FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO dispersable contiene:

Deferasirox 125, 250 o 500 mg

Excipiente c.b.p. 1 comprimido.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: EXJADE® está indicado para el tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones sanguíneas (hemosiderosis transfusional) en adultos y niños (a partir de los dos años de edad).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: El deferasirox tarda en alcanzar su concentración sérica máxima entre 1.5 a 4 horas (t) tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta (ABC) del deferasirox en comprimidos es alrededor de 70% de la biodisponibilidad de la dosis intravenosa.

La exposición total (ABC) prácticamente se duplica cuando el fármaco se toma con un desayuno rico en grasas (contenido en grasas > 5% de calorías) o aumenta en 50% cuando se toma con un desayuno estándar. La biodisponibilidad (ABC) del deferasirox aumenta de forma moderada (13-25% aproximadamente cuando se ingiere 30 min antes de una comida de contenido graso normal o elevado).

La exposición total (ABC) al deferasirox después de la disolución de los comprimidos en jugo de naranja o manzana fue equivalente a la que se logra después de la disolución en agua (cocientes de ABC relativos de 103 y 90%, respectivamente).

Distribución: El deferasirox se fija en gran porcentaje (99%) a las proteínas del plasma, casi exclusivamente a la albúmina y tiene un volumen de distribución pequeño, de unos 14 L, en los adultos.

Biotransformación: La glucuronidación, con posterior excreción biliar, es la principal vía metabólica del deferasirox. Probablemente se produce una desconjugación de los productos de la glucuronidación en el intestino y luego una resorción (reciclado enterohepático). La UGT1A1 y, en menor medida, la UGT1A3 son las enzimas responsables de la glucuronidación del deferasirox. El metabolismo (oxidativo) del deferasirox catalizado por la CYP-450 parece ser menos importante en los humanos (alrededor de 8%). No se han observado indicios de inducción o de inhibición enzimática a las dosis terapéuticas. La hidroxiurea no inhibe el metabolismo del deferasirox in vitro. Deferasirox ingresa al reciclado enterohepático. En un estudio de voluntarios sanos, la administración de colestiramina después de una dosis única de deferasirox resultó en una disminución de 45% en la exposición de deferasirox (ABC).

Eliminación: El deferasirox y sus metabolitos se excretan principalmente en las heces (84% de la dosis). La excreción renal del deferasirox y sus metabolitos es mínima (8% de la dosis). La vida media de eliminación (t½) puede variar entre 8 y 16 horas.

Linealidad o no linealidad: La Cmáx. y el ABC0-24 h del deferasirox aumentan de forma directamente proporcional a la dosis en el estado estacionario. Tras la administración repetida, la exposición aumenta con un factor de acumulación entre 1.3 y 2.3.

Poblaciones específicas:

Pacientes pediátricos: La exposición general al deferasirox en los adolescentes (de entre 12 y 17 años de edad) y niños (de entre 2 y 12 años de edad) es inferior a la de los adultos tras la administración de dosis únicas o repetidas. En los menores de 6 años la exposición es 50% inferior a la de los adultos. Puesto que el ajuste individual de la dosis se realiza en función de la respuesta del paciente, no cabe esperar consecuencias clínicas.

Sexo: Las mujeres presentan una depuración aparente del deferasirox moderadamente inferior a la de los varones (17.5%). Puesto que el ajuste individual de la dosis se realiza en función de la respuesta del paciente, no cabe esperar consecuencias clínicas.

Pacientes de edad avanzada: No se ha estudiado la farmacocinética del deferasirox en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Insuficiencia renal o hepática: No se ha estudiado la farmacocinética de deferasirox en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Las cifras de transaminasas hepáticas hasta cinco veces mayores que el límite superior del intervalo normal de valores no afectan a la farmacocinética del deferasirox.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Agente quelante de hierro, código ATC v03AC03.

Mecanismo de acción: El deferasirox es un quelante oralmente activo con gran selectividad por el hierro (III). Es un ligando tridentado que fija el hierro con gran afinidad en proporción de 2:1. El deferasirox promueve la excreción de hierro, principalmente a través de las heces. El deferasirox presenta poca afinidad por el zinc y el cobre y no produce concentraciones séricas constantemente reducidas de dichos metales.

Propiedades farmacodinámicas: En un estudio del balance metabólico de hierro en pacientes talasémicos con sobrecarga de hierro, la administración diaria de EXJADE® en dosis de 10, 20 y 40 mg/kg indujo una excreción neta de 0.119, 0.329 y 0.445 mg de Fe/kg de peso corporal/día, respectivamente.

EXJADE® fue estudiado en pacientes adultos y pediátricos (mayores de 2 años) con sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones sanguíneas. Las enfermedades subyacentes que precisan transfusiones son la ß-talasemia, la anemia drepanocítica y otras anemias congénitas y adquiridas (síndromes mielodisplásicos, síndrome de Diamond-Blackfan, anemia aplásica y demás anemias extremadamente raras).

