FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Tartrato de Rivastigmin
equivalente a 1.5 mg, 3.0 mg, 4.5 mg, 6.0 mg
de Rivastigmina
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de pacientes con demencia de leve a moderadamente grave del tipo Alzheimer, también denominada como probable Enfermedad de Alzheimer o Enfermedad de Alzheimer.

Tratamiento de la demencia leve a moderadamente grave asociada con la enfermedad de Parkinson.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: La Rivastigmina se absorbe de forma rápida y completa. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente en 1 hora. Como consecuencia de la interacción del fármaco con su enzima objetivo, el incremento en la biodisponibilidad es de alrededor de 1.5 veces mayor que el esperado por el aumento de dosis. La biodisponibilidad absoluta después de administrar una dosis de 3 mg es de 36% aproximadamente. La administración de cápsulas de rivastigmina con alimentos retrasa la absorción (tmáx) en 90 minutos y reduce la Cmáx e incrementa el ABC (área bajo la curva) en aproximadamente 30% .

Distribución: La Rivastigmina se une débilmente a las proteínas del plasma (aproximadamente 40%) y se distribuye equitativamente en una tasa de partición sangre-plasma de 0.9 en las concentraciones desde 1 a 400 ng/mL. Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica alcanzando la concentración más alta de una a cuatro horas, y alcanza una tasa de biodisponibilidad (ABC) del 40% en la partición plasma-líquido cerebroespinal. La rivastigmina tiene un volumen de distribución que oscila entre 1.8-2.7 L/kg después de la administración oral.

Metabolismo: La Rivastigmina es metabolizada rápida y extensamente (vida media plasmática de aproximadamente 1 hora), principalmente por hidrólisis mediada por la colinesterasa, a un el metabolito descarbamilado. Este metabolito muestra una inhibición mínima de la acetilcolinesterasa in vitro (< 10%). Según los estudios in vitro, no cabe esperar que ocurran interacciones farmacocinéticas con fármacos metabolizados por las isoformas siguientes del citocromo P450: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 o CYP2B6. Los estudios en animales indican que las principales isoformas del citocromo P450 desempeñan un papel mínimo en el metabolismo de la rivastigmina. En consonancia con tales observaciones, no se han hallado interacciones farmacológicas relativas al citocromo P450 en los seres humanos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Eliminación: No se ha encontrado Rivastigmina inalterada en la orina; la excreción renal de los metabolitos es la principal vía de eliminación. Después de la administración de 14C-Rivastigmina, la eliminación renal fue rápida y prácticamente completa (> 90%) dentro de 24 horas. Menos del 1% de la dosis administrada se excreta en heces. No hay acumulación de Rivastigmina o del metabolito descarbamilado en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Poblaciones especiales:

Pacientes geriátricos: En un estudio en el que se evaluó el efecto de la edad sobre la farmacocinética de 1 y 2.5 mg de rivastigmina por vía oral, las concentraciones plasmáticas de rivastigmina tendieron a ser más altas en los ancianos (n = 24, con edades de entre 61 y 71 años) que en los individuos jóvenes (n = 24, con edades entre 19 y 40 años) después de una dosis de 1 mg. Esta diferencia fue más pronunciada con la dosis más alta (2.5 mg), a la que las concentraciones plasmáticas de rivastigmina fueron un 30% más elevadas en los ancianos sanos que en los jóvenes sanos. Las concentraciones plasmáticas del metabolito fenólico descarbamilado no se vieron afectadas sustancialmente por la edad. Sin embargo, en los estudios en pacientes con Alzheimer de edades entre 50 y 92 años no se observaron cambios en la biodisponibilidad de la rivastigmina con la edad.

