dejarse sobre el mismo sitio anatómico.

El parche debe oprimirse con firmeza hasta que los bordes se adhieran bien.

Para evitar la interferencia con las propiedades adhesivas de EVRA®, no debe aplicarse maquillaje, cremas, lociones, polvos u otros productos tópicos al área de la piel donde está colocado el parche EVRA® o donde se vaya a colocar.

Se recomienda que la usuaria revise visualmente su parche diariamente para asegurarse de que continúa la adhesión apropiada.

Dosis: Para lograr la máxima eficacia anticonceptiva, EVRA® debe usarse tal y como se indica.

Sólo debe utilizarse un parche a la vez. El parche EVRA® no debe ser cortado, dañado o alterado de ninguna forma. Si el parche EVRA® es cortado, dañado o alterado en su tamaño, puede afectar su eficacia anticonceptiva.

La anticoncepción con EVRA® empieza el primer día de la menstruación. El día que se aplica el primer parche (Día 1/Día de Inicio) determina los Días de Cambio posteriores. El Día de Cambio del parche será ese mismo día de cada semana (Días del ciclo 8, 15, 22 y Día 1 del siguiente ciclo).

Se aplica un solo parche y se utiliza durante una semana completa (7 días).

Cada parche usado se retira y se sustituye inmediatamente con uno nuevo el mismo día de la semana (Día de Cambio) en el Día 8 y el Día 15 del ciclo. Los cambios del parche pueden ocurrir a cualquier hora del Día de Cambio programado.

La cuarta semana empieza el Día 22 sin parche.

El nuevo ciclo anticonceptivo empieza el siguiente día después de la semana sin parche; el siguiente parche EVRA® debe aplicarse incluso si no ha habido sangrado o si el sangrado no se ha detenido.

En ninguna circunstancia debe haber un intervalo de más de 7 días sin parche entre los ciclos de dosificación. Si se dejan pasar más de 7 días sin parche, es posible que la usuaria no esté protegida contra el embarazo. Debe utilizarse un método anticonceptivo no hormonal de manera concurrente durante 7 días. Al igual que con los anticonceptivos orales combinados, el riesgo de ovulación aumenta cada día que transcurre del periodo recomendado sin anticonceptivo. Si ha ocurrido exposición al coito durante dicho intervalo prolongado sin parche, debe considerarse la posibilidad de fertilización.

Si la terapia del Ciclo 1 empieza después del Día 1 del ciclo menstrual, debe usarse de manera concurrente un anticonceptivo no hormonal solamente durante los primeros 7 días consecutivos del primer ciclo de tratamiento.

Si el parche EVRA® se levanta o se separa completamente y permanece separado, ocurre una liberación insuficiente del fármaco.

Si EVRA® permanece incluso parcialmente separado:

• Durante menos de un día (hasta 24 horas): Debe volverse a aplicar en el mismo lugar o reemplazarse con un nuevo parche EVRA® inmediatamente. No es necesario ningún anticonceptivo adicional. El siguiente parche EVRA® debe aplicarse el "Día de Cambio" acostumbrado.

• Durante más de un día (24 horas o más) o si la usuaria no está consciente de cuando el parche se levantó o se desprendió: La usuaria puede no estar protegida contra el embarazo. La usuaria debe detener el ciclo anticonceptivo actual e iniciar inmediatamente un nuevo ciclo aplicando un nuevo parche EVRA®. Ahora hay un nuevo "Día 1" y un nuevo "Día de Cambio". Debe usarse de manera concurrente un anticonceptivo no hormonal durante los primeros 7 días del nuevo ciclo.

Un parche no debe volverse a aplicar si ya no tiene adhesión, si se ha pegado con otra parte del mismo parche o a otras superficies, o si tiene otro material pegado a él o si se ha desprendido o caído antes. Si un parche no puede volverse a pegar, debe aplicarse un nuevo parche inmediatamente. No deben usarse adhesivos complementarios o envolturas para mantener el parche EVRA® en su sitio.

Si los Días de Cambio subsecuentes de EVRA® están retrasados:

• Al inicio de cualquier ciclo del parche (Semana Uno/Día 1): La usuaria puede no estar protegida contra el embarazo. La usuaria debe aplicar el primer parche del nuevo ciclo tan pronto como lo recuerde. Ahora hay un nuevo "Día de Cambio" del parche y un nuevo "Día 1". Debe usarse de manera concurrente un anticonceptivo no hormonal durante los primeros 7 días del nuevo ciclo. Si han ocurrido relaciones sexuales durante dicho intervalo prolongado sin parche, debe considerarse la posibilidad de fertilización.