El tratamiento diario con EXJADE® en dosis de 20 y 30 mg/kg durante un año en pacientes adultos y pediátricos diagnosticados con ß-talasemia que recibían transfusiones frecuentes dio lugar a reducciones en los indicadores del hierro corporal total; la concentración hepática de hierro se redujo en unos –0.4 y –8.9 mg de Fe/g de hígado (peso en seco de la biopsia) en promedio, respectivamente y la ferritina sérica se redujo en unos –36 y –926 µg/L en promedio, también respectivamente. A dichas dosis, la razón excreción/ingestión de hierro fue de 1.02 (que indica un balance neto de hierro) y de 1.67 (que denota una remoción neta de hierro), respectivamente. EXJADE® indujo respuestas similares en pacientes con sobrecarga de hierro afectados por otras anemias. Las dosis diarias de 10 mg/kg durante un año pueden mantener las concentraciones de ferritina sérica y de hierro hepático y promover un balance neto de hierro en pacientes que reciben transfusiones infrecuentes o exanguinotransfusiones (véase Dosis y vía de administración). Las cifras de ferritina sérica, determinadas mediante supervisión mensual, reflejan los cambios de concentración del hierro hepático, lo cual indica que sus tendencias pueden servir para supervisar la respuesta al tratamiento.

Datos clínicos de pacientes con función cardiaca normal en la línea base (114 pacientes con siderosis cardiaca y 78 pacientes sin siderosis cardiaca) usando IRM indican que el tratamiento con EXJADE® por un año reduce los niveles de hierro en el corazón (en pacientes con siderosis cardiaca) y puede prevenir la acumulación de hierro cardiaca (en pacientes sin siderosis cardiaca).

Estudios clínicos: Un estudio abierto, aleatorizado, Fase III, estudio de control con un comparador activo para comparar EXJADE® y Desferal (deferoxamina), se llevó a cabo en pacientes con ß-talasemia y hemosiderosis transfusional [2]. Pacientes ³ 2 años de edad fueron aleatorizados en un relación de 1:1 para recibir ya sea EXJADE® oral a partir de dosis de 5, 10, 20 o 30 mg/kg una vez al día por vía oral o Desferal (deferoxamina)por vía subcutánea a partir de dosis de 20 a 60 mg/kg, por lo menos 5 días a la semana con base en la concentración de hierro hepático (LIC) a nivel basal (2 a 3, > 3 a 7, > 7 a 14 y > 14 mg de Fe/g de peso seco (ps).

A los pacientes asignados al azar a la deferoxamina que tuvieron valores de LIC valores < 7 mg Fe/g de peso seco se les permitió seguir con las dosis previas de deferoxamina, aunque la dosis puede haber sido superior a la especificada en el protocolo.

La concentración hepática de hierro (LIC) se evaluó al inicio y después de 12 meses de tratamiento por biopsia hepática o por susceptometría biomagnética no invasiva. La tasa de éxito, la variable primaria de eficacia, se definió como una reducción en el LIC de ³ 3 mg Fe/g de peso seco de los valores ³10 mg de Fe/g de peso seco, la reducción de los valores de referencia entre el 7 y < 10 y < 7 mg Fe/g peso seco, o el mantenimiento o la reducción de los valores de referencia < 7 mg Fe/g de peso seco. EXJADE® se declaró no inferior a la deferoxamina cuando el límite inferior del intervalo de confianza del 95% (dos lados) de la diferencia en las tasas de éxito estuvo por encima de -15%.

En total, 586 pacientes fueron aleatorizados. Las características demográficas estaban equilibradas. Cincuenta y un por ciento de los pacientes fueron menores de 16 años de edad. En general, las tasas de éxito eran 52.9% de EXJADE® y 66.4% para la deferoxamina con una diferencia de -13.5 en las tasas de éxito y un IC de 95% de [-21,6, -5.4]. La no inferioridad con respecto a deferoxamina no se logró debido a que el límite inferior de la IC estaba por debajo de -15%. Esto se atribuye al desequilibrio de la dosis especificada del protocolo en relación con la dosis actual en las dos cohortes de dosis más bajas del brazo de deferoxamina (Tabla 3).

Sin embargo, la no inferioridad se demostró en un grupo de pacientes con niveles basales de concentración hepática de hierro (LIC) ³ 7 mg Fe/g de peso seco, que fueron asignados a los grupos de dosis más alta (EXJADE® dosis de 20 o 30 mg/kg y dosis de deferoxamina ³ 35 mg/kg).

Las tasas de éxito con EXJADE® y deferoxamina fueron de 58.6% y 58.9%, respectivamente, y el límite inferior del IC de 95% (-10.2%) estuvo por encima del umbral de la no inferioridad de -15%.

La concentración hepática de hierro (LIC) en pacientes con ³ 7 mg Fe/g de peso seco que fueron tratados con EXJADE® de 20 a 30 mg/kg por día, se observó una reducción estadísticamente significativa en el LIC de referencia(- 5.3 ± 8.0 mg de Fe/g de peso seco, p < 0.001, prueba "t"), y que no fue significativamente diferente de deferoxamina (-4.3 ± 5.8 mg de Fe/g de peso seco, p = 0.367).

También se observaron los efectos dependientes de la dosis en la ferritina sérica y en la relación de excreción de hierro/ingesta de hierro de las dosis de EXJADE® de 5 a 30 mg/kg (tabla 3).

