FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Condición de uso: Liberación prolongada.
Cada CÁPSULA contiene:
Topiramato 25 mg
Excipiente c.b.p. 1 cápsula.
Topiramato 50 mg
Excipiente c.b.p. 1 cápsula.
Topiramato 100 mg
Excipiente c.b.p. 1 cápsula
Topiramato 200 mg
Excipientec.b.p. 1 cápsula.

Cada CÁPSULA de EXPLIGA® XR contiene:
Excipientes: Esferas de azúcar, hipromelosa tipo 2910, manitol, docusato sódico, benzoato de sodio, etilcelulosa, ácido oleico, triglicéridos de cadena media, polietilenglicol, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco, lecitina y goma xantana.

Cubierta de las cápsulas: Gelatina USP, dióxido de titanio USP y colorantes.

Colorantes: FD & C azul Núm. 1, óxido de hierro amarillo, USP (cápsulas de 25 mg y 50 mg), FD & C rojo Núm. 3 (cápsulas de 50 mg, 100 mg y 200 mg), FD & C amarillo Núm. 6 (cápsulas de 50 mg, 100 mg y 200 mg) y riboflavina, USP (cápsulas de 25 mg).

Tinta negra: Shellac NF y óxido de hierro negro, NF.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Está indicado para crisis epilépticas de inicio parcial y generalizadas tónico-clónicas.

Está indicado como monoterapia inicial en pacientes de 10 años de edad y mayores con crisis epilépticas de inicio parcial o tónico-clónicas generalizadas y como terapia adyuvante en pacientes de 6 años de edad y mayores con crisis epilépticas de inicio parcial o tónico-clónicas generalizadas.

Síndrome de Lennox-Gastaut, indicado como tratamiento adyuvante en pacientes de 6 años de edad y mayores con crisis epilépticas, crisis epilépticas asociadas con el Síndrome de Lennox-Gastaut.

Está indicado en profilaxis de migraña en adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción: Los mecanismos precisos por los que el topiramato ejerce sus efectos antiepilépticos son desconocidos; sin embargo, los estudios preclínicos han revelado cuatro propiedades que pueden contribuir a la eficacia de topiramato para la epilepsia. La evidencia electrofisiológica y bioquímica sugiere que topiramato, a concentraciones farmacológicamente relevantes, bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje, incrementa la actividad del neurotransmisor gamma aminobutirato en algunos subtipos del receptor GABA-A, antagoniza el subtipo AMPA/kainato del receptor de glutamato e inhibe la enzima anhidrasa carbónica, particularmente las isoenzimas II y IV.

El topiramato tiene actividad antiepiléptica en ratas y ratones en pruebas de máxima convulsión de electrochoque. El topiramato es solo ligeramente efectivo en el bloqueo de crisis clónicas inducidas por el receptor antagonista GABA-A, pentilenetetrazol. El topiramato también es efectivo en modelos de epilepsia en roedores, los cuales incluyen crisis tónicas y crisis de ausencia similar en ratas epilépticas espontáneas (SER por sus siglas en inglés) y en crisis tónica y clónica inducidas en ratas por inflamación de amígdala o por isquemia global.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción y distribución: Se observó una farmacocinética lineal de topiramato en EXPLIGA® XR después de una dosis oral única sobre el intervalo de 50 mg a 200 mg. Con 25 mg, la farmacocinética de EXPLIGA® XR no es lineal, posiblemente debido a la unión de topiramato a anhidrasa carbónica en los eritrocitos.

Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de topiramato ocurrieron aproximadamente 24 horas después de una dosis oral única de 200 mg de EXPLIGA® XR. En el estado de equilibrio, las áreas bajo la curva (AUC0-24h), Cmáx y Cmín de topiramato en EXPLIGA® XR administrado una vez al día y la tableta de liberación inmediata administrada dos veces al día, mostraron ser bioequivalentes. Las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas de topiramato en estado de equilibrio en EXPLIGA® XR administrado una vez al día fueron aproximadamente de 26% y 42% en sujetos sanos y en pacientes epilépticos, respectivamente, en comparación con aproximadamente el 40% y 51%, respectivamente, para topiramato de liberación inmediata (ver Biodisponibilidad relativa de EXPLIGA® XR en comparación con topiramato de liberación inmediata).

En comparación con el estado de ayuno, la comida rica en grasas incrementó la Cmáx de topiramato un 37% y redujo el tiempo máximo (Tmáx) a aproximadamente 8 horas después de una dosis única de EXPLIGA® XR, aunque no tiene efecto sobre el AUC. El modelo de los datos observados de dosis única con alimentos con simulación al estado de equilibrio demostró que el efecto sobre la Cmáx se redujo significativamente después de administraciones repetidas. EXPLIGA® XR puede tomarse antes o después de los alimentos.

El topiramato está unido a las proteínas plasmáticas humanas de 15% a 41% sobre el intervalo de concentración sanguínea de 0.5 μg/mL a 250 μg/mL. La fracción unida disminuyó mientras la concentración sanguínea incrementó.

La carbamazepina y fenitoína no alteran la unión de topiramato de liberación inmediata. El valproato sódico, a 500 μg/mL (una concentración de 5 a 10 veces mayor que la considerada terapéutica para valproato) disminuyó la unión a proteínas de topiramato de liberación inmediata de 23% a 13%. El topiramato de liberación inmediata no influye en la unión de valproato sódico.

Metabolismo y excreción: El topiramato no se metaboliza ampliamente y se elimina principalmente sin alteraciones en la orina (aproximadamente 70% de una dosis administrada). Se han identificado seis metabolitos en los seres humanos, ninguno de los cuales constituye más del 5% de una dosis administrada. Los metabolitos se forman por la hidroxilación, hidrólisisy glucuronidación. Hay evidencia de la reabsorción tubular renal de topiramato. En ratas, dado que probenecid inhibe la reabsorción tubular, junto con topiramato, se observó un incremento significativo en la depuración renal de topiramato. Esta interacción no se ha evaluado en seres humanos. En general, la depuración plasmática oral (CL/F) es de aproximadamente 20 mL/min a 30 mL/min en adultos después de la administración oral. El promedio de la vida media de eliminación de topiramato fue de aproximadamente 31 horas después de la administración repetida de EXPLIGA® XR.

Poblaciones específicas:

Insuficiencia renal: La depuración de topiramato se redujo un 42% en los pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30 a 69 mL/min/1.73 m2) y un 54% en los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina menor de 30 mL/min/1.73 m2) comparados con los pacientes con función renal normal (depuración de creatinina mayor a 70 mL/min/1.73 m2). Debido a que se presume que topiramato pasa por una reabsorción tubular, no se sabe si esta experiencia se puede generalizar a todos los casos de insuficiencia renal. Cabe la posibilidad de que algunas formas de enfermedad renal puedan afectar diferencialmente la velocidad de filtración glomerular y la reabsorción tubular resultando en una depuración de topiramato no predicha por la depuración de creatinina. Sin embargo, se recomienda en general, el uso de la mitad de la dosis inicial habitual y de mantenimiento en pacientes con depuración de creatinina inferior a 70 mL/min/1.73 m2 (ver Dosis y vía de administración).

Hemodiálisis: El topiramato se depura mediante hemodiálisis. Con el uso de un procedimiento de hemodiálisis de alta eficiencia, contracorriente, de paso único, la depuración con diálisis de topiramato fue de 120 mL/min con un flujo sanguíneo a través del dializador a 400 mL/min. Esta depuración elevada (en comparación con 20 mL/min de depuración oral total en adultos sanos) eliminará una cantidad clínicamente significativa de topiramato del paciente durante el periodo de tratamiento de hemodiálisis. Por lo tanto, una dosis suplementaria puede ser necesaria (ver Dosis y vía de administración).

Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática, es posible que la depuración de topiramato disminuya. No se conoce el mecanismo responsable de dicha disminución.

Edad, género y raza: La farmacocinética de topiramato en pacientes de edad avanzada (de 65 a 85 años de edad, n = 16) fue evaluada en un estudio clínico controlado. La población de pacientes de edad avanzada tenía función renal disminuida (depuración de creatinina (20%)) en comparación con los adultos jóvenes. Después de una dosis oral única de 100 mg, la concentración plasmática máxima en los pacientes de edad avanzada y jóvenes se alcanzó en aproximadamente 1 a 2 horas. Como reflejo de la eliminación renal principal de topiramato, la depuración plasmática y renal de topiramato se redujeron 21% y 19%, respectivamente, en pacientes de edad avanzada, en comparación con los adultos jóvenes. Del mismo modo, la vida media de topiramato fue mayor (13%) en los pacientes de edad avanzada. La reducción de la depuración de topiramato resultó en una concentración plasmática máxima (23%) y un AUC (25%) ligeramente mayores en los pacientes de edad avanzada que la observada en los adultos jóvenes. La depuración de topiramato disminuye en los pacientes de edad avanzada sólo en la medida en que la función renal se reduce.

En un estudio de 13 pacientes sanos de edad avanzada y 18 adultos jóvenes sanos que recibieron EXPLIGA® XR, se observaron valores medios de Cmáx 30% mayores y de AUC 44% mayores en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes jóvenes. Los pacientes de edad avanzada mostraron una mediana menor de Tmáx a las 16 horas que los pacientes jóvenes a las 24 horas. La vida media de eliminación aparente fue similar en todos los grupos etarios. Como se recomienda para todos los pacientes, el ajuste de dosis está indicado en pacientes de edad avanzada con una tasa de depuración de creatinina inferior a 70 mL/min/1.73 m2) (ver Dosis y vía de administración).

La depuración de topiramato en adultos no se vio afectada por género y raza.