• A la mitad del ciclo (Semana Dos/Día 8 o Semana Tres/Día 15):

Durante uno o dos días (hasta 48 horas): La usuaria debe aplicarse un nuevo parche EVRA® inmediatamente. El siguiente parche EVRA® debe aplicarse el "Día de Cambio" acostumbrado. No se requiere del uso de un anticonceptivo adicional.

Durante más de dos días (48 horas o más): La usuaria puede no estar protegida contra el embarazo. La usuaria debe suspender el ciclo anticonceptivo actual y empezar un nuevo ciclo de cuatro semanas inmediatamente, poniéndose un nuevo parche EVRA®. Hay ahora un nuevo "Día 1" y un nuevo "Día de Cambio". Debe usarse de manera concurrente un anticonceptivo no hormonal durante los primeros 7 días consecutivos del nuevo ciclo.

• Al final del ciclo (Semana Cuatro/Día 22): Si el parche EVRA® no se remueve al inicio de la Semana 4 (Día 22), debe quitarse tan pronto como sea posible. El siguiente ciclo debe empezar en "Día de Cambio" usual, que es el día posterior al Día 28. No se requiere del uso de un anticonceptivo adicional.

Ajuste del cambio de día: Si la usuaria desea cambiar el Día de Cambio, debe terminar el ciclo actual quitando el tercer parche EVRA® el día correcto. Durante la semana sin parche, puede elegirse un nuevo Día de Cambio aplicando el primer parche EVRA® del siguiente ciclo en la primera ocasión del día que se desea. En ningún caso debe haber más de 7 días consecutivos sin parche.

Cambio de un anticonceptivo oral al parche: El tratamiento con EVRA® debe empezar el primer día de sangrado por deprivación. Si no hay sangrado por deprivación en los 5 días siguientes a la toma de la última tableta activa (que contiene hormonas), debe descartarse el embarazo antes de iniciar el tratamiento con EVRA®. Si la terapia inicia después del primer día del sangrado por deprivación, debe usarse un anticonceptivo no hormonal de manera concurrente durante 7 días.

Si transcurren más de 7 días después de tomar la última tableta de anticonceptivo oral activo, la paciente puede haber ovulado. Debe instruirse a la paciente para que consulte al médico antes de iniciar el tratamiento con EVRA®. Si ha ocurrido una relación sexual durante dicho intervalo prolongado sin parche, debe considerarse la posibilidad de fertilización.

Uso después del parto: Las usuarias que deciden no amamantar deben iniciar la terapia anticonceptiva con EVRA® no antes de 4 semanas después del parto (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia y Precauciones generales-Enfermedad tromboembólica y otros trastornos vasculares).

Uso después de un aborto o de un aborto espontáneo: Después de un aborto o de un aborto espontáneo que ocurra antes de 20 semanas de gestación, puede iniciarse EVRA® inmediatamente. No es necesario un método adicional de anticoncepción si se inicia EVRA® inmediatamente. Debe informarse que puede ocurrir la ovulación dentro de los 10 días siguientes a un aborto o un aborto espontáneo.

Después de un aborto o un aborto espontáneo que se presente en o después de 20 semanas de gestación, EVRA® puede iniciarse ya sea el Día 21 posterior al aborto o el primer día de la primera menstruación espontánea, lo que se presente primero. No se conoce la incidencia de ovulación el día 21 posterior al aborto (a las 20 semanas de gestación).

Sangrado intermenstrual o manchado: En el caso de sangrado intermenstrual o manchado (sangrado que se presenta durante el uso de EVRA®), debe continuarse el tratamiento. Este tipo de sangrado generalmente desaparece después de los primeros ciclos. Si persiste el sangrado intermenstrual, debe considerarse otra causa ajena a EVRA®.

La incidencia de sangrado intermenstrual y manchado con EVRA® es estadística y clínicamente comparable a la observada con anticonceptivos orales que contienen 20-40 μg de EE.

En caso de que no haya sangrado por deprivación (sangrado que debe ocurrir durante la semana sin parche), debe continuarse el tratamiento en el siguiente Día de Cambio programado. Si se ha usado EVRA® de manera correcta, la ausencia de sangrado por deprivación no es necesariamente una indicación de embarazo. No obstante, debe descartarse la posibilidad de embarazo si la ausencia de sangrado por deprivación ocurre durante 2 ciclos consecutivos.