Insuficiencia renal: Los niveles de rivastigmina en plasma reportados al administrar 3 mg vía oral, no difieren de forma significativa entre los pacientes con insuficiencia renal grave (n = 10, tasa de filtración glomerular (TFG) < 10 mL/min) y los del grupo control (n = 10, TFG ≥ 60 mL/min). La depuración de la rivastigmina fue de 4.8 L/min y 6.9 L/min en pacientes con insuficiencia renal y en voluntarios sanos, respectivamente. Sin embargo, en los pacientes con insuficiencia renal moderada (n = 8, TFG = 10-50 mL/min), las concentraciones pico de rivastigmina en plasma se incrementaron 2.5 veces y, en general, las concentraciones plasmáticas (ABC) del metabolito fenólico descarbamilado se incrementaron en un 50%. La depuración de rivastigmina fue de 1.7 L/min. La razón de esta discrepancia entre la insuficiencia renal grave y moderada es incierta (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Insuficiencia hepática: Después de la administración oral, la Cmáx de la rivastigmina fue aproximadamente 60% más alta y el ABC fue el doble de alta en los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada comparada con los voluntarios sanos. Después de una dosis de 3 mg o múltiples dosis de 6 mg 2 veces al día, la depuración oral promedio de rivastigmina fue aproximadamente 60-65% más baja en los pacientes (n = 10, comprobados por biopsia) con insuficiencia hepática leve (n = 7, Clasificación Child-Plug 5-6) y moderada (n = 3, Clasificación Child-Plug 7-9) que en los voluntarios sanos (n = 10). Estos cambios farmacocinéticos no tuvieron efecto ni en la incidencia como en la severidad de los efectos adversos (ver secciones Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor selectivo cerebral de la colinesterasa; código ATC: N06DA03.

Los cambios patológicos asociados a la demencia, como en la Enfermedad de Alzheimer, afectan las vías neuronales colinérgicas que se proyectan desde el cerebro anterior a la corteza cerebral y el hipocampo. Se sabe que estas vías están involucradas en la atención, memoria-aprendizaje y otros procesos cognoscitivos.

La Rivastigmina, un inhibidor de la acetil y Butirilcolinesterasa selectivo del cerebro, del tipo carbamato, se piensa que facilita la neurotransmisión colinérgica haciendo más lenta la degradación de la acetilcolina liberada por las neuronas colinérgicas funcionalmente intactas. Los datos de estudios en animales indican que la Rivastigmina incrementa selectivamente la disponibilidad de la acetilcolina en la corteza y el hipocampo. De esta manera, el EXELON® puede tener un efecto benéfico sobre los déficits cognoscitivos mediados colinérgicamente, asociados con la Enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Adicionalmente, existe cierta evidencia de que la inhibición de la colinesterasa podría retrasar la formación de fragmentos precursores de la proteína amiloidogénica β-amiloide (APP), y por lo tanto de las placas amiloides, que son una de las principales características patológicas de la Enfermedad de Alzheimer.

La Rivastigmina interactúa con su enzima objetivo formando un complejo unido covalentemente que inactiva la enzima temporalmente. En hombres jóvenes y sanos, una dosis oral de 3.0 mg reduce la actividad de la acetilcolinesterasa en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en aproximadamente 40% dentro de las primeras 1.5 horas después de la administración. La actividad de la enzima regresa a los niveles iniciales aproximadamente 9 horas después de haber alcanzado el efecto inhibidor máximo. La actividad de la Butirilcolinesterasa en el LCR fue transitoriamente inhibida y no fue diferente a la inicial después de 3.6 horas en voluntarios jóvenes sanos. En pacientes con Enfermedad de Alzheimer, la inhibición de la acetilcolinesterasa en el LCR por Rivastigmina fue dependiente de la dosis hasta la mayor dosis estudiada, que fue de 6 mg dos veces al día. La inhibición de la Rivastigmina sobre la actividad de Butirilcolinesterasa en LCR de pacientes con Enfermedad de Alzheimer fue similar a la de la Acetilcolinesterasa, con un cambio en la línea basal de más del 60% tras administrar 6 mg dos veces al día. El efecto de la Rivastigmina en la actividad de Acetilcolinesterasa y Butirilcolinesterasa en LCR fue mantenido durante el mayor tiempo de estudio, que fue de 12 meses de administración. Se encontraron correlaciones estadísticamente significativas entre el grado de inhibición de Rivastigmina sobre Acetilcolinesterasa y Butirilcolinesterasa en el LCR y los cambios en la medida del compuesto de desarrollo cognoscitivo en pacientes con Enfermedad de Alzheimer; sin embargo, sólo la inhibición sobre la Butirilcolinesterasa en LCR fue significativa y consistentemente correlacionada con mejoras en rapidez, atención y otras subpruebas relacionadas con la memoria.