Tabla 3. Relación de la excreción de hierro/ingesta de hierro y el cambio en los niveles de ferritina sérica basal y a 1 año de tratamiento en el estudio de eficacia primaria

Un segundo estudio, uno abierto, no comparativo, un estudio de Fase II de eficacia y seguridad de EXJADE® administrado por 1 año en pacientes con anemias crónicas y hemosiderosis transfusional no candidatos a ser tratados con deferoxamina, también fue llevado a cabo [3]. Los pacientes recibieron 5, 10, 20 o 30 mg/kg por día de EXJADE® con base en la concentración hepática de hierro (LIC) basal. El objetivo primario era demostrar una tasa de éxito significativamente mayor de 50% con EXJADE®.

Un total de 184 pacientes fueron tratados en este estudio: 85 pacientes con ß-talasemia y 99 pacientes con otras anemias congénitas o adquiridas (síndromes mielodisplásicos, n = 47; síndrome de Diamond-Blackfan, n = 30; otros, n = 22). Diecinueve por ciento de los pacientes eran menores de 16 años de edad y 16% eran ³ 65 años. Treinta y siete pacientes no habían recibido antes terapia de quelación. En el total de la población, la tasa de éxito (50.5%) no fue estadísticamente significativa superior al 50%. Esto se atribuyó al hecho de que la dosis de 5 y 10 mg/kg fueron insuficientes para contrarrestar el aporte de hierro de las transfusiones de sangre. Sin embargo, en pacientes con LIC ³ 7 mg Fe/g de peso seco de referencia en quienes estaba disponible la concentración hepática de hierro (LIC) basal y al final del estudio y que recibieron EXJADE® de 20 a 30 mg/kg por día, la tasa de éxito fue de 58.5% [p = 0.022 (50.3, 66.6)], y hubo una reducción estadísticamente significativa en la LIC absoluta desde el inicio hasta el final del estudio (-5.5 ± 7.4 mg de Fe/g de peso seco, p < 0.001, t-test). También hubo un efecto dosis dependiente en la ferritina sérica y en la relación de la excreción de hierro/ingreso de hierro con dosis de 5 a 30 mg/kg por día.

Un tercer estudio se realizó en pacientes con anemia de células falciformes y hemosiderosis transfusional. Este estudio fue un estudio abierto, aleatorizado, de Fase II de evaluación de la seguridad y eficacia de EXJADE® en relación con deferoxamina durante 1 año. Los pacientes fueron asignados al azar a EXJADE® en dosis de 5, 10, 20 o 30 mg/kg por día o deferoxamina subcutánea en dosis de 20 a 60 mg/kg por día durante 5 días a la semana de acuerdo con la concentración de hierro hepática (LIC) basal.

Un total de 195 pacientes fueron tratados en este estudio: 132 con EXJADE® y 63 con deferoxamina. Cuarenta y cuatro por ciento de los pacientes fueron < 16 años de edad y 91% eran pacientes de raza negra. Al final del estudio, el cambio promedio en LIC en el protocolo por-1 (PP-1) la población, que consistía en pacientes que tenían al menos una evaluación de LIC posterior a la baslbaslbasal fue de-1.3 mg de Fe/g de peso seco en pacientes tratados con EXJADE® (n = 113) y -0.7 mg de Fe/g de peso seco de los pacientes que recibieron deferoxamina (n = 54).

Un subestudio cardiaco se realizó como parte de un estudio de Fase IV [60]. El subestudio cardiaco fue de un año, prospectivo, abierto, de un solo brazo que incluyó dos cohortes de pacientes con ß-talasemia con sobrecarga de hierro severa y valores de FEVI ³ 56%: 114 pacientes con valores de referencia de T2 * de > 5 a < 20 ms indicó siderosis miocárdica (cohorte de tratamiento) y 78 pacientes con T2 * miocárdico ³ 20 ms es decir sin depósito de hierro cardiaco clínicamente significativo (cohorte de prevención). En la cohorte de tratamiento, la dosis de inicio de deferasirox fue de 30 mg/kg/día, con escalamiento a un máximo de 40 mg/kg/día. En la cohorte de prevención, la dosis inicial de deferasirox fue de 20-30 mg/kg/día, con escalamiento a un máximo de 40 mg/kg/día. La variable principal de evaluación del subestudio cardiaco fue el cambio en T2 * en un año. En la cohorte de tratamiento el valor de T2 * (media geométrica ± coeficiente de variación) aumentó significativamente desde un valor basal de 11.2 ms ± 40.5% a 12.9 ms ± 49.5%, lo que representa una mejora significativa del 16% (p < 0.0001). En la cohorte de tratamiento, la mejoría en T2 * se observó en el 69.5% de los pacientes y la estabilización de T2 * en el 14,3% de los pacientes. La FEVI se mantuvo estable y dentro del rango normal: 67.4 ± 5.7% a 67.1 ± 6.0%. En la cohorte de prevención el valor de T2 * miocárdico se mantuvo dentro del rango normal y se mantuvo sin alteraciones a partir de un valor basal de 32.0 ± 25.6% ms a 32.5 ms ± 25.1% (+ 2%, p = 0.565) lo que indica que el tratamiento diario con deferasirox puede evitar la sobrecarga de hierro cardiaca en pacientes con ß-talasemia con una historia de alta exposición a la transfusión, y que requieren transfusiones constantes y regulares.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Depuración de creatinina < 40 ml/min o creatinina sérica > 2 veces del límite superior de lo normal apropiado para la edad. Pacientes con Síndrome mielodisplásico (SMD) de alto riesgo y pacientes con otras neoplasias hematológicas y no hematológicas que no se espera que se beneficien de la terapia de quelación, debido a la rápida progresión de su enfermedad.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre la exposición al deferasirox durante el embarazo. Los estudios realizados en animales revelan una cierta toxicidad en la reproducción a dosis tóxicas para la progenitora (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se desconoce cuál es el riesgo para los seres humanos.