En caso de vómito o diarrea: A diferencia de los anticonceptivos orales, la liberación de la dosis mediante la aplicación transdérmica no se ve afectada por el vómito o la diarrea.

En caso de irritación de la piel: Si el uso del parche da como resultado una irritación molesta, puede aplicarse un nuevo parche en un nuevo sitio hasta el siguiente Día de Cambio. Sólo debe usarse un parche a la vez.

Adhesión del parche EVRA®: La adhesión del parche se evaluó indirectamente mediante calificaciones del reemplazo para el desprendimiento completo y parcial del parche. La experiencia con más de 70,000 parches EVRA® usados para la anticoncepción durante 6-13 ciclos, demostró que 4.7% de los parches fueron reemplazados debido a que se cayeron (1.8%) o porque se desprendieron parcialmente (2.9%). De manera similar, en un pequeño estudio de uso del parche bajo condiciones de ejercicio físico, temperatura y humedad variables, menos del 2% de los parches fueron reemplazados debido a un desprendimiento completo o parcial.

Poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos: La seguridad y eficacia de EVRA® fue establecida en mujeres de 18 años. Se espera que la seguridad y eficacia sean las mismas para adolescentes pospubertas y se recomienda la misma dosis en estos sujetos. El uso de EVRA® antes de la menarca no está indicado.

Adultos mayores: No está indicado para ser utilizado en mujeres posmenopáusicas.

Insuficiencia renal: EVRA® no ha sido estudiado en mujeres con insuficiencia renal. No es necesario un ajuste de dosis, pero existe una sugerencia en la literatura de que la fracción no unida de EE es mayor, EVRA® debe ser usado bajo supervisión en esta población.

Insuficiencia hepática: EVRA® está contraindicado en esta población.

Administración:

Información general del sistema anticonceptivo transdérmico: Este sistema utiliza un ciclo de 28 días, cuatro semanas. Se aplica un nuevo parche cada semana durante tres semanas, 21 días en total. La Semana Cuatro es sin parche. Durante este tiempo se espera sangrado por deprivación. Esto significa que cada parche nuevo se aplicará el mismo día de la semana. Este día se conoce como "Día de Cambio del Parche". Por ejemplo, si el primer parche se coloca en lunes, todos los parches subsecuentes deben colocarse en lunes. Solamente debe usarse un parche a la vez. El parche EVRA® no debe ser cortado, dañado o alterado en su tamaño. Si el parche EVRA® se corta, daña o su tamaño se altera, la eficacia anticonceptiva puede verse afectada.

En el día siguiente a que termine la Semana Cuatro se inicia un nuevo ciclo de cuatro semanas, aplicando un nuevo parche. Bajo ninguna circunstancia deben pasar un intervalo de más de 7 días sin parche entre ciclos de dosificación.

Los estudios clínicos demostraron que los sujetos aleatorizados a EVRA® fueron capaces de adherirse al régimen de dosificación semanal mejor que con anticonceptivos orales de dosificación diaria (ver Farmacocinética y farmacodinamia-Estudios clínicos.

Si la paciente está iniciando EVRA® por primera vez, debe esperar hasta el día que inicie su periodo menstrual. Puede utilizar el inicio el Primer Día o el Inicio Dominical (ver abajo). El día que aplique su primer parche será el Día 1. El "Día de Cambio del Parche" será en ese día cada semana.

Inicio el Primer Día: la paciente debe aplicar su primer parche durante las primeras 24 horas de su periodo. Si la terapia se inicia después del Día 1 del ciclo menstrual, debe utilizarse un anticonceptivo no hormonal (como condón o diafragma) los primeros 7 días consecutivos del primer ciclo de tratamiento.

Inicio Dominical: La paciente debe aplicar el primer parche el primer domingo después del inicio de su periodo, debe de utilizar un anticonceptivo de respaldo únicamente durante la primera semana del primer ciclo. Si el periodo menstrual inicia en domingo, el primer parche debe ser aplicado ese día. En este caso es necesario el anticonceptivo de respaldo.

Donde aplicar el parche: El parche debe aplicarse sobre piel sana intacta, limpia y seca, sobre el glúteo, el abdomen, la parte externa superior del brazo o la parte superior del torso, en un lugar donde no roce continuamente con la ropa. EVRA® no debe colocarse sobre piel enrojecida, irritada o con cortaduras, tampoco debe colocarse sobre los senos.