CONTRAINDICACIONES: El uso de EXELON® está contraindicado en pacientes con:

• Hipersensibilidad conocida a la rivastigmina, a otros derivados del carbamato o a los excipientes de la formulación.

• Antecedentes de reacciones en el lugar de la aplicación de un parche transdérmico de rivastigmina indicativas de una dermatitis alérgica de contacto (ver Precauciones generales).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Mujeres en edad fértil: No se dispone de información sobre los efectos de la rivastigmina en mujeres con posibilidad de quedar embarazadas.

Embarazo: La rivastigmina y sus metabolitos atraviesan la placenta de hembras preñadas de animales. No se sabe si sucede lo mismo en el ser humano. La rivastigmina no fue teratógena en los estudios con animales. No obstante, aún no se ha confirmado la inocuidad de EXELON® en el embarazo humano y la rivastigmina únicamente debe administrarse a las mujeres embarazadas si los efectos beneficiosos previstos justifican el riesgo que puede correr el feto.

Lactancia: La rivastigmina o sus metabolitos pasan a la leche materna animal. Se ignora si la rivastigmina (EXELON®) pasa a la leche materna humana, de modo que las pacientes tratadas con EXELON® no deben amamantar a sus bebés.

Fertilidad: No se han observado efectos adversos de la rivastigmina sobre la fertilidad o la función reproductora de la generación parental o filial en ratas machos o hembras (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). No se dispone de información sobre los efectos de la rivastigmina sobre la fertilidad humana.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas más comúnmente reportadas han sido gastrointestinales, principalmente náuseas (38%) y vómito (23%), especialmente durante el ajuste de la dosis. En los estudios clínicos las pacientes femeninas han presentado mayor sensibilidad ante las reacciones adversas de tipo gastrointestinal y pérdida de peso.

Las reacciones adversas (Tablas 1 y 2) se han ordenado por orden de frecuencia, encabezadas por las más frecuentes, de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); infrecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1 /10,000, < 1/1000); muy raras (< 1/10,000), incluidas las notificaciones aisladas.

Tabla 1. Reacciones adversas acumuladas en pacientes con demencia de Alzheimer tratados con EXELON®

Tabla 2. Reacciones adversas notificadas durante un periodo de 24 semanas en estudios clínicos realizados en paciente con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson tratados con EXELON® en cápsulas duras

* En el Estudio 2315, el empeoramiento de la enfermedad de Parkinson se evaluó por medio de los acontecimientos adversos previamente identificados que se notificaron (temblor, bradicinesia, rigidez en rueda dentada, caídas), cada uno de ellos enumerado con su correspondiente frecuencia.

Durante un estudio prospectivo de 76 semanas realizado sin enmascaramiento en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson tratados con EXELON® en cápsulas se observaron las siguientes reacciones adversas adicionales: hipertensión arterial, hipotensión arterial (frecuente).

En otro estudio clínico realizado en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson tratados con EXELON® en parches se notificaron las siguientes reacciones adversas adicionales: agitación, depresión (frecuente).

Reacciones adversas adicionales procedentes de notificaciones espontáneas recibidas desde la comercialización del producto (de frecuencia desconocida).

Las siguientes reacciones adversas adicionales proceden de notificaciones espontáneas recibidas desde la comercialización de EXELON® en cápsulas duras. Dado que estas reacciones adversas las notifica de forma voluntaria una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar fiablemente su frecuencia.