Farmacocinética pediátrica: La farmacocinética de topiramato de liberación inmediata se evaluó en pacientes de entre 2 años y menos de 16 años de edad. Los pacientes recibieron o no una combinación de otros fármacos antiepilépticos. Se desarrolló un modelo de farmacocinética de poblaciones basándose en los datos farmacocinéticos de los estudios clínicos relevantes de topiramato. Este conjunto de datos contiene información de 1217 pacientes, incluyendo 258 pacientes pediátricos de 2 años hasta menores de 16 años de edad (95 pacientes pediátricos menores de 10 años de edad). Los pacientes pediátricos en tratamiento adyuvante mostraron una mayor depuración oral (L/h) de topiramato en comparación con los pacientes tratados con monoterapia, presumiblemente a causa de aumento de la depuración de los fármacos antiepilépticos concomitantes inductores de enzimas. En comparación, la depuración de topiramato por kg es mayor en los pacientes pediátricos que en los adultos y en pacientes pediátricos jóvenes (hasta de 2 años) que en los pacientes pediátricos de mayor edad. En consecuencia, la concentración plasmática del fármaco para la misma dosis en mg/kg/día sería menor en los pacientes pediátricos en comparación con los adultos y también en pacientes pediátricos menores en comparación con los pacientes pediátricos mayores. La depuración fue independiente de la dosis.

Como en los adultos, los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas hepáticas concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio de topiramato.

Estudios clínicos:

Estudio para demostrar la equivalencia farmacocinética entre las formulaciones de topiramato de liberación prolongada e inmediata: La base para la aprobación de la formulación de liberación prolongada (EXPLIGA® XR) incluyó los estudios descritos a continuación, utilizando una formulación de liberación inmediata y la demostración de la equivalencia farmacocinética de EXPLIGA® XR con topiramato de liberación inmediata mediante el análisis de las concentraciones y las AUC acumuladas en múltiples tiempos (ver Biodisponibilidad relativa de EXPLIGA® XR en comparación con topiramato de liberación inmediata.

Los estudios clínicos que se describen en las siguientes secciones se llevaron a cabo utilizando topiramato de liberación inmediata.

Tratamiento con monoterapia en pacientes con crisis epilépticas de inicio parcial y crisis generalizadas tónico-clónicas:

Pacientes adultos y pediátricos de 10 años de edad y mayores: La eficacia de topiramato como monoterapia inicial en adultos y niños de 10 años de edad en adelante con crisis epilépticas de inicio parcial o tónico-clónicas generalizadas primarias se demostró en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con dosis, de grupos paralelos (estudio 1).

El estudio 1 se llevó a cabo en 487 pacientes con diagnóstico de epilepsia (de 6 a 83 años de edad) que tuvieron 1 o 2 crisis epilépticas bien documentadas durante la fase basal de 3 meses retrospectiva que luego entraron en el estudio y recibieron topiramato 25 mg al día durante 7 días de una forma abierta. Cuarenta y nueve por ciento de los pacientes no tenían tratamiento previo con medicamentos antiepilépticos (MAE) y el 17% tenía un diagnóstico de epilepsia de más de 24 meses. Cualquier tratamiento con MAE utilizado para fines temporales o de urgencia se suspendió antes de la aleatorización. En la fase doble ciego, se aleatorizaron 470 pacientes para ajustar la dosis hasta 50 mg al día o 400 mg al día de topiramato. En caso de que la dosis objetivo no se lograra, los pacientes se mantenían en la dosis máxima tolerada. Cincuenta y ocho por ciento de los pacientes alcanzaron la dosis máxima de 400 mg al día durante más de 2 semanas, y los pacientes que no toleraron 150 mg al día suspendieron tratamiento.

La evaluación principal de eficacia fue una comparación intergrupal del tiempo hasta la primera crisis epiléptica durante la fase doble ciego. La comparación de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier del tiempo hasta la primera crisis epiléptica favoreció al grupo de topiramato de 400 mg al día sobre el grupo de topiramato de 50 mg al día (p = 0.0002, prueba de rangos logarítmicos; figura 1). Los efectos del tratamiento con respecto al tiempo hasta la primera crisis epiléptica fueron consistentes entre los distintos subgrupos de pacientes definidos por edad, sexo, región geográfica, el peso corporal inicial, el tipo de crisis epiléptica en valores basales, el tiempo transcurrido desde el diagnóstico y el uso de MAE en valores basales.

Figura 1. Cálculos de Kaplan-Meier de las tasas acumuladas del tiempo hasta la primera crisis epiléptica en el estudio 1.

Tratamiento adyuvante en pacientes con crisis epilépticas de inicio parcial:

Pacientes adultos con crisis epilépticas de inicio parcial: La efectividad de topiramato como tratamiento adyuvante para adultos con crisis epilépticas de inicio parcial se estableció en seis estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (estudios 2, 3, 4, 5, 6 y 7), dos compararon varias dosificaciones de topiramato y placebo y cuatro compararon una única dosificación con placebo, en pacientes con antecedentes de crisis epilépticas de inicio parcial, con o sin generalización secundaria.

Se permitió a los pacientes en estos estudios un máximo de dos medicamentos antiepilépticos (MAE), además de tabletas de topiramato o placebo. En cada estudio, se estabilizó a los pacientes con dosificaciones óptimas de sus MAE concomitantes durante la fase basal que dura entre 4 y 12 semanas. Los pacientes que presentaron un número mínimo previamente especificado de crisis epilépticas de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en la fase basal (12 crisis epilépticas para valores basales de 12 semanas, 8 para valores basales de 8 semanas ó 3 para valores basales de 4 semanas) se asignaron aleatoriamente a placebo o a una dosis determinada de tabletas de topiramato, además de los otros MAE.

Después de la aleatorización, los pacientes comenzaron la fase doble ciego del tratamiento.En cinco de los seis estudios, los pacientes recibieron fármaco activo comenzando con 100 mg al día; después la dosis aumentó en incrementos semanales de 100 mg ó 200 mg al día o cada dos semanas hasta que se alcanzó la dosis asignada, a menos que la intolerancia impidiera el incremento. En el estudio 7, las dosis iniciales de 25 ó 50 mg al día de topiramato fueron seguidas por incrementos semanales respectivos de 25 ó 50 mg al día hasta que se alcanzara la dosis objetivo de 200 mg al día. Después del ajuste de dosis, los pacientes entraron en un periodo de estabilización de 4, 8 ó 12 semanas. El número de pacientes aleatorizados a cada dosis, y las dosis media y mediana reales en el periodo de estabilización se muestran en la tabla 1.

Tabla 1. Resumen de dosis de topiramato de liberación inmediata durante los periodos de estabilización de seis estudios de doble ciego, controlados por placebo, de terapia adyuvante en adultos con crisis epilépticas de inicio parcialª

a No se realizaron estudios de respuesta a la dosis para otras indicaciones o crisis epilépticas de inicio parcial pediátricas.

b Se dan las dosificaciones de placebo al igual que el número de tabletas. Las dosificaciones blanco de placebo fueron las siguientes: estudio 4 (4 tabletas/día), estudios 2 y 5 (6 tabletas/día), estudios 6 y 7 (8 tabletas/día), estudio 3 (10 tabletas/día).

Pacientes pediátricos de 2 a 16 años de edad con crisis epilépticas de inicio parcial: La efectividad de topiramato como tratamiento adyuvante para pacientes pediátricos de 2 a 16 años de edad con crisis epilépticas de inicio parcial se estableció en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (estudio 8), comparando topiramato y placebo en pacientes con antecedentes de crisis epilépticas de inicio parcial, con o sin generalización secundaria.

A los pacientes en el estudio 8 se les permitía un máximo de dos medicamentos antiepilépticos (MAE), además de tabletas de topiramato o placebo. En el estudio 8, se estabilizó a los pacientes con dosificaciones óptimas de sus MAE concomitantes durante una fase inicial de 8 semanas. Los pacientes que experimentaron al menos seis crisis epilépticas de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en la fase inicial del estudio se asignaron aleatoriamente a placebo o topiramato, además de sus otros MAE.

Después de la aleatorización, los pacientes comenzaron la fase doble ciego del tratamiento. Los pacientes recibieron el medicamento activo comenzando con 25 ó 50 mg al día; después la dosis aumentó en incrementos de 25 mg a 150 mg al día cada dos semanas hasta que se alcanzó la dosis asignada de 125, 175, 225 o 400 mg al día basado en el peso de los pacientes hasta alcanzar aproximadamente una dosis de 6 mg/kg/día al día, a menos que la intolerancia impidiera dicho incremento. Después del ajuste de dosis, los pacientes entraron en un periodo de estabilización de 8 semanas.

Tratamiento adyuvante en pacientes con crisis epilépticas generalizadas primarias tónico-clónicas: La efectividad de topiramato como tratamiento adyuvante para las crisis epilépticas generalizadas primarias tónico-clónicas en pacientes de 2 años de edad en adelante se estableció en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (estudio 9), que comparó una única dosis de topiramato y placebo.

Se permitió a los pacientes en el estudio 9 un máximo de dos medicamentos antiepilépticos (MAE), además de topiramato o placebo. Se estabilizaron los pacientes con dosis óptimas de los MAE concomitantes durante una fase inicial de 8 semanas. Los pacientes que experimentaron al menos tres crisis epilépticas generalizadas tónico-clónicas en la fase basal del estudio se asignaron aleatoriamente a placebo o topiramato, además de sus otros MAE.