Para prevenir interferencia con las propiedades adhesivas del parche EVRA®, no deben aplicarse maquillaje, lociones, polvos o algún otro producto tópico en el área de la piel donde el parche EVRA® está actualmente o donde se va a aplicar pronto.

Aplicación del parche EVRA®: La bolsa de aluminio se abre tirando del extremo de la orilla utilizando los dedos. Se sujeta firmemente una esquina del sobre y se separa cuidadosamente la bolsa de aluminio. Algunas veces el parche puede estar pegado dentro de la bolsa de aluminio-la paciente debe tener mucho cuidado de no retirar accidentalmente la capa protectora transparente mientras retira el parche. La mitad de la capa protectora transparente está desprendida. La paciente debe evitar tocar la superficie adhesiva del parche.

El parche se posiciona sobre la piel que se va a colocar y se retira la otra mitad de la capa protectora. La paciente debe presionar firmemente el parche con la palma de su mano por 10 segundos, asegurándose de que los bordes se adhieran bien. Debe revisar diariamente para asegurarse de que el parche se encuentre adherido.

El parche se utiliza por un periodo de 7 días (una semana), el "Día de Cambio de Parche", Día 8, se remueve el parche usado y se coloca inmediatamente un parche nuevo. El parche usado aún contiene algunas hormonas activas-se debe tirar doblándolo cuidadosamente a la mitad para que se adhiera a sí mismo.

Se aplica un nuevo parche en la Semana Dos (Día 8) y nuevamente en la Semana Tres (Día 15) en el "Día de Cambio de Parche" acostumbrado. Los cambios del parche pueden ocurrir a cualquier hora del Día de Cambio. Los parches subsecuentes de EVRA® se deben aplicar en una nueva parte de la piel para ayudar a prevenir una posible irritación, aunque pueden estar localizados dentro del mismo sitio anatómico.

La Semana Cuatro es libre de parche (Día 22 hasta Día 28), de esta manera se completa el ciclo de anticoncepción de cuatro semanas. Durante este periodo se espera que haya sangrado.

El siguiente ciclo de cuatro semanas es iniciado aplicando un nuevo parche el “Día de Cambio de Parche” acostumbrado, el día después del Día 28, sin importar cuando inicia o termina el periodo menstrual.

Bajo ninguna circunstancia debe haber un intervalo mayor de 7 días libre de parche entre los ciclos de dosificación.

Instrucciones adicionales para la administración: El sangrado intermenstrual, el manchado y la amenorrea son razones frecuentes para que las pacientes suspendan los anticonceptivos hormonales. En caso de sangrado intermenstrual, anormalidades estructurales y sangrado disfuncional uterino, deben considerarse como causas potenciales. En sangrado anormal persistente o recurrente no diagnosticado de la vagina, están indicadas medidas de diagnóstico adecuadas para descartar el embarazo o tumores malignos. Si se ha excluido una patología, el tiempo o un cambio a otra formulación pueden resolver el problema. El cambio a un anticonceptivo hormonal con un contenido de estrógenos más alto, mientras que es potencialmente útil para minimizar las irregularidades menstruales, deben hacerse solamente si es necesario, ya que esto puede aumentar el riesgo de enfermedad tromboembólica.

Uso de anticonceptivos hormonales en el caso de un periodo menstrual ausente:

1. Si la mujer no se ha apegado al esquema prescrito, debe considerarse la posibilidad de embarazo en el momento de la primera ausencia del periodo. Debe suspenderse el uso de anticonceptivos hormonales y debe usarse un método no hormonal hasta que se descarte el embarazo.

2. Si la mujer se ha apegado al régimen prescrito y no se presenta un periodo, deberá continuar usando sus parches anticonceptivos.

3. Si la mujer se ha apegado al régimen prescrito y no se presentan dos periodos consecutivos, deberá descartarse el embarazo antes de continuar el uso de anticonceptivos hormonales.

Vía de administración: Transdérmica.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas: La sobredosis puede causar náuseas y vómito. Puede ocurrir sangrado vaginal.

Tratamiento: En caso de sospecha de sobredosis, deben retirarse todos los sistemas anticonceptivos transdérmicos y darse un tratamiento sintomático.

PRESENTACIÓN: Caja de cartón con 3 parches e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Consérvese la caja bien cerrada.

Protéjase de la humedad.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo. No se use en el embarazo y la lactancia. No se aplique en el busto.

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