De frecuencia desconocida: deshidratación, agresividad, desasosiego, síntomas extrapiramidales en pacientes con demencia de Alzheimer, síndrome de disfunción sinusal, hepatitis y dermatitis alérgica (diseminada).

Reacciones adversas adicionales que se han notificado con los parches transdérmicos de EXELON®:

Frecuentes: incontinencia urinaria.

Infrecuentes: accidente cerebrovascular, síndrome confusional, hiperactividad psicomotora.

Raras: eritema, urticaria, ampollas, dermatitis alérgica.

Información procedente de estudios clínicos realizados en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson:

En la Tabla 3 se ofrece el número y el porcentaje de pacientes del estudio específico de 24 semanas realizado con EXELON® en pacientes afectados de demencia asociada a la enfermedad de Parkinson, los cuales presentaron acontecimientos predefinidos que pueden ser un reflejo del empeoramiento de la enfermedad de Parkinson.

Tabla 3. Acontecimientos adversos predefinidos que pueden reflejar el empeoramiento de la enfermedad de Parkinson en pacientes con demencia asociada a dicha enfermedad (Estudio B2311)

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La hidrólisis por parte de esterasas es la principal vía de transformación metabólica de la rivastigmina. Las isoformas más importantes del citocromo P450 apenas contribuyen a su biotransformación. Por ello no cabe esperar que ocurran interacciones farmacocinéticas con otros sustratos farmacológicos de dichas enzimas.

Interacciones previstas por las que no se recomienda el uso concomitante:

Metoclopramida: No se recomienda el uso simultáneo de metoclopramida y rivastigmina, pues cabe la posibilidad de que exista un efecto extrapiramidal aditivo.

Medicamentos que actúan sobre el sistema colinérgico: En vista de sus efectos farmacodinámicos, la rivastigmina no debe administrarse con otros parasimpaticomiméticos debido a un posible efecto aditivo. La rivastigmina también puede interferir la actividad de los anticolinérgicos (p. ej., oxibutinina o tolterodina).

Miorrelajantes de tipo succinicolínico: Como inhibidor de la colinesterasa, la rivastigmina puede exacerbar los efectos de los miorrelajantes de tipo succinilcolinico durante la anestesia.

Interacciones observadas que se deben tomar en consideración:

Betabloqueantes: Se han comunicado efectos aditivos que provocaron bradicardia (la que a su vez puede redundar en síncope) con el uso combinado de diversos betabloqueadores (como el atenolol) y rivastigmina. Los betabloqueadores cardioselectivos son los que en principio entrañan el mayor riesgo, pero también se han descrito casos en pacientes que utilizaban otros betabloqueadores.

Interacción con nicotina: Un análisis farmacocinético poblacional indicó que el uso de nicotina aumenta la depuración oral de rivastigmina en un 23% en pacientes con demencia de tipo Alzheimer (n = 75 fumadores y 549 no fumadores) que reciben dosis de hasta 12 mg/día de rivastigmina oral en cápsulas.

Interacciones con medicamentos de uso habitual: La administración simultánea de rivastigmina y otros medicamentos de prescripción habitual, tales como antiácidos, antieméticos, antidiabéticos, antihipertensivos de acción central, antagonistas del calcio, fármacos inótropos, antianginosos, antinflamatorios no esteroideos, estrógenos, analgésicos, benzodiazepínicos y antihistamínicos, no se acompañó de una alteración de la cinética de la rivastigmina, ni de un mayor riesgo de aparición de efectos adversos clínicamente importantes.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: El tratamiento debe comenzar siempre con una dosis de 1.5 mg dos veces al día y luego hay que proceder al reajuste posológico hasta alcanzar la dosis de mantenimiento del paciente. Si el tratamiento se interrumpe más de 3 días, se debe reanudar a la dosis diaria más baja posible para reducir el riesgo de reacciones adversas (por ejemplo, vómito intenso) (ver Dosis y vía de administración).