Como medida de precaución, se recomienda no administrar EXJADE® durante el embarazo, salvo en caso estrictamente necesario.

Lactancia: Los estudios con animales revelan que el deferasirox pasa rápidamente a la leche materna en cantidades apreciables. No se advirtió ningún efecto en las crías. Se ignora si el deferasirox pasa a la leche humana. No se recomienda la administración de EXJADE® durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Entre las reacciones que se observan con mayor frecuencia durante la administración continua de EXJADE® a pacientes adultos y pediátricos figuran los trastornos gastrointestinales, en alrededor del 26% de los pacientes (principalmente náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal), y el exantema cutáneo, en alrededor del 7%.

Estas reacciones dependen de la dosis, son en su mayoría leves o moderadas, generalmente transitorias y casi todas desaparecen incluso si prosigue el tratamiento.

En alrededor del 36% de los pacientes se observan incrementos leves y no progresivos de la creatinina sérica, la mayoría de las veces dentro del intervalo normal de valores. Tales incrementos dependen de la dosis, a menudo se resuelven de forma espontánea y a veces se pueden suavizar mediante la reducción de la dosis (véase Precauciones generales).

En alrededor del 2% de los pacientes, se ha comunicado elevación de las transaminasas hepáticas. Éstas no dependieron de la dosis y la mayor parte de los pacientes exhibían valores elevados antes de recibir EXJADE®.

Las cifras de transaminasas más de 10 veces mayores que el límite superior del intervalo normal de valores, indicativas de hepatitis, son infrecuentes (0.3%). Se han reportado casos posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática en pacientes tratados con EXJADE®.

La mayoría de estos reportes involucró a pacientes con comorbilidades significativas, incluyendo cirrosis hepática y falla orgánica múltiple; se reportaron desenlaces fatales en algunos de estos pacientes.

Durante la administración de quelantes de hierro, así como de EXJADE®, ocasionalmente se han observado opacidades del cristalino y pérdidas de audición de las frecuencias altas (véase Precauciones generales).

Las siguientes reacciones adversas, listadas en la tabla 1, se han reportado en los estudios clínicos después del tratamiento con EXJADE®.

Las reacciones adversas se han ordenado como sigue, de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (³ 1/10); frecuentes (³ 1/100, < 1/10); infrecuentes (³ 1/1,000, < 1/100), raras (³ 1/10,000, < 1/1,000), muy raras (<1/10,000). En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se especifican por orden decreciente de gravedad.

Resumen de reacciones adversas al medicamento de los estudios clínicos:

Tabla 1. Reacciones adversas reportadas en estudios clínicos

Listado de reacciones adversas de los informes espontáneos después de la comercialización: Los eventos adversos espontáneamente reportados, presentados en la Tabla 2 son informados voluntariamente y no siempre es posible establecer una frecuencia o causa relacionada con la exposición al medicamento fidedigna o confiable.

Tabla 2. Reacciones adversas derivadas
de reportes espontáneos

Han habido reportes después de la comercialización (espontáneos y de estudios clínicos) de citopenias incluyendo neutropenia y trombocitopenia en pacientes tratados con EXJADE®. La mayoría de los pacientes tuvieron desórdenes hematológicos preexistentes que están frecuentemente asociados con falla medular (véase Precauciones generales). La relación de estos episodios con el tratamiento con EXJADE® es incierta.

Población pediátrica: Se han comunicado casos de tubulopatía renal en pacientes tratados con EXJADE®. La mayoría de estos pacientes eran niños y adolescentes con ß-talasemia y los niveles de ferritina sérica < 1,500 µg/L.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Agentes que pueden reducir la exposición sistémica de EXJADE®: En un estudio de voluntarios sanos, la administración concomitante de EXJADE® (dosis única de 30 mg/kg) con rifampicina un potente inductor de la UDP- glucuronosiltransferasa (UGT) (en dosis repetidas de 600 mg/día) resultó en una disminución de la exposición a deferasirox en 44% (90% IC: 37% - 51%).

Por lo tanto, el uso concomitante de EXJADE® con inductores potentes de UGT (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir) puede resultar en una disminución de la eficacia de EXJADE®. Si EXJADE® y un potente inductor de UGT se usan concomitantemente, el aumento de la dosis de EXJADE® debe considerarse con base en la respuesta clínica al tratamiento.