Después de la aleatorización, los pacientes comenzaron la fase doble ciego del tratamiento. Los pacientes recibieron el medicamento activo comenzando con 50 mg al día durante cuatro semanas, después la dosis se aumentó de 50 mg a 150 mg al día cada dos semanas hasta que se alcanzó la dosis asignada de 175, 225 o 400 mg al día en base al peso corporal de los pacientes hasta alcanzar aproximadamente una dosis de 6 mg/kg/día al día, a menos que la intolerancia impidiera dicho incremento. Después del ajuste de dosis, los pacientes entraron en un periodo de estabilización de 12 semanas.

Tratamiento adyuvante en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut: La eficacia de topiramato como tratamiento adyuvante para las crisis epilépticas asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut se estableció en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que comparó una dosificación única de topiramato con placebo en pacientes de 2 años de edad en adelante (estudio 10).

Se permitió a los pacientes en el estudio 10 un máximo de dos medicamentos antiepilépticos (MAE), además de topiramato o placebo. Se estabilizaron los pacientes que experimentaron por lo menos 60 crisis epilépticas al mes antes de entrar en el estudio con dosis óptimas de los MAE concomitantes durante una fase basal de 4 semanas. Después de la fase basal, se asignó a los pacientes aleatoriamente a placebo o topiramato, además de los otros MAE. El medicamento activo se ajustó comenzando con 1 mg/kg/día durante una semana; después, la dosis incrementó a 3 mg/kg/día durante una semana y luego a 6 mg/kg/día. Después de la titulación de la dosis, los pacientes entraron en un periodo de estabilización de 8 semanas. Las medidas primarias de efectividad fueron el porcentaje de reducción en las crisis atónicas y una calificación global de los padres de la severidad de la crisis.

En todos los estudios de topiramato de tratamiento adyuvante, se midió la reducción de la tasa de crisis epilépticas a partir de valores basales durante toda la fase doble ciego. La mediana de las reducciones del porcentaje en las tasas de crisis epilépticas y las tasas de respuesta (fracción de pacientes con al menos una reducción del 50%) por grupo de tratamiento para cada estudio se muestran en la tabla 2. Como se describe anteriormente, una mejora global en la severidad de las crisis epilépticas también se evaluó en el estudio de pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut.

Tabla 2. Resultados de eficacia en los estudios doble ciegos, controlados con placebo, de tratamiento adyuvante en epilepsia

Comparaciones con placebo: a p = 0.080; b p ≤ 0.010; c p: ≤ 0.001; d p ≤ 0.050; e p = 0.065; f p: 50.005; g p = 0.071.

h Mediana del % de la reducción y % de respondedores reportados para crisis epilépticas GTC;

j Mediana del % de la reducción y % de respondedores para crisis atónicas, es decir, crisis epilépticas tónicas o atónicas.

i Porcentaje de pacientes que tuvieron una mejora mínima, mayor o mucho mayor a partir de valores basales.

* Para los estudios 8 y 9, se asignaron dosificaciones blanco especificadas (menos de 9.3 mg/kg/día) en base al peso del paciente para aproximarse a una dosificación de 6 mg/kg por día; estas dosificaciones correspondieron a dosificaciones de mg al día de 125 mg al día, 175 mg al día, 225 mg al día y 400 mg al día.

Los análisis de subconjuntos de la eficacia antiepiléptica de las tabletas de topiramato en estos estudios no mostraron diferencias en función del sexo, la raza, la edad, la tasa de crisis epilépticas en valores basales o MAE concomitantes.

En estudios clínicos de epilepsia, las dosis diarias se redujeron en intervalos semanales de 50 mg al día a 100 mg al día en adultos y a lo largo de un periodo de 2 a 8 semanas en niños; se permitió la transición a un nuevo esquema antiepiléptico cuando estuviera clínicamente indicado.

Estudios de interacciones farmacológicas:

Fármacos antiepilépticos (FAE): Se evaluaron las interacciones potenciales entre topiramato de liberación inmediata y los FAE estándar en estudios farmacocinéticos clínicos controlados en pacientes con epilepsia. Los efectos de estas interacciones en las AUC plasmáticas medias se resumen en la tabla 4. No se espera que la interacción de EXPLIGA® XR y los FAE estándar difiera de la experiencia con los productos de topiramato de liberación inmediata.

En la tabla 3, la segunda columna (concentración del FAE) describe lo que sucedió a la concentración de los FAE listados en la primera columna cuando se añadió topiramato. La tercera columna (concentración de topiramato) describe cómo la coadministración de un fármaco listado en la primera columna modificó la concentración de topiramato en entornos experimentales cuando topiramato se administró solo.

Tabla 3. Resumen de las interacciones de FAE con topiramato

* = La concentración plasmática incrementó 25% en algunos pacientes, en general aquellos con un esquema de administración de dos veces al día de fenitoína.

t = No se administra, pero es un metabolito activo de carbamazepina.

NC = menos del 10% de cambio en la concentración plasmática.

FAE = fármaco antiepiléptico.

NE = no evaluado.

TPM = topiramato.

Además de la interacción farmacocinética descrita en la tabla anterior, la administración concomitante de ácido valproico y topiramato se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía y con hipotermia (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Depresores del SNC o alcohol: La administración concomitante de EXPLIGA® XR y otros fármacos depresores del SNC o el alcohol no se ha evaluado en estudios clínicos (ver Contraindicaciones, Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Anticonceptivos orales: En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos con un producto anticonceptivo oral de combinación administrado de forma concomitante con 1 mg de noretindrona (NET) más 35 μg de etinilestradiol (EE), el topiramato, administrado en ausencia de otros medicamentos a dosis de 50 a 200 mg al día, no se asoció con cambios estadísticamente significativos en la exposición media (AUC) a ninguno de los componentes del anticonceptivo oral. En otro estudio, la exposición al EE disminuyó estadística y significativamente a dosis de 200, 400 y 800 mg al día (18%, 21% y 30%, respectivamente) cuando se administró como tratamiento adyuvante en pacientes tomando ácido valproico. En ambos estudios, topiramato (50 mg al día a 800 mg al día) no afectó significativamente la exposición a NET. Aunque hubo una disminución dependiente de la dosis en la exposición de EE para dosis de entre 200 a 800 mg al día, no hubo ningún cambio significativo dependiente de la dosis en la exposición de EE a dosis de 50 a 200 mg al día. No se conoce la importancia clínica de los cambios observados. La posibilidad de disminución de la eficacia anticonceptiva y el aumento de metrorragia intraterapéutica se debe considerar en las pacientes que tomaban anticonceptivos orales de combinación con EXPLIGA® XR. Las pacientes que toman anticonceptivos que contienen estrógeno se les debe pedir que informen cualquier cambio en sus patrones de sangrado. La eficacia anticonceptiva puede disminuir incluso en ausencia de metrorragia intraterapéutica (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Digoxina: En un estudio de dosis única, el AUC de digoxina sérica se redujo un 12% con la administración concomitante de topiramato. No se ha establecido la relevancia clínica de esta observación.

Hidroclorotiazida: Un estudio de interacciones medicamentosas realizado en voluntarios sanos evaluó la farmacocinética en estado de equilibrio de hidroclorotiazida (HCTZ) (25 mg cada 24 horas) y topiramato (96 mg cada 12 horas) cuando se administra solo y de forma concomtiante. Los resultados de este estudio indican que la Cmáx de topiramato aumentó en un 27% y el AUC aumentó en un 29% cuando se añadió HCTZ a topiramato. Se desconoce la importancia clínica de este cambio. La adición de HCTZ a la terapia con EXPLIGA® XR puede requerir un ajuste de la dosis de EXPLIGA® XR. La farmacocinética en estado de equilibrio de HCTZ no se vio afectada significativamente por la administración concomitante de topiramato. Los resultados clínicos de laboratorio mostraron una disminución en el potasio sérico después de la administración de topiramato o HCTZ, que fueron mayores cuando se administraron HCTZ y topiramato en combinación.

Metformina: El tratamiento con topiramato con frecuencia puede causar acidosis metabólica, una enfermedad para la que está contraindicado el uso de metformina. Se espera que EXPLIGA® XR muestre el mismo grado de acidosis metabólica que topiramato.

Un estudio de interacciones fármaco-fármaco realizado en voluntarios sanos evaluó la farmacocinética en estado de equilibrio de metformina (500 mg cada 12 horas) y topiramato en plasma cuando metformina se administró sola y cuando metformina y topiramato (100 mg cada 12 h) se administraron simultáneamente. Los resultados de este estudio indican que la media de la Cmáx y ABC0-12h de metformina aumentaron en un 17% y 25%, respectivamente, cuando se añadió topiramato. El topiramato no afectó el Tmáx de metformina. No se conoce la importancia clínica del efecto de topiramato sobre la farmacocinética de metformina. La depuración plasmática oral de topiramato parece reducirse cuando se administra con metformina. La importancia clínica del efecto de metformina sobre la farmacocinética de topiramato o EXPLIGA® XR no está claro (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Pioglitazona: Un estudio de interacciones medicamentosas realizado en voluntairos sanos evaluó la farmacocinética en estado de equilibrio de topiramato y pioglitazona cuando se administra sola y de forma concomitante. Se observó una disminución del 15% en el AUCT,ss de pioglitazona sin alteración de la Cmáx,ss. Este hallazgo no fue estadísticamente significativo. Además, se observó una disminución del 13% y el 16% de la Cmáx,ss y AUCT,ss, respectivamente, de hidroxi-metabolito activo, así como una disminución del 60% en la Cmáx,ss y AUCT,ss del ceto-metabolito activo. La importancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

Cuando se añade EXPLIGA® XR a la terapia con pioglitazona o pioglitazona se añade a la terapia con EXPLIGA® XR, se debe prestar atención al monitoreo rutinario de los pacientes para un control adecuado de su estado de enfermedad diabética.