Cuando se inicia el tratamiento o se aumenta la dosis pueden aparecer trastornos gastrointestinales, como náuseas, vómito y diarrea. Dichos trastornos pueden responder a la reducción de la dosis. En otros casos se ha interrumpido el uso de EXELON®. Los pacientes que muestran signos o síntomas de deshidratación a causa de vómito o diarrea prolongados pueden recuperarse con líquidos por vía intravenosa y con la reducción o interrupción de la dosis si tales manifestaciones se detectan y tratan con prontitud. La deshidratación puede tener desenlaces graves (ver Reacciones secundarias y adversas).

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden perder peso durante el tratamiento con inhibidores de la colinesterasa, como la rivastigmina. Durante el tratamiento con EXELON® debe controlarse el peso de los pacientes.

Los pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg pueden experimentar más acontecimientos adversos y es más probable que interrumpan el tratamiento a causa de éstos.

Al igual que en el caso de otros parasimpaticomiméticos, se debe tener cuidado al utilizar EXELON® en pacientes con síndrome de disfunción sinusal o trastornos de la conducción (bloqueo sinoauricular y bloqueo auriculoventricular) (ver Reacciones secundarias y adversas).La estimulación colinérgica puede aumentar la secreción de ácido gástrico y exacerbar la obstrucción urinaria y las convulsiones. Se aconseja tener cautela a la hora de tratar a pacientes predispuestos a dichos trastornos.

Al igual que ocurre con otros parasimpaticomiméticos, EXELON® debe utilizarse con precaución en los pacientes con antecedentes de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva.

Al igual que otros parasimpaticomiméticos, la rivastigmina puede inducir o exacerbar los síntomas extrapiramidales. En los pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson que recibieron tratamiento con cápsulas de EXELON®, se observó un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos, particularmente de los temblores (ver Reacciones secundarias y adversas).

Reacciones cutáneas: En pacientes que presentan reacciones en el lugar de la aplicación de un parche de EXELON® indicativas de una dermatitis alérgica de contacto y que todavía necesitan tratamiento con rivastigmina, el tratamiento sólo debe sustituirse por la rivastigmina oral después de practicar una prueba de alergia con resultados negativos y bajo estrecha supervisión médica. Es posible que algunos pacientes sensibilizados a la rivastigmina por exposición a un parche de esta sustancia no puedan recibir rivastigmina en ninguna otra formulación.

Se debe sospechar la existencia de una dermatitis alérgica de contacto si las reacciones en el lugar de la aplicación del parche trascienden el tamaño de éste, si existen signos de una reacción local más intensa (por ejemplo, eritema, edema, pápulas o vesículas en aumento) y si los síntomas no se alivian significativamente en un plazo de 48 después de retirar el parche. En esos casos, es necesario suspender el tratamiento (ver Contraindicaciones).

Desde la comercialización del producto ha habido notificaciones aisladas de pacientes que padecieron dermatitis alérgica (diseminada) cuando se les administró rivastigmina con independencia de la vía de administración (oral o transdérmica). En esos casos, es necesario suspender el tratamiento (ver Contraindicaciones). Se deben dar las correspondientes instrucciones a los pacientes y los cuidados de los mismos.

Poblaciones especiales: Los pacientes con disfunción renal o hepática clínicamente significativa pueden presentar más reacciones adversas. Es necesario cumplir meticulosamente las recomendaciones de reajuste posológico según la tolerabilidad individual (ver Dosis y vía de administración). No se han estudiado pacientes con disfunción hepática grave; sin embargo, las cápsulas de EXELON® pueden utilizarse en esta población a condición de supervisar de cerca a los pacientes.

Conducción de vehículos y manejo de máquinas: La enfermedad de Alzheimer y la demencia en la enfermedad de Parkinson pueden provocar una alteración gradual de la capacidad de conducir vehículos o comprometer la facultad de manejar máquinas. La rivastigmina puede inducir mareo y somnolencia, en especial cuando se inicia el tratamiento o se aumenta la dosis. Por lo tanto, el médico responsable debe evaluar periódicamente si los pacientes con demencia tratados con EXELON® están en condiciones de conducir vehículos o de manejar máquinas complejas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: EXELON® debe administrarse 2 veces al día, con el desayuno y con la cena.