Interacciones con alimentos: La biodisponibilidad de deferasirox aumentó en un grado variable cuando se tomó junto con alimentos. EXJADE® por tanto, debe tomarse con el estómago vacío, por lo menos 30 min antes de los alimentos, de preferencia siempre a la misma hora del día (véase Dosis y vía de administración).

Interacción con midazolam y otros agentes metabolizados por el CYP3A4: En un estudio de voluntarios sanos, la administración concomitante de EXJADE® y midazolam (un sustrato de CYP3A4) resultó en una disminución de la exposición de midazolam en un 17% (90% IC: 8 a 26%). En el ámbito clínico, este efecto puede ser más pronunciado. Por lo tanto, debido a una posible disminución en la eficacia, se debe tener precaución cuando se combina con deferasirox con sustancias metabolizadas a través del CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, simvastatina, agentes anticonceptivos hormonales).

Interacción con repaglindina y otros agentes metabolizados por el CYP2C8: En un estudio de voluntarios sanos, la administración concomitante de EXJADE® (de dosis repetidas de 30 mg/kg/día) y el sustrato de CYP2C8 repaglinida (una dosis única de 0.5 mg) produjo un aumento de la ABC y Cmáx. de repaglinida de 131% (90% IC: 103 a 164%) y el 62% (90% IC: 42 a 84%), respectivamente.

Si, EXJADE® y repaglinida se utilizan concomitantemente, se debe realizar una cuidadosa monitorización de los niveles de glucosa. Una interacción entre EXJADE® y otros sustratos de CYP2C8 como paclitaxel no puede descartarse.

Interacciones con teofilina y otros agentes metabolizados por CYP1A2: En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de EXJADE® (dosis repetidas de 30 mg/kg/día) y el sustrato de teofilina CYP1A2 (dosis única de 120 mg) resultó en un aumento del ABC de teofilina por 84% (90% IC: 73 a 95%). La Cmáx. de la dosis única no se vio afectada, pero se espera un aumento en la Cmáx. de teofilina con una dosificación crónica.

Cuando se usan EXJADE® y teofilina de manera concomitante, se debe considerar el monitoreo de la concentración de teofilina y una posible reducción de la dosis de teofilina. Es posible una interacción entre EXJADE® y otros sustratos de CYP1A2.

Más información: No se observó interacción entre EXJADE® y digoxina en voluntarios sanos.

La administración concomitante de EXJADE® con vitamina C no ha sido estudiada formalmente. Dosis de vitamina C de hasta 200 mg al día, no han sido asociadas con consecuencias adversas.

Interacciones anticipadas que resulten en el uso concomitante no recomendado: La administración concomitante de EXJADE® y antiácidos que contienen aluminio no ha sido formalmente estudiado. Aunque deferasirox tiene una afinidad menor para el aluminio que para el hierro, los comprimidos de EXJADE® no se deben tomar con antiácidos que contienen preparados de aluminio.

La administración concomitante de EXJADE® con medicamentos que se conocen con potencial ulcerogénico como los AINEs, corticosteroides, o los bifosfonatos orales, y el uso de EXJADE® en pacientes que reciben anticoagulantes puede aumentar el riesgo de irritación gastrointestinal (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos de los estudios convencionales de toxicidad farmacológica, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad y poder cancerígeno no han revelado riesgos específicos para los pacientes con sobrecarga de hierro. Los hallazgos principales fueron la toxicidad renal y las opacidades del cristalino (cataratas).

Se observaron hallazgos similares en animales recién nacidos y juveniles. Puesto que los animales no habían recibido una sobrecarga de hierro antes, se considera que la toxicidad renal se debe principalmente a la privación de hierro.

El poder tóxico del deferasirox en la reproducción animal se estudió en la rata y el conejo.

El deferasirox no fue teratógeno, pero produjo una mayor frecuencia de anomalías esqueléticas y crías mortinatas cuando se administraron dosis elevadas a la rata, que además resultaron ser extremadamente tóxicas para la progenitora que no sufría de sobrecarga de hierro. El deferasirox no produjo otros efectos sobre la fecundidad o la reproducción.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han encontrado a la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: La decisión de eliminar el hierro acumulado debe ser individualizada con base en el beneficio clínico previsto y los riesgos de la terapia de quelación (véase Dosis y vía de administración).

Se debe tener precaución en pacientes ancianos debido a una mayor frecuencia de reacciones adversas.

Precauciones a nivel renal: En pacientes tratados con EXJADE® se han señalado incrementos no progresivos de la creatinina sérica, dentro del intervalo de valores normal. En el periodo poscomercialización, se han reportado casos de insuficiencia renal después del uso de EXJADE® (véase Reacciones secundarias y adversas). Se han informado casos raros de insuficiencia renal aguda que requiere diálisis. Se recomienda determinar los niveles de creatinina y/o la depuración de creatinina por duplicado antes de iniciar el tratamiento y monitorearla mensualmente después.