Gliburida: Un estudio de interacciones fármaco-fármaco realizado en pacientes con diabetes tipo 2 evaluó la farmacocinética en estado de equilibrio de gliburida (5 mg al día) sola y en forma concomitante con topiramato (150 mg al día). Hubo una disminución del 22% en la Cmáx y la reducción del 25% en AUC24 para gliburida durante la administración de topiramato. La exposición sistémica (AUC) de los metabolitos activos, 4-trans hidroxigliburida (M1) y 3-cis-hidroxigliburida (M2), también se redujo en un 13% y un 15% y se redujo la Cmáx en un 18% y 25%, respectivamente. La farmacocinética en estado de equilibrio de topiramato no se vio afectada por la administración concomitante de gliburida.

Litio: La farmacocinética de litio no se vio afectada en los pacientes durante el tratamiento con topiramato a dosis de 200 mg al día. Sin embargo, hubo un aumento observado en la exposición sistémica de litio (27% para la Cmáx y el 26% para AUC) después de dosis de topiramato de hasta 600 mg al día. Las concentraciones de litio deben monitorearse cuando se coadministra con altas dosis de EXPLIGA® XR (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Haloperidol: La farmacocinética de una dosis única de haloperidol (5 mg) no se vio afectada tras la administración múltiple de topiramato (100 mg cada 12 h) en 13 adultos sanos (6 hombres y 7 mujeres).

Amitriptilina: Hubo un incremento de 12% del AUC y la Cmáx de amitriptilina (25 mg al día) en 18 pacientes normales (9 pacientes del sexo masculino, 9 pacientes del sexo femenino) que recibieron 200 mg al día de topiramato. Es posible que algunos pacientes experimenten un gran incremento en la concentración de amitriptilina en presencia de EXPLIGA® XR, y cualquier ajuste de la dosis de amitriptilina debe realizarse de acuerdo con la respuesta clínica del paciente y no sobre la base de las concentraciones plasmáticas.

Sumatriptán: La administración múltiple de topiramato (100 mg cada 12 horas) en 24 voluntarios sanos (14 pacientes del sexo masculino, 10 pacientes del sexo femenino) no afectó la farmacocinética de la dosis única de sumatriptán vía oral (100 mg) o subcutánea (6 mg).

Risperidona: Cuando se administra de forma concomitante con topiramato a dosis en aumento de 100, 250 y 400 mg al día, hubo una reducción en la exposición sistémica de risperidona (16% y 33% para AUC en estado de equilibrio en las dosis de 250 y 400 mg al día de topriamato). No se observaron alteraciones de las concentraciones de 9-hidroxi-risperidona. La coadministración de topiramato de 400 mg al día con risperidona dio lugar a un aumento del 14% en la Cmáx y un aumento del 12% en el AUC12 de topiramato. No se observaron cambios clínicamente significativos en la exposición sistémica de risperidona más 9-hidroxi- risperidona o de topiramato. Por lo tanto, no es probable que esta interacción sea de importancia clínica.

Propranolol: La administración múltiple de topiramato (200 mg al día) en 34 voluntarios sanos (17 pacientes del sexo masculino, 17 pacientes femeninos) no afectó la farmacocinética de propranolol después de dosis de 160 mg al día. Las dosis de propranolol de 160 mg al día en 39 voluntarios (27 hombres, de 12 mujeres) no tuvieron efecto sobre la exposición a topiramato a una dosis de 200 mg al día de topiramato.

Dihidroergotamina: La administración múltiple de topiramato (200 mg al día) en 24 voluntarios sanos (12 hombres, de 12 mujeres) no afectó la farmacocinética de una dosis subcutánea de 1 mg de dihidroergotamina. Del mismo modo, una dosis subcutánea de 1 mg de dihidroergotamina no afectó la farmacocinética de una dosis de 200 mg al día de topiramato en el mismo estudio.

Diltiazem: La coadministración de diltiazem (240 mg Cardizem CD®) con topiramato (150 mg al día) resultó en una disminución del 10% en la Cmax y del 25% del AUC de diltiazem, del 27% en la Cmáx y del 18% del AUC de desacetil diltiazem, y ningún efecto sobre N-desmetil diltiazem. La coadministración de topiramato con diltiazem produjo un aumento del 16% en la Cmáx y un aumento del 19% en el AUC12 de topiramato.

Venlafaxina: La administración múltiple de topiramato (150 mg al día) en voluntarios sanos, no afectó la farmacocinética de venlafaxina de o-desmetil venlafaxina. La administración múltiple de venlafaxina (150 mg) no afectó a la farmacocinética de topiramato.

Otros inhibidores de la anhidrasa carbónica: El uso concomitante de EXPLIGA® XR, un inhibidor de anhidrasa carbónica, con cualquier otro inhibidor de anhidrasa carbónica (por ejemplo, zonisamida, acetazolamida o diclorfenamida), puede aumentar la severidad de la acidosis metabólica y también puede aumentar el riesgo de formación de cálculos renales. Por lo tanto, si EXPLIGA® XR se administra de forma concomitante con otro inhibidor de anhidrasa carbónica, se debe monitorear al paciente en caso de que exista aparición o empeoramiento de acidosis metabólica (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Interacciones con pruebas para la detección de fármacos o de laboratorio: No existen interacciones conocidas de EXPLIGA® XR con pruebas de laboratorio utilizadas comúnmente.

Biodisponibilidad relativa de EXPLIGA® XR comparada con topiramato de liberación inmediata:

Estudio en voluntarios normales sanos: EXPLIGA® XR administrado una vez al día proporciona concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio comparables a topiramato de liberación inmediata cuando es administrado cada 12 horas, cuando se administran a las mismas dosis diarias totales de 200 mg. En un estudio cruzado, 33 pacientes sanos se ajustaron a una dosis de 200 mg ya fuera de EXPLIGA® XR o topiramato de liberación inmediata y se mantuvieron a 200 mg al día durante 10 días.

El intervalo de confianza (IC) del 90% para las tasas de AUC0-24, Cmáx y Cmín, asi como el AUC parcial (el área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo 0 a tiempo p después de la dosis) para múltiples tiempos clave se encontraron dentro de los límites de bioequivalencia del 80 a 125%, lo que indica que no hay ninguna diferencia clínicamente significativa entre las dos formulaciones. Además, los IC del 90% de las tasas de concentración plasmática de topiramato en cada uno de los múltiples tiempos clave de más de 24 horas para las dos formulaciones estaban dentro de los límites de bioequivalenia del 80 a 125%, a excepción de los tiempos clave iniciales antes de 1.5 horas después de la dosis.

Estudio en pacientes con epilepsia: En un estudio en pacientes con epilepsia tratados con topiramato de liberación inmediata solo o en combinación con FAE inductores de enzimas o neutros que cambiaron a una dosis diaria equivalente de EXPLIGA® XR, hubo una disminución del 10% del AUC0.24, la Cmáx, y Cmín en el primer día después del cambio en todos los pacientes. En el estado de equilibrio, el AUC0.24 y la Cmáx fueron comparables con topiramato de liberación inmediata en todos los pacientes. Mientrasque los pacientes tratados con EXPLIGA® XR solo o en combinación con FAE neutros mostraron Cmín comparable en estado de equilibrio, los pacientes tratados con inductoresde enzimas mostraron una disminución del 10% en Cmín. Esta diferencia probablemente no sea clínicamente significativa y se deba al pequeño número de pacientes en inductores de enzimas.

CONTRAINDICACIONES:

EXPLIGA® XR está contraindicado en pacientes:

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

• Con consumo reciente de alcohol (es decir, 6 horas antes o 6 horas después de la administración de EXPLIGA® XR) (ver Precauciones generales).

• Con acidosis metabólica que tomen metformina de forma concomitante (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Embarazadas o en lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: El topiramato puede causar daño fetal cuando se administra a una paciente embarazada. Los datos de los registros de embarazo indican que los lactantes expuestos a topiramato in utero tienen un mayor riesgo de labio y/o paladar hendido. Cuando varias especies de animales gestantes recibieron topiramato en dosis clínicamente relevantes, malformaciones estructurales, incluyendo defectos craneofaciales, y la reducción de peso fetal se produjeron en la descendencia. EXPLIGA® XR está contraindicado en el embarazo. Si la paciente queda embarazada mientras está tomando este fármaco, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto (ver Precauciones generales).

Los datos del Registro Norteamericano de Pacientes Embarazadas que usan Medicamentos Antiepilépticos (NAAED, por sus siglas en inglés) indican un mayor riesgo de hendiduras orales en lactantes expuestos a la monoterapia con topiramato durante el primer trimestre del embarazo. La prevalencia de hendiduras orales fue de 1.2% en comparación con una prevalencia de 0.39%-0.46% en recién nacidos expuestos a otros MAE, y una prevalencia de 0.12% en los recién nacidos de madres sin epilepsia o el tratamiento con otros MAE. Para comparar, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) revisaron los datos disponibles sobre las hendiduras orales en los Estados Unidos y encontró una tasa inicial similar de 0.17%. El riesgo relativo de hendiduras orales en embarazos expuestos a topiramato en el Registro de Embarazos del NAAED fue de 9.6, (intervalo de confianza del 95% de 4.0-23.0) como en comparación con el riesgo en una población inicial de pacientes del sexo femenino sin tratar. El Registro de Epilepsia y Embarazo del Reino Unido reportó un incremento de la prevalencia similar de hendiduras orales de 3.2% entre lactantes expuestos a la monoterapia con topiramato. La tasa observada de hendiduras orales fue 16 veces más alta que la tasa inicial en el Reino Unido, que es de aproximadamente 0.2%.