Dosis inicial: 1.5 mg dos veces al día. Pacientes con hipersensibilidad conocida particularmente a los efectos de los fármacos colinérgicos deben iniciar con una dosis de 1 mg dos veces al día.

Ajuste de la dosis: Se recomienda empezar el tratamiento con una dosis de 1.5 mg dos veces al día. Si esta dosis es bien tolerada durante por lo menos dos semanas, puede aumentarse a 3 mg dos veces al día. Los aumentos posteriores a 4.5 mg y luego a 6 mg dos veces al día dependerán de la buena tolerabilidad de la dosis administrada y podrán considerarse después de un mínimo de dos semanas de tratamiento con cada dosis.

Las reacciones adversas (como náuseas, vómito, dolor abdominal o pérdida del apetito) o la pérdida de peso que pueden observarse durante el tratamiento pueden resolverse omitiendo una o varias dosis. Si persisten estas reacciones adversas, la dosis diaria deberá reducirse a la dosis anterior que era bien tolerada.

Dosis de mantenimiento: 1.5 a 6 mg dos veces al día; para alcanzar el máximo beneficio terapéutico los pacientes deberán mantenerse en la dosis más alta mejor tolerada.

Dosis diaria máxima recomendada: 6 mg dos veces al día.

Reinicio de la terapia: La incidencia y severidad de los eventos adversos se incrementa generalmente con las dosis más elevadas.

Si el tratamiento se interrumpe durante más de 3 días, deberá reiniciarse con la dosis diaria más baja y ajustarse como se describió anteriormente.

Poblaciones especiales:

Uso en pacientes pediátricos: Niños y adolescentes (menores de 18 años). El uso de niños no ha sido estudiado y por lo tanto no se recomienda.

Insuficiencia renal y hepática: No es necesario un ajuste de la dosis en este tipo de pacientes. Sin embargo, debido al incremento en la exposición en pacientes con insuficiencia renal moderada e insuficiencia hepática de leve a moderada, se debe mantener una estrecha vigilancia al valorar la dosificación conforme a la tolerabilidad del paciente, debido a que los pacientes con insuficiencia renal hepática, ambas clínicamente significativas, podrían presentar más reacciones adversas dependientes de la dosis. No se cuenta con estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave; sin embargo, EXELON® puede utilizarse en estos pacientes siempre y cuando se realice una vigilancia estrecha en ellos (ver Farmacocinética y farmacodinamia y Precauciones generales).

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: La mayoría de los casos de sobredosis fortuita no se acompañaron de manifestaciones clínicas, y casi todos los pacientes concernidos siguieron en tratamiento con EXELON®. Los síntomas, cuando los hubo, podían ser náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal, mareos, temblores, cefalea, somnolencia, bradicardia, estado de confusión, hiperhidrosis, hipertensión, alucinaciones y malestar general. Las sobredosis de inhibidores de la colinesterasa pueden producir crisis colinérgicas caracterizadas por intensas náuseas, vómito, hipersalivación (sialorrea), transpiración, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria y convulsiones. La debilidad muscular es un síntoma posible y puede ser mortal si afecta los músculos respiratorios. Debido al conocido efecto vagotónico de los inhibidores de la colinesterasa sobre la frecuencia cardiaca, también puede sobrevenir bradicardia o síncope.

Rara vez se han descrito desenlaces mortales con sobredosis de rivastigmina, y su relación con ésta era dudosa. Los síntomas de sobredosis y el desenlace varían de un paciente a otro y la gravedad del desenlace no guarda una relación predecible con el volumen de sobredosis.