Los pacientes con condiciones renales preexistentes, o los pacientes que están recibiendo medicamentos que pueden disminuir la función renal, pueden tener un mayor riesgo de complicaciones. En estos pacientes se recomienda el monitoreo semanal de la creatinina y/o la depuración de creatinina en el primer mes del inicio del tratamiento o modificación de la terapia y después mensualmente. Se debe tener precaución en pacientes con depuración de creatinina entre 40 y menos de 60 ml/min, en particular en los casos en que hay otros factores de riesgo que pueden afectar la función renal, tales como medicamentos administrados en forma concomitante, deshidratación, infecciones graves. Se ha reportado tubulopatía renal en pacientes tratados con EXJADE®. La mayoría de estos pacientes eran niños y adolescentes con ß-talasemia y los niveles de ferritina sérica < 1,500 µg/L.

Los exámenes para proteinuria se deben realizar mensualmente.

Se debe tener cuidado de mantener una hidratación adecuada en pacientes que desarrollen diarrea o vómito.

En los pacientes adultos, la dosis diaria de EXJADE® se puede reducir en 10 mg/kg si se observa un incremento no progresivo de la creatinina sérica > 33% superior al promedio de valores previos al tratamiento en dos visitas consecutivas, y que no pueda atribuirse a otras causas (véase Dosis y vía de administración). En los pacientes pediátricos se puede reducir la dosis en 10 mg/kg si las concentraciones de creatinina sobrepasan el límite superior normal para la edad en dos visitas consecutivas.

Si se observa un incremento progresivo de la creatinina sérica mayor que el límite normal superior, se interrumpirá el tratamiento con EXJADE®. El tratamiento con EXJADE® puede reanudarse de acuerdo con las circunstancias clínicas de cada paciente.

Precauciones a nivel hepático: EXJADE® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. El tratamiento con EXJADE® se ha iniciado sólo en pacientes con niveles de transaminasas hepáticas basales de hasta 5 veces el límite superior del rango normal. La farmacocinética de deferasirox no fue influida por tales niveles de transaminasas. Deferasirox se elimina principalmente por glucuronización y es mínimamente (alrededor de 8%) metabolizado por enzimas del citocromo P-450 oxidativo (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

En estudios clínicos se han observado elevaciones mayores de 10 veces el límite superior normal de las transaminasas, a pesar de que son poco comunes (0.3%) son sugestivas de hepatitis. Existen reportes posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática en pacientes tratados con EXJADE®.

La mayoría de los reportes de insuficiencia hepática involucraron a pacientes con comorbilidades significativas incluyendo cirrosis hepática y falla orgánica múltiple; se reportaron desenlaces fatales en algunos de estos pacientes (véase Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda la medición de las transaminasas séricas, fosfatasa alcalina y bilirrubinas antes del inicio del tratamiento, cada 2 semanas durante el primer mes y de manera mensual posteriormente.

Si se observa un incremento persistente y progresivo de las transaminasas séricas no atribuible a otras causas, se debe interrumpir el tratamiento con EXJADE®. Una vez que se haya esclarecido la causa de las anomalías en las pruebas de la función hepática o que se hayan normalizado las cifras, se debe estimar reanudar cautelosamente el tratamiento con EXJADE® a una dosis inferior, seguido por un aumento gradual de la dosis.

Alteraciones de la sangre: En el periodo de poscomercialización, se han reportado citopenias (tanto de manera espontánea como en estudios clínicos) en pacientes tratados con EXJADE®. La mayoría de estos pacientes tenía enfermedades hematológicas que se asocian frecuentemente a falla de médula ósea (véase Reacciones secundarias y adversas). La relación de estos episodios al tratamiento con EXJADE® es incierto. En línea con el manejo clínico de esas enfermedades hematológicas, se debe monitorear regularmente la cuenta sanguínea. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con EXJADE® en pacientes que desarrollan citopenias inesperadas. Se puede considerar la reintroducción de la terapia con EXJADE®, una vez que la causa de la citopenia haya sido descubierta.

Gastrointestinal: Puede ocurrir irritación gástrica durante el tratamiento con EXJADE®. Se han reportado ulceración del tracto gastrointestinal superior y hemorragias en pacientes, incluyendo niños y adolescentes, recibiendo EXJADE®. Ha habido informes poco frecuentes de hemorragias fatales gastrointestinales, especialmente en pacientes de edad avanzada que tenían neoplasias hematológicas avanzadas y/o cuentas bajas de plaquetas.

Se han observado úlceras múltiples en algunos pacientes (véase Reacciones secundarias y adversas). Los médicos y pacientes deberán de permanecer atentos a los signos y síntomas de ulceración y hemorragia gastrointestinal durante el tratamiento con EXJADE® para iniciar una evaluación y tratamiento rápidos adicionales si se sospechan eventos adversos gastrointestinales serios.

Se debe tener precaución en pacientes quienes estén tomando EXJADE® en combinación con medicamentos que se conocen con potencial ulcerogénico, como los AINE’s, corticoesteroides o bisfosfonatos orales así como en pacientes recibiendo anticoagulantes y en pacientes con una cuenta de plaquetas < 50 x 109/l (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Reacciones de hipersensibilidad: Se han reportados casos serios de reacciones de hipersensibilidad (tales como angioedema y anafilaxia) en pacientes que se encuentran recibiendo EXJADE®, el inicio de la reacción ocurre en la mayoría de los casos dentro del primer mes de tratamiento (véase Reacciones secundarias y adversas). Si las reacciones son severas se deberá descontinuar EXJADE® e instituir una intervención médica apropiada.