El tratamiento con topiramato puede causar acidosis metabólica (ver Precauciones generales). El efecto de la acidosis metabólica inducida por topiramato no se ha estudiado en el embarazo. Sin embargo, la acidosis metabólica en el embarazo (debido a otras causas) puede causar una disminución del crecimiento fetal, disminución de oxigenación fetal, muerte fetal y puede afectar a la capacidad del feto para tolerar el parto. Las pacientes embarazadas deben monitorizarse en busca de acidosis metabólica y tratarse como si no estuvieran embarazadas (ver Precauciones generales). Los recién nacidos de madres tratadas con topiramato deben monitorizarse para identificar acidosis metabólica debido a la transferencia de topiramato al feto y la posible aparición de acidosis metabólica transitoria después del nacimiento.

Trabajo de parto y parto: Aunque el efecto de topiramato sobre el trabajo de parto y el parto en los seres humanos no se ha establecido, el desarrollo de acidosis metabólica inducida por topiramato en la madre y/o en el feto podría afectar la capacidad del feto para tolerar el parto.

Lactancia: El topiramato se excreta en la leche materna. Los efectos de la exposición al topiramato en los lactantes que amamantan no se conocen.

Se deben considerar los beneficios en el desarrollo y la salud de la lactancia junto con la necesidad clínica de la madre del uso de EXPLIGA® XR y la posibilidad de efectos adversos en el lactante por el uso de EXPLIGA® XR y por la enfermedad materna subyacente.

Los datos limitados sobre 5 mujeres con epilepsia tratadas con topiramato mostraron concentraciones en la leche similares a la concentración plasmática materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los datos descritos en las siguientes secciones se obtuvieron mediante el uso de tabletas de topiramato en liberación inmediata en estudios de pacientes con epilepsia. EXPLIGA® XR no se ha estudiado en un estudio clínico de fase III, aleatorizado, controlado por placebo en la población de pacientes con epilepsia. Sin embargo, se espera de EXPLIGA® XR produzca un perfil de reacción adversa similar a topiramato de liberación inmediata.

Experiencia en estudios clínicos: Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.

Reacciones adversas observadas en estudios de monoterapia para epilepsia:

Riesgo elevado de sangrado: El tratamiento con topiramato está relacionado con un riesgo elevado de sangrado. En un análisis acumulado de los estudios controlados con placebo de las indicaciones aprobadas y no aprobadas, el sangrado se reportó más frecuentemente como un evento adverso con el topiramato que con el placebo (4.5% versus 3.0% en pacientes adultos y 4.4% versus 2.3% en pacientes pediátricos). En este análisis, la incidencia de eventos graves de sangrado con topiramato y placebo fue 0.3% versus 0.2% en los pacientes adultos y 0.4% versus 0% en los pacientes pediátricos.

Las reacciones adversas de sangrado reportadas con el topiramato variaron de epistaxis leve, equimosis y aumento del sangrado menstrual a hemorragias que pusieron en riesgo la vida. En los pacientes con eventos graves de sangrado, existían afecciones que incrementaban el riesgo de sangrado o los pacientes estaban tomando medicamentos que causan trombocitopenia (y otros medicamentos antiepilépticos) o que afectan la función plaquetario o la coagulación (por ejemplo, ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, warfarina u otros anticoagulantes).

Adultos de 17 años de edad en adelante: Las reacciones adversas en el estudio controlado (estudio 1), que ocurrieron con mayor frecuencia en adultos del grupo de 400 mg al día (con incidencia mayor que o igual al 5%) y con una incidencia mayor que la del grupo de 50 mg al día fueron: parestesias, disminución de peso, somnolencia, anorexia, mareos y problemas con la memoria (ver tabla 5) (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Aproximadamente, el 21% de 159 pacientes adultos en el grupo de 400 mg al día que recibieron topiramato como monoterapia en el estudio 1, suspendieron la terapia debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más comunes (≥ 2% más frecuentes que una dosis de 50 mg al día de topiramato) que provocaron la interrupción de este estudio fueron: la dificultad con la memoria, la fatiga, astenia, insomnio, somnolencia y parestesia.

Pacientes pediátricos de 10 a menos de 16 años de edad: Las reacciones adversas en el estudio controlado (estudio 1), que se presentaron con mayor frecuencia en los pacientes pediátricos (de 10 a 16 años de edad) en el grupo de 400 mg de topiramato al día (incidencia mayor o igual al 5%) que en el grupo de 50 mg al día fueron: disminución de peso, infección de vías respiratorias superiores, parestesias, anorexia, diarrea y problemas del estado de ánimo (ver tabla 6) (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Aproximadamente, el 12% de 57 pacientes pediátricos en el grupo de 400 mg al día que recibieron topiramato como monoterapia en el estudio controlado descontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las más comunes (≥ 5%), que dieron como resultado la suspensión en este estudio fue problemas de concentración/atención.

Tabla 5. Incidencia de las reacciones adversas que aparecieron durante el tratamiento en el estudio de epilepsia con monoterapia en adultosª cuya incidencia fue de al menos 2% en el grupo de 400 mg/día de topiramato de liberación inmediata y mayor a la tasa en el grupo de 50 mg/día de topiramato de liberación inmediata

ª Los valores representan el porcentaje de pacientes que reportaron una reacción adversa determinada. Los pacientes pudieron haber reportado más de una reacción adversa durante el estudio y pueden incluirse en más de una categoría de reacción adversa.

Tabla 6. Incidencia (%) de reacciones adversas de aparición durante el tratamiento en el estudio de monoterapia de epilepsia en pacientes pediátricos (edad de 10 a 16 años)ª, cuando la incidencia fue de al menos del 5% en el grupo de 400 mg/día de topiramato de liberación inmediata y mayor a la tasa en el grupo de 50 mg/día de topiramato de liberación inmediata

ª Los valores representan el porcentaje de pacientes que reportaron una reacción adversa determinada. Los pacientes pudieron haber reportado más de una reacción adversa durante el estudio y pueden incluirse en más de una categoría de reacción adversa.

Reacciones adversas observadas en los estudios de epilepsia para terapia adyuvante: Las reacciones adversas más comúnmente observadas asociadas con el uso de topiramato a dosis de 200 a 400 mg al día en estudios controlados en adultos con crisis epilépticas de inicio parcial, crisis epilépticas generalizadas tónico-clónicas o síndrome de Lennox-Gastaut que se observaron con mayor frecuencia en pacientes tratados con topiramato y que no parecieron estar relacionadas con la dosis fueron: somnolencia, ataxia, trastornos del habla y problemas relacionados con el habla, aletargamiento psicomotor, visión anormal, dificultad con la memoria, parestesia y diplopía (ver tabla 7) (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Las reacciones adversas más comunes relacionadas con las dosis de 200 mg a 1000 mg al día fueron: fatiga, nerviosismo, dificultad con la concentración o atención, confusión, depresión, anorexia, problemas de lenguaje, ansiedad, problemas de estado de ánimo y disminución de peso (ver tabla 9).

Las reacciones adversas asociadas con el uso de topiramato a dosis de 5 mg/kg/día a 9 mg/kg/día en estudios controlados en pacientes pediátricos con crisis epilépticas de inicio parcial, crisis epilépticas tónico clónicas generalizadas primarias, o síndrome de Lennox-Gastaut que se observaron en mayor frecuencia en los pacientes tratados con topiramato fueron fatiga, somnolencia, anorexia, nerviosismo, dificultad de concentración/atención, dificultad con la memoria, reacción agresiva y pérdida de peso (ver tabla 10).

En estudios clínicos controlados en adultos, el 11% de los pacientes tratados con topiramato de 200 a 400 mg al día como terapia adyuvante lo suspendió debido a reacciones adversas. Esta tasa parece incrementar con dosificaciones superiores a 400 mg al día. Los eventos adversos asociados con la interrupción de la terapia incluyen somnolencia, mareo, ansiedad, dificultad con la concentración o la atención, fatiga y parestesia, así como el incremento de dosificaciones superiores a 400 mg al día. Ninguno de los pacientes pediátricos que recibieron terapia adyuvante con topiramato de 5 mg/kg/día a 9 mg/kg/día en estudios clínicos controlados interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas.

Aproximadamente, el 28% de 1757 adultos con epilepsia que recibieron topiramato a dosis de 200 mg a 1600 mg al día en los estudios clínicos, interrumpieron el tratamiento debido a las reacciones adversas; un paciente pudo haber reportado más de una reacción adversa. Estas reacciones adversas fueron aletargamiento psicomotor (4.0%), dificultad con la memoria (3.2%), fatiga (3.2%), confusión (3.1%), somnolencia (3.2%), dificultad de concentración/atención (2.9%), anorexia (2.7%), depresión (2.6%), mareo (2.5%), disminución de peso (2.5%), nerviosismo (2.3%), ataxia (2.1%) y parestesia (2.0%). Aproximadamente, el 11% de 310 pacientes pediátricos que recibieron topiramato en dosis de hasta 30 mg/kg/día interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas asociadas con la suspensión del tratamiento incluyen crisis epilépticas agravadas (2.3%), dificultad de concentración/atención (1.6%), problemas de lenguaje (1.3%), trastorno de la personalidad (1.3%) y somnolencia (1.3%).