Tratamiento: En caso de sobredosis asintomática, como la rivastigmina tiene una vida media plasmática de una hora aproximadamente y dado que la inhibición de la acetilcolinesterasa dura unas 9 horas, se aconseja no administrar más dosis de EXELON® en las 24 horas siguientes. Si la sobredosis se acompaña de náuseas y vómito intenso, debe considerarse la posibilidad de administrar antieméticos. Se administrará tratamiento sintomático si ocurren otros acontecimientos adversos, según proceda.

En caso de sobredosis masiva se puede usar atropina. Se recomienda una dosis inicial de 0.03 mg/kg de sulfato de atropina intravenoso, que luego se puede modificar en función de la respuesta clínica. No se recomienda el uso de escopolamina como antídoto.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS,TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad tras dosis únicas: Los valores estimados de dosis letal intermedia (LD50) en ratones fueron de 5.6 mg de base/kg en los machos y de 13.8 mg de base/kg en las hembras. Los valores estimados de dosis letal intermedia (LD50) en las ratas fueron de 8.1 mg de base/kg en los machos y de 13.8 mg de base/kg en las hembras.

Toxicidad tras dosis repetidas: Los estudios efectuados en ratas, ratones, perros, cerdos Minipig® y monos (con dosis máximas de 3.8, 6.3, 2.5, 6.0 y 6.3 mg de base/kg/día, respectivamente) proporcionaron indicios de una estimulación colinérgica de los sistemas nervioso central y periférico. La tolerabilidad vitalicia de los animales a la rivastigmina variaba según la especie; la canina fue la más sensible. No se observaron efectos tóxicos en órganos, ni tampoco alteraciones clínicas patológicas en ninguna de las especies, si bien los efectos gastrointestinales se acentuaban en los perros.

Mutagenia: La rivastigrnina careció de poder mutágeno en los estudios de mutación génica y daños primarios del ADN realizados in vitro. En los estudios de daño cromosórnico in vitro se observó un ligero aumento del número de células portadoras de aberraciones cromosómicas cuando se utilizaron concentraciones muy altas. Sin embargo, como no se observaron indicios de actividad clastógena en la prueba más importante de daño cromosómico in vivo (el estudio de micronúcleos), es bastante probable que los resultados observados in vitro fuesen falsos positivos. Además, el metabolito principal NAP226-90 no indujo aberraciones cromosómicas estructurales en una prueba in vitro, lo cual indica que el compuesto carece de poder genotóxico.

Carcinogenia: No se observaron indicios de poder cancerígeno en estudios de administración oral y tópica en ratones y en un estudio de administración oral en ratas en las dosis máximas toleradas. La exposición a la rivastigmina y a su principal metabolito fue aproximadamente igual a la exposición humana que se logra con las dosis más altas de rivastigrnina administradas en forma de cápsulas y en parches transdérrnicos.

Toxicidad para la función reproductora: Los estudios por vía oral en ratas y conejas grávidas con dosis de hasta 2.3 mg de base/kg/día no exhibieron indicios de que la rivastigmina tenga potencial teratógeno. Tampoco hubo indicios de que la rivastigmina ejerza efectos tóxicos en la fertilidad, la función reproductora o el crecimiento y desarrollo uterino o posnatal en dosis de hasta 1.1 mg de base/kg/día (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Tolerancia local: En un estudio en conejos se identificó un leve poder irritante del ojo y la mucosa por parte de la rivastigmina.

PRESENTACIONES: Caja con 14, 28, 56 o 112 cápsulas de 1.5 mg, 3 mg, 4.5 mg o 6 mg en frasco o envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30ºC y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en la lactancia. El empleo de este medicamento durante el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico. Literatura exclusiva para el médico.

Propiedad de:

Novartis Pharma AG.

Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Suiza

Representante Legal e Importador:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A. de C.V.

Calz. de Tlalpan No. 1779,

Col. San Diego Churubusco, C.P. 04120,

Deleg. Coyoacán, D.F., México

Reg. Núm. 596M97, SSA IV

CDS: 04.Mar.2016

NPI: 30.Mar.2016

TN: 2015-PSB/GLC-0798-s

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