Alteraciones de la piel: Durante el tratamiento con EXJADE® pueden aparecer exantemas. Si son de una intensidad entre leve y moderada se podrá continuar el tratamiento con EXJADE® sin proceder a reajustes de la dosis, ya que los exantemas a menudo desaparecen de forma espontánea. En el caso de que sean más graves y obliguen a una interrupción del tratamiento, se puede reanudar la administración de EXJADE® una vez que los exantemas hayan cedido, pero a una dosis inferior, para luego aumentarla de forma gradual. En casos graves, la reanudación del tratamiento puede llevarse a cabo en combinación con un breve período de administración de esteroides orales. Se han comunicado casos raros de eritema multiforme durante el tratamiento con EXJADE®.

Visión y audición: Se han reportado trastornos auditivos (deterioro de la audición) y oculares (opacidades del cristalino) con el tratamiento con EXJADE® (véase Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda efectuar pruebas auditivas y oftalmológicas (incluido el examen del fondo del ojo) antes del inicio del tratamiento con EXJADE® y, luego, a intervalos regulares (cada 12 meses). Si se observan anomalías, tal vez sea necesario reducir la dosis o suspender la administración.

Otras consideraciones: Se recomienda valorar la ferritina sérica una vez por mes a fin de determinar la respuesta del paciente al tratamiento (véase Dosis y vía de administración). En pacientes cuyos niveles de ferritina sérica han alcanzado el objetivo (normalmente entre 500 y 1,000 mg/l), se debe considerar la reducción de dosis por pasos de 5 a 10 mg/kg para mantener los niveles de ferritina sérica dentro del rango objetivo. Si la concentración de ferritina sérica es siempre inferior a 500 mg/l, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento. Así como con los otros quelantes, el riesgo de toxicidad con EXJADE® puede aumentar cuando se dan dosis extremadamente altas en pacientes con poca carga de hierro o con niveles de ferritina sérica que sólo están ligeramente elevadas.

La administración de EXJADE® no se asocia a un retraso en el crecimiento en niños en un seguimiento por un periodo de hasta 5 años en los estudios clínicos. Sin embargo como medida de precaución general, se puede vigilar el peso corporal y el aumento de estatura a intervalos regulares (cada 12 meses) en pacientes pediátricos.

EXJADE®no debe administrarse en asociación con otros quelantes de hierro, ya que la inocuidad de dichas asociaciones aún no ha sido establecida.

Los comprimidos contienen lactosa (1.1 mg de lactosa por cada mg de deferasirox). No se recomienda su administración a pacientes con trastornos hereditarios inusuales de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o absorción deficiente de glucosa-galactosa.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han estudiado los efectos de EXJADE® sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que experimenten el infrecuente efecto adverso del mareo deben ejercer cautela a la hora de conducir o utilizar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Dosis: Se recomienda iniciar el tratamiento con EXJADE® después de la transfusión de unas 20 unidades de concentrado de eritrocitos (esto es, unos 100 ml/kg) o cuando la monitorización clínica indique la presencia de una sobrecarga crónica de hierro (por ejemplo: ferritina sérica > 1000 mg/l). Las dosis (en mg/kg) deben calcularse y redondearse al tamaño más próximo de comprimido entero.

La terapia quelante de hierro tiene por objetivo retirar la cantidad de hierro administrado en las transfusiones y, si fuera necesario, reducir la carga de hierro existente. La decisión de remover el hierro acumulado debe de individualizarse con base en los beneficios clínicos esperados y los riesgos de la terapia de quelación.

Población general objetivo

Dosis inicial: La dosis diaria inicial recomendada de EXJADE® es de 20 mg/kg de peso corporal.

En los pacientes que reciben más de 14 ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos (aproximadamente más de 4 unidades/mes para un adulto), se debe de considerar una dosis diaria inicial de 30 mg/kg con el objeto de reducir la sobrecarga de hierro.

En los pacientes que reciben menos de 7 ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos (aproximadamente menos de 2 unidades/mes para un adulto) con objeto de mantener la cantidad de hierro corporal, se debe de considerar una dosis diaria inicial de 10 mg/kg.

En los pacientes que ya estén recibiendo un tratamiento adecuado con deferoxamina tal vez pueda administrarse una dosis inicial de EXJADE® igual a la mitad de la dosis de deferoxamina (por ejemplo: un paciente que recibe 40 mg/kg/día de deferoxamina durante 5 días a la semana, o una dosis equivalente, podría pasar a recibir una dosis diaria inicial de 20 mg/kg/día de EXJADE®).

Dosis de mantenimiento: Se recomienda monitorear mensualmente la ferritina sérica y, si es necesario, reajustar cada 3 o 6 meses la dosis de EXJADE®, según la tendencia que exhiba la ferritina sérica.