Incidencia en estudios clínicos controlados de epilepsia-terapia adyuvante-crisis epilépticas de inicio parcial, crisis epilépticas generalizadas tónico-clónicas y síndrome de Lennox-Gastaut: La tabla 7 enumera reacciones adversas que se produjeron en al menos el 1% de los adultos tratados con 200 a 400 mg al día de topiramato en estudios controlados y que fueron numéricamente más frecuentes a estas dosis que en los pacientes tratados con placebo. En general, la mayoría de los pacientes que experimentaron reacciones adversas durante las primeras ocho semanas de estos estudios ya no las experimentaron para su última visita. En la tabla 9 se enumeran las reacciones adversas que se produjeron en al menos el 1% de los pacientes pediátricos tratados con 5 mg/kg a 9 mg/kg de topiramato en estudios controlados que fueron numéricamente más frecuentes que en los pacientes tratados con el placebo.

Otras reacciones adversas observadas durante los estudios doble ciego de tratamiento adyuvante para epilepsia: Otras reacciones adversas que se produjeron en más de 1% de los adultos tratados con 200 mg a 400 mg de topiramato en estudios de epilepsia controlados con placebo, pero con frecuencia igual o mayor en el grupo de placebo fueron: cefalea, lesión, ansiedad, erupción cutánea, dolor, crisis epilépticas agravadas, tos, fiebre, diarrea, vómito, debilidad muscular, insomnio, trastorno de la personalidad, dismenorrea, infección de vías respiratorias superiores y dolor ocular.

Tabla 7. Incidencia de las reacciones adversas en estudios de epilepsia con terapia adyuvante controlados con placebo en adultos a, b, c

ª Los pacientes en estos estudios de tratamiento adyuvante recibieron de concomitantes además de topiramato o placebo.

b Los valores representan el porcentaje de pacientes que reportaron una reacción adversa determinada. Es posibles que los pacientes hayan reportado más de una reacción adversa durante el estudio y pueden incluirse en más de una categoría de reacción adversa.

c Las reacciones adversas reportadas por al menos 1% de los pacientes en el grupo de topiramato de 200 mg a 400 mg al día y fueron más comunes que en el grupo de placebo.

Reacciones adversas observadas en los estudios de tratamiento adyuvante en adultos con crisis epilépticas de inicio parcial (estudio 7): El estudio 7 fue un estudio doble ciego, aleatorizado, de terapia adyuvante, controlado con placebo, de grupos paralelos, con 3 brazos de tratamiento: 1) placebo; 2) topiramato de 200 mg al día, con una dosis inicial de 25 mg al día, con incrementos de 25 mg al día cada semana durante 8 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento de 200 mg, y 3) topiramato de 200 mg al día, con una dosis inicial de 50 mg al día, que se incrementó a 50 mg al día cada semana durante 4 semanas hasta que se alcanzara la dosis de mantenimiento de 200 mg al día. Todos los pacientes se mantuvieron con carbamazepina concomitante con o sin otro medicamento antiepiléptico.

La incidencia de reacciones adversas (tabla 8) no difirió significativamente entre los 2 esquemas de topiramato. Debido a que las frecuencias de las reacciones adversas reportadas en este estudio fueron notablemente menores a las reportadas en los estudios previos para epilepsia, no se pueden comparar directamente con los datos obtenidos en otros estudios.

Tabla 8. Incidencia (%) de las reacciones adversas en el estudio controlado con placebo de tratamiento adyuvante en adultos con crisis epilépticas de inicio parcial (estudio 7) a, b, c

ª Los pacientes en estos estudios de tratamiento adyuvante recibieron de 1 a 2 medicamentos antiepilépticos concomitantes además de topiramato o placebo.

b Los valores representan el porcentaje de pacientes que reportaron una reacción adversa determinada. Es posible que los pacientes hayan reportado más de una reacción adversa durante el estudio y pueden incluirse en más de una categoría de reacción adversa.

c Las reacciones adversas reportadas por al menos 2% de los pacientes en el grupo de topiramato de 200 mg al día y fueron más comunes que en el grupo de placebo.

Tabla 9. Incidencia (%) de las reacciones adversas relacionadas con la dosis de estudios de tratamiento adyuvante controlados con placebo en adultos con crisis epilépticas de inicio parcial (estudios 2-7)a

ª No se realizaron estudios de respuesta a la dosis para otras indicaciones para adultos o pediátricas.

Tabla 10. Incidencia (%) de la reacción adversa en estudios de epilepsia de tratamiento adyuvante controlados con placebo en pacientes pediátricos (de 2 a 16 años) a, b, c (estudio 8)

ª Los pacientes en estos estudios de terapia adyuvante recibieron de 1 a 2 medicamentos antiepilépticos concomitantes además de topiramtao o placebo.

b Los valores que representan el porcentaje de pacientes que reportaron una reacción adversa determinada. Es posible que los pacientes hayan reportado más de una reacción adversa durante el estudio y pueden incluirse en más de una categoría de reacción adversa.

c Las reacciones adversas reportadas por al menos 1% de los pacientes tratados con topiramato y ocurrió más frecuentemente en pacientes tratados con topiramato que en pacientes tratados con placebo.

Experiencia posterior a la comercializacnión: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante e[ uso de topiramato posterior a la aprobación. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma confiable la incidencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. La lista está ordenada alfabéticamente: hepatitis, insuficiencia hepática (incluyendo muertes), maculopatía, pancreatitis, pénfigo y reacciones cutáneas bulosas (incluyendo eritema multiforme síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: Se observó un incremento en los tumores de vejiga urinaria en ratones que recibieron topiramato (20 mg/kg, 75 mg/kg y 300 mg/kg) en la dieta durante 21 meses. La incidencia elevada de tumores de vejiga, que fue estadísticamente significativa en los machos y hembras que recibieron 300 mg/kg, se debió principalmente al incremento en la aparición de un tumor del músculo liso considerado histomorfológicamente único en ratones. Las exposiciones plasmáticas en ratones que recibieron 300 mg/kg fueron aproximadamente 0.5 a 1 veces la exposición en el estado de equilibrio medidas en los pacientes que recibieron monoterapia con topiramato en la dosis recomendada en humanos (RHD) de 400 mg, y de 1,5 a 2 veces la exposición en el estado de equilibrio de topiramato en pacientes que recibieron 400 mg de topiramato más fenitoína. La relevancia de este hallazgo para el riesgo carcinogénico en humanos es incierta.

No se observó evidencia de carcinogenicidad en ratas después de la administración oral de topiramato durante 2 años con dosis de hasta 120 mg/kg (aproximadamente 3 veces la DMRH para epilepsia en mg/m2).

Mutagénesis: El topiramato no mostró potencial genotóxico cuando se probó en una batería de estudios in vitro y en estudios in vivo. El topiramato no fue mutagénico en la prueba de Ames ni en el ensayo in vitro de linfoma de ratón; no aumentó la síntesis de ADN no programada en hepatocitos de rata in vitro ni aumentó aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos in vitro ni en médula ósea de ratas in vivo.

Teratogénesis: El topiramato ha demostrado toxicidad selectiva durante el desarrollo, incluida la teratogenicidad, en varias especies animales a dosis clínicamente relevantes. Cuando se administraron dosis orales de 20 mg/kg, 100 mg/kg ó 500 mg/kg a ratones gestantes durante el periodo de la organogénesis, la incidencia de malformaciones fetales (principalmente defectos craneofaciales) se incrementó en todas las dosis. La dosis baja es de aproximadamente 0.2 veces la dosis recomendada en humanos (DRH) de 400 mg al día en mg/m2. El peso corporal fetal y la osificación esquelética se redujeron a 500 mg/kg en combinación con la disminución del aumento de peso corporal materno.

En estudios con ratas preñadas (dosis orales de 20 mg/kg, 100 mg/kg y 500 mg/kg ó 0.2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 30 mg/kg y 400 mg/kg), la frecuencia de las malformaciones de las extremidades (ectrodactilia, micromelia y amelia) se incrementó entre la descendencia de madres tratadas con 400 mg/kg o 500 mg/kg/día. La embriotoxicidad (reducción del peso corporal fetal, aumento de la incidencia de las variaciones estructurales) se observó a dosis de 20 mg/kg (0.5 veces la DRH en base a mg/m2). Los signos clínico de toxicidad materna se observaron con 400 mg/kg y superiores, y el aumento de peso corporal materno se redujo durante el tratamiento con 100 mg/kg o más.

En estudios con conejos preñados (20 mg/kg, 60 mg/kg, 180 mg/kg ó 10 mg/kg, 35 mg/kg y 120 mg/kg por vía oral durante la organogénesis), la mortalidad embrionaria/fetal incrementó a 35 mg/kg (2 veces la DRH en base a mg/m2), y los efectos teratogénicos (malformaciones principalmente costales y vertebrales) se observaron a 120 mg/kg (6 veces la DRH en mg/m2). La evidencia de toxicidad materna (disminución del aumento de peso corporal, los signos clínicos y/o mortalidad) se observó con dosis de 35 mg/kg y mayores.

Cuando se administró oralmente topiramato a las ratas hembra durante la última parte de la gestación y durante la lactancia (0.2 mg/kg, 4 mg/kg, 20 mg/kg y 100 mg/kg ó 2, 20 y 200 mg/kg), la descendencia mostró una disminución de viabilidady retraso en el desarrollo físico con 200 mg/kg y reducciones del aumento de peso antes y después del destete con dosis de 2 mg/kg (0.05 veces la DRH en mg/m2) y mayores. La toxicidad materna (disminución del aumento de peso orporal, los signos clínicos) fue evidente con 100 mg/kg o más.

En un estudio de desarrollo embrionario/fetal en rata que incluyó un componente postnatal, la administración oral de topiramato (0.2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 30 mg/kg o 400 mg/kg) a animales gestantes durante la organogénesis resultó en retraso en el desarrollo físico con 400 mg/kg (10 veces la DRH en mg/m2), así como reducciones persistentes en el aumento de peso corporal con dosis de 30 mg/kg (1 vez la DRH en mg/m2) y mayores.