Los reajustes de la dosis se pueden llevar a cabo por pasos de 5 a 10 mg/kg y deberán personalizarse de acuerdo con los objetivos terapéuticos y la respuesta de cada paciente (mantenimiento o reducción de la carga de hierro).

En pacientes no controlados adecuadamente con dosis de 30 mg/kg (por ejemplo, los niveles de ferritina sérica persistentemente por encima de 2,500 mg/L y no muestran una tendencia decreciente en el tiempo), las dosis de hasta 40 mg/kg, pueden ser consideradas. Dosis superiores a 40 mg/kg no se recomiendan porque sólo hay una experiencia limitada con dosis superiores a este nivel.

En pacientes cuyo nivel de ferritina sérica ha alcanzado el objetivo (generalmente entre 500 y 1,000 mg/L), se debe considerar las reducciones de dosis en pasos de 5 a 10 mg/kg para mantener los niveles de ferritina sérica dentro del intervalo de referencia.

Si la ferritina sérica cae consistentemente por debajo de 500 mg/L, se debe considerar una interrupción del tratamiento. Al igual que con otros tratamientos quelantes del hierro, el riesgo de toxicidad de EXJADE® puede incrementarse cuando dosis altas se dan inapropiadamente en pacientes con una baja carga de hierro o con niveles de ferritina sérica que sólo están ligeramente elevados (véase Precauciones generales).

Población especial

Pacientes con insuficiencia renal: El tratamiento con EXJADE® se deberá administrar con cautela a pacientes cuyas concentraciones séricas de creatinina sobrepasen el límite superior del intervalo de valores normales para su edad.

Se debe tener atención especial en pacientes con depuración de creatinina entre 40 y menos de 60 ml/min, en particular en los casos en que hay otros factores de riesgo que pueden afectar la función renal, tales como medicamentos usados en forma concomitante, deshidratación o infecciones graves.

Las recomendaciones iniciales de dosificación para los pacientes con insuficiencia renal son similares a las descritas anteriormente. Es preciso monitorear mensualmente la creatinina sérica en todos los pacientes y, si es necesario, se procederá a reducir la dosis diaria en 10 mg/kg (véase Precauciones generales).

Pacientes con insuficiencia hepática: EXJADE® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que debe usarse con cautela en estos pacientes. Las recomendaciones de dosis inicial para los pacientes con insuficiencia hepática son similares a las descritas anteriormente.

Es preciso controlar mensualmente la función hepática en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento, luego cada 2 semanas durante el primer mes y de manera mensual posteriormente. (Véase Precauciones generales).

Pacientes pediátricos: Las recomendaciones posológicas para los pacientes pediátricos son similares a las descritas anteriormente. A la hora de calcular la dosis es necesario tener en cuenta las variaciones temporales de peso de los pacientes pediátricos.

Pacientes de edad avanzada: Las recomendaciones posológicas para los pacientes de edad avanzada son similares a las descritas anteriormente.

En los ensayos clínicos, los pacientes de edad avanzada experimentan una mayor frecuencia de reacciones adversas de los pacientes más jóvenes y deben vigilarse de cerca por las reacciones adversas que pueden requerir un ajuste de la dosis.

Método de preparación: EXJADE® se debe tomar una vez al día con el estómago vacío, al menos 30 min antes de comer, de preferencia a la misma hora cada día.

Los comprimidos se dispersan removiéndolos en un vaso de agua o de jugo de naranja o de manzana (100 -200 ml) hasta obtener una suspensión fina.

Una vez bebida la suspensión, se debe enjuagar el vaso con un pequeño volumen de agua o de jugo para resuspender y beber los restos de medicamento que hubieran quedado. Los comprimidos no se deben masticar ni tragar enteros.

La dispersión en bebidas gaseosas o leche, no se recomienda debido a la formación de espuma y la lentitud de dispersión, respectivamente.

Incompatibilidades: No se recomienda la dispersión en bebidas gaseosas o leche debido a la formación de espuma y a la lentitud de la dispersión, respectivamente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han reportado casos de sobredosis (2-3 veces la dosis prescrita por varias semanas). En uno de los casos, resultó en una hepatitis subclínica, la cual se resolvió sin consecuencias a largo plazo después de la interrupción de la dosis.

Las dosis únicas 80 mg/kg fueron bien toleradas por pacientes talasémicos con sobrecarga de hierro, observándose tan sólo náuseas y diarreas leves. Las dosis únicas de hasta 40 mg/kg fueron bien toleradas por individuos sanos.

Los signos agudos de sobredosis pueden consistir en náuseas, vómitos, dolor de cabeza y diarrea. En caso de sobredosis se puede inducir el vómito o proceder al lavado gástrico, o administrar un tratamiento sintomático.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 28 comprimidos de 125 mg, 250 mg y 500 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30° C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.
No se use en el embarazo, ni la lactancia.
Literatura exclusiva para médicos.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779 Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, tel.: 5420-8685, en el Interior de la República 01 800 718 54 59.

Hecho en Suiza por:

Novartis Pharma Stein Ag

Acondicionado y distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A. de C.V.

Reg. Núm. 192M2006, SSA IV

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