Alteraciones de la fertilidad: No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas machos o hembras con dosis de hasta 100 mg/kg (2.5 veces la DMRH en mg/m2 para epilepsia en base a mg/m2) antes ni durante el apareamiento y la gestación temprana.

Estudios con animales jóvenes: Cuando topiramato (30 mg/kg/día, 90 mg/kg/día y 300 mg/kg/día) se administró por vía oral a ratas durante el periodo juvenil de desarrollo (días postnatales 12 a 50), se redujo el grosor de la placa de crecimiento óseo en machos con la dosis más alta probada. Las dosis de 90 mg/kg/día no se asoció con efectos sobre el hueso y es aproximadamente de 2 veces la dosis pediátrica máxima recomendada (9 mg/kg/día) con base de área de superficie corporal (mg/m2).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Alcohol: El uso del alcohol está contraindicado 6 horas antes y 6 horas después de la administración de EXPLIGA® XR (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

Anticonceptivos orales: La exposición a etinilestradiol disminuyó significativamente cuando el topiramato (en dosis superiores a 200 mg) se administró como tratamiento adyuvante en pacientes que toman ácido valproico. Sin embargo, la exposición de noretindrona no se vio afectada significativamente.

En otro estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos en el que se administró topiramato de forma concomitante con un anticonceptivo oral que contenía 1 mg de noretindrona (NET) más 35 μg de etinilestradiol (EE), topiramato administrado en dosis de 50 a 200 mg al día no se asoció con cambios estadísticamente significativos en la exposición media a cualquiera de los componentes del anticonceptivo oral.

La posibilidad de disminución de la eficacia anticonceptiva y el incremento de metrorragia intraterapéutica se debe considerar en los pacientes que tomen la combinación de productos anticonceptivos orales con EXPLIGA® XR. Los pacientes que toman anticonceptivos que contienen estrógeno se les debe pedir que reporten cualquier cambio en sus patrones de sangrado. La eficacia anticonceptiva puede disminuir incluso en ausencia de metrorragia intraterapéutica (ver Farmacocinéticay farmacodinamia).

Fármacos antiepilépticos: La administración concomitante de fenitoína o carbamazepina con topiramato disminuyó las concentraciones plasmáticas de topiramato (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

La administración concomitante de ácido valproico y topiramato se ha asociado con hiperamonemia con y sin encefalopatía. La administración concomitante de topiramato con ácido valproico también se ha asociado con la hipotermia, con y sin hiperamonemia) en pacientes que han tolerado cualquiera de los fármacos solos. Puede ser prudente examinar las concentraciones de amoniaco en la sangre en pacientes en los que se ha informado de la aparición de hipotermia (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Numerosos fármacos antiepilépticos son sustratos del sistema de la enzima CYP. Los estudios in vitro indican que topiramato no inhibe la actividad enzimática de las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5. Los estudios in vitro indican que topiramato de liberación inmediata es un inhibidor leve de CYP2C19 e inductor leve de CYP3A4. Las mismas interacciones farmacológicas se pueden esperar con el uso de EXPLIGA® XR.

Depresores del SNC: El topiramato es un depresor del SNC. La administración concomitante de topiramato con otros fármacos depresores del SNC o alcohol puede resultar en una depresión significativa del SNC (ver Precauciones generales).

Otros inhibidores de anhidrasa carbónica: El uso concomitante de topiramato, un inhibidor de anhidrasa carbónica, con cualquier otro inhibidor de anhidrasa carbónica (por ejemplo, zonisamida, acetazolamida o diclorfenamida), puede aumentar la gravedad de la acidosis metabólica y también puede aumentar el riesgo de formación de cálculos renales. El paciente debe vigilarse para detectar la aparición o empeoramiento de la acidosis metabólica cuando EXPLIGA® XR se administra de forma concomitante con otro inhibidor de anhidrasa carbónica (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Metformina: El tratamiento con topiramato con frecuencia puede causar acidosis metabólica, una enfermedad para la que está contraindicado el uso de metformina. El uso concomitante de EXPLIGA® XR y metformina está contraindicado en pacientes con acidosis metabólica (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Litio: En los pacientes, hubo un incremento observado en la exposición sistémica de litio después de dosis de topiramato de hasta 600 mg al día. Las concentraciones de litio deben monitorizarse cuando se administra conjuntamente con una dosis alta de EXPLIGA® XR (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El topiramato disminuye el bicarbonato sérico (ver Precauciones generales).

El tratamiento con topiramato de liberación inmediata se asoció con cambios en varios parámetros de laboratorio clínico en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo. Se deben anticipar efectos similares con el uso de EXPLIGA® XR.

Los estudios controlados de tratamiento adyuvante con topiramato de adultos con crisis epilépticas de inicio parcial mostraron una mayor incidencia de una franca disminución del fósforo sérico (6% con topiramato, 2% con placebo), un incremento notable de la fosfatasa alcalina sérica (3% con topiramato, 1% con placebo) y la disminución de potasio sérico (0.4% con topiramato, 0.1% con placebo). La importancia clínica de estas alteraciones no se ha establecido claramente.

Los cambios en los resultados clínicos de laboratorio (incremento de creatinina, BUN, fosfatasa alcalina, proteínas totales, cuenta total de eosinófilos y disminución de potasio) se han observado en un programa de investigación clínica en pacientes pediátricos muy jóvenes (2 años y menores) que se han tratado con topiramato adyuvante para crisis epilépticas de inicio parcial (ver Precauciones generales).

El tratamiento con topiramato produjo un incremento de la creatinina sérica relacionado con la dosis que fue de concentraciones normales en las determinaciones iniciales a concentraciones mayores al final de los 4 meses de tratamiento en pacientes adolescentes (de 12 años a 16 años) en un estudio doble ciego, controlado con placebo. La incidencia de estos cambios anormales fue del 4% con el placebo, el 4% con 50 mg y 18% con 100 mg.

El tratamiento con topiramato con o sin ácido valproico concomitante (VPA) puede causar hiperamonemia con o sin encefalopatía (ver Precauciones generales).

PRECAUCIONES GENERALES:

Miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado: Se ha reportado un síndrome de miopía aguda asociada a glaucoma secundario de ángulo cerrado en pacientes que recibieron topiramato. Los síntomas incluyen la manifestación aguda de la disminución de agudeza visual y/o dolor ocular. Los hallazgos oftalmológicos pueden incluir miopía, disminución de la profundidad de la cámara anterior, hiperemia ocular (enrojecimiento) e incremento de la presión intraocular. Es posible que haya midriasis. Este síndrome puede estar asociado con derrame supraciliar, que da como resultado el desplazamiento del cristalino y el iris con glaucoma secundario de ángulo cerrado. Los síntomas se manifiestan comúnmente durante el primer mes después del inicio del tratamiento con topiramato. En contraste con el glaucoma primario de ángulo estrecho, el cual es raro antes de los 40 años de edad, el glaucoma secundario de ángulo cerrado asociado con topiramato se ha reportado tanto en pacientes pediátricos como en pacientes adultos. El tratamiento principal para revertir los síntomas es la suspensión de EXPLIGA® XR tan pronto como sea posible, de acuerdo con el criterio de tratamiento del médico. Otras medidas, en conjunto con la suspensión de EXPLIGA® XR podrían ser útiles.

Si la presión intraocular elevada de cualquier etiología permanece sin tratamiento, puede provocar secuelas graves, incluyendo la pérdida de la visión.

Defectos del campo visual: Se han reportado defectos del campo visual (independientes de la presión intraocular elevada) en los estudios clínicos y en la experiencia post-comercialización en pacientes que recibieron topiramato. En los estudios clínicos, la mayoría de estos eventos fueron reversibles tras la interrupción de topiramato. Si se producen problemas visuales en cualquier momento durante el tratamiento con topiramato, debe considerarse la posibilidad de suspender el medicamento.

Oligohidrosis e hipertermia: Se ha reportado oligohidrosis (disminución del sudor) asociada con el uso de topiramato, que en algunos casos resulta en hospitalización. La disminución del sudor y el incremento en la temperatura corporal por encima de lo normal son característicos de estos casos. Alguno de estos casos se reportaron después de la exposición a temperaturas ambientales elevadas.

La mayoría de los reportes han sido sobre pacientes pediátricos. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes tratados con EXPLIGA® XR, en especial a los pacientes pediátricos para buscar evidencia de disminución de sudoración o incremento de la temperatura corporal, especialmente en climas calurosos. Se debe tener cuidado cuando se prescriba EXPLIGA® XR con otros fármacos que predisponen a los pacientes a trastornos relacionados con el corazón. Estos fármacos incluyen, pero no se limitan a otros inhibidores de anhidrasa carbónica y fármacos con actividad anticolinérgica (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Acidosis metabólica: La acidosis metabólica hiperclorémica, sin brecha aniónica (es decir, con disminución de bicarbonato sérico por debajo del intervalo de referencia normal en ausencia de alcalosis respiratoria crónica) está asociada con topiramato, y puede esperarse con el tratamiento con EXPLIGA® XR. Esta acidosis metabólica es causada por pérdida de bicarbonato renal debido al efecto inhibidor de topiramato sobre la anhidrasa carbónica. Este desequilibio electrolítico se ha observado con el uso de topiramato en estudios clínicos controlados con placebo y en el periodo posterior a la comercialización. Por lo general, la acidosis metabólica inducida por topiramato se manifiesta en etapas tempranas del tratamiento; sin embargo, hay casos en los que se manifiesta en cualquier momento durante el tratamiento. Las disminuciones de bicarbonato son regularmente de leves a moderadas (con una disminución promedio de 4 mEq/L en dosis diarias de 400 mg en pacientes adultos y aproximadamente 6 mg/kg/día en pacientes pediátricos); es poco común que los pacientes experimenten disminuciones severas de valores por debajo de 10 mEq/L. Las condiciones o terapias que predisponen a los pacientes a la acidosis (como enfermedades renales, trastornos respiratorios severos, estados epilépticos, diarrea, dieta cetogénica o fármacos específicos) pueden ser suplementarias a los efectos de disminución de bicarbonato de topiramato.

Manifestaciones de la acidosis metabólica: Algunas manifestaciones de acidosis metabólica aguda o crónica pueden incluir hiperventilación, síntomas inespecíficos como fatiga y anorexia, o secuelas más graves incluyendo arritmias cardiacas o estupor. La acidosis metabólica crónica sin tratamiento puede aumentar el riesgo de nefrolitiasis o nefrocalcinosis y también puede dar lugar a osteomalacia (conocida como raquitismo en pacientes pediátricos) y/u osteoporosis con un mayor riesgo de fracturas. La acidosis metabólica crónica en pacientes pediátricos también puede reducir las tasas de crecimiento. Una reducción en la tasa de crecimiento puede llegar a disminuir la altura máxima alcanzada. El efecto de topiramato en el crecimiento y las secuelas relacionadas con los huesos no se ha investigado sistemáticamente en estudios a largo plazo, controlados con placebo. El tratamiento a largo plazo, abierto de lactantes/niños pequeños con epilepsia parcial resistente al tratamiento de hasta 1 año, mostró reducciones respecto al valor basal en las puntuaciones Z de longitud, peso y circunferencia de la cabeza en comparación con datos normativos pareados para sexo y edad, aunque estos pacientes con epilepsia son propensos a tener diferentes tasas de crecimiento que los lactantes normales. Las reducciones en las puntuaciones Z de longitud y peso se correlacionaron con el grado de acidosis (ver Uso pediátrico). El tratamiento con topiramato que causa acidosis metabólica durante el embarazo, posiblemente, puede producir efectos adversos en el feto, y también podría causar acidosis metabólica en el recién nacido por una posible transferencia de topiramato al feto (ver Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

Adultos: En adultos, la incidencia de disminuciones persistentes del bicarbonato sérico que aparecieron con el tratamiento (concentraciones menores de 20 mEq/L en dos visitas consecutivas o en la visita final) en los estudios controlados de tratamiento adyuvante de la epilepsia fue del 32% con 400 mg al día y de 1% con el placebo. Se ha observado acidosis metabólica con dosis tan bajas como de 50 mg al día. La incidencia de disminuciones persistentes del bicarbonato sérico que aparecieron con el tratamiento en pacientes adultos (≥ 16 años de edad) en los estudios clínicos controlados de monoterapia de epilepsia fue del 14% con 50 mg al día y 25% con 400 mg al día. La incidencia de bicarbonato sérico anormalmente bajo de manera notable (es decir, una disminución a un valor absoluto menor de 17 mEq/L y mayor de 5 mEq/L del valor anterior al tratamiento) con la terapia adyuvante en el estudio clínico fue de 3% con 400 mg al día y del 0% con el placebo, y en los estudios de monoterapia fue del 1% con 50 mg al día y 6% con 400 mg al día. Las concentraciones de bicarbonato sérico no se han evaluado sistemáticamente en dosis diarias mayores a 400 mg al día.

Pacientes pediátricos (2 a 16 años de edad): Aunque EXPLIGA® XR no está aprobado para su uso en pacientes menores a 6 años de edad, la incidencia de disminuciones persistentes surgidas durante el tratamiento de bicarbonato sérico en estudios controlados con placebo, para el tratamiento adyuvante del síndrome de Lennox-Gastaut o crisis epilépticas refractarias de inicio parcial en pacientes de 2 a 16 años de edad fue de 67% con el topiramato (a dosis de aproximadamente 6 mg/kg/día) y de 10% para placebo. La incidencia de bicarbonato sérico notable y anormalmente bajo (es decir, una disminución a un valor absoluto menor de 17 mEq/L y una disminución mayor de 5 mEq/L de la concentración previa al tratamiento), en estos estudios fue de 11% para topiramato y 0% para placebo. Los casos de acidosis metabólica moderadamente severa se han reportado en pacientes de 5 meses de edad, en especial con dosis diarias por encima de 5 mg/kg/día.

En los pacientes pediátricos (6 a 15 años de edad) la incidencia de disminuciones persistentes de bicarbonato sérico surgidas durante el tratamiento en el estudio clínico controlado de monoterapia de epilepsia realizada con topiramato fue del 9% con 50 mg al día y el 25% con 400 mg al día. La incidencia de bicarbonato sérico notable y anormalmente bajo (es decir, una disminución a un valor absoluto menor de 17 mEq/L y una disminución mayor de 5 mEq/L de la concentración previa al tratamiento), en este estudio fue de 1% con 50 mg al día y de 6% con 400 mg al día.

Pacientes pediátricos (menores de 2 años de edad): Aunque EXPLIGA® XR no está aprobado para su uso en pacientes menores de 6 años de edad con crisis epilépticas de inicio parcial, un estudio con topiramato como uso adyuvante en pacientes menores de 2 años de edad reveló que topiramato produjo una acidosis metabólica que es notablemente mayor en magnitud que la observada en estudios clínicos controlados en niños mayores y adultos. La diferencia media del tratamiento (25 mg/kg/día de topiramato-placebo) fue de -5.9 mEq/L de bicarbonato. La incidencia de acidosis metabólica (definida por bicarbonato sérico menor de 20 mEq/L), fue del 0% para el placebo, de 30% para 5 mg kg/día, de 50% para 15 mg/kg/día y de 45% para 25 mg/g/día. La incidencia de cambios marcadamente anormales (es decir, < 17 mEq/L y > 5 mEq/L de disminución desde el inicio de ≥ 20 mEq/L) fue del 0% para el placebo, 4% durante 5 mg/kg/día, 5% durante 15 mg/kg/día y 5% para 25 mg/kg/día (ver Uso pediátrico).

Estrategias de mitigación de riesgos: Se recomienda medir el bicarbonato sérico basal y periódico durante el tratamiento con EXPLIGA® XR. Si la acidosis metabólica se desarrolla y persiste, se debe considerar reducir la dosis o suspender topiramato reduciendo gradualmente la dosis. Si se toma la decisión de continuar el tratamiento con topiramato en pacientes, se debe considerar el tratamiento alcalino.

Interacción con alcohol: Los datos in vitro muestran que, en presencia de alcohol, el patrón de liberación de topiramato de las cápsulas EXPLIGA® XR se altera significativamente. Como resultado, las concentraciones plasmáticas de topiramato con EXPLIGA® XR pueden ser notablemente superiores poco después de la administración y subterapéuticas más tarde en el día. Por lo tanto, el consumo de alcohol debe evitarse por completo 6 horas antes y 6 horas después de la administración de EXPLIGA® XR.

Conducta e ideas suicidas: Los medicamentos antiepilépticos (MAE) aumentan el riesgo de pensamientos o conductas suicidas en pacientes que toman estos medicamentos para cualquier indicación. Los pacientes tratados con cualquier MAE, incluyendo EXPLIGA® XR para cualquier indicación deben monitorearse para detectar la aparición o empeoramiento de la depresión, los pensamientos o comportamiento suicidas, y/o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o comportamiento.

Los análisis agrupados de 199 estudios clínicos controlados con placebo (monoterapia y terapia adyuvante) de 11 MAE diferentes demostraron que los pacientes aleatorizados a uno de los MAE tenían aproximadamente el doble de riesgo (riesgo ajustado relativo 1.8, IC del 95%: 1.2, 2.7) de pensamientos o conductas suicidas en comparación con los pacientes aleatorizados a placebo. En estos estudios, que tuvieron una mediana de duración de tratamiento de 12 semanas, la tasa de incidencia calculada de comportamiento o pensamientos suicidas entre 27863 pacientes tratados con MAE fue de 0.43%, comparado con 0.24% entre los 16029 pacientes tratados con placebo, lo que representa un aumento de aproximadamente un caso de pensamientos o comportamiento suicidas por cada 530 pacientes tratados. Hubo cuatro suicidios en pacientes tratados con el fármaco en los estudios y ninguno en los pacientes tratados con placebo, pero el número es demasiado pequeño para permitir cualquier conclusión sobre el efecto del medicamento en dichos suicidios.

El aumento del riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con los MAE se observó una semana después de comenzar el tratamiento farmacológico con los MAE y persistió durante el tratamiento evaluado. Debido a que la mayoría de los estudios incluidos en el análisis no se extendieron más allá de las 24 semanas, el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas no se puede evaluar más allá de las 24 semanas.

El riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas fue generalmente consistente entre los fármacos en los datos analizados. El hallazgo de mayor riesgo con los MAE de diferentes mecanismos de acción y en una amplia gama de indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos los MAE utilizados para cualquier indicación. El riesgo no varió sustancialmente según la edad (5 a 100 años) en los estudios clínicos analizados.

La tabla 4 muestra el riesgo absoluto y relativo por indicación para todos los MAE evaluados.

Tabla 4. Riesgo por indicación para fármaco antiepiléptico en el análisis combinado

El riesgo relativo de pensamientos o comportamientos suicidas fue mayor en los estudios clínicos de epilepsia que en estudios clínicos de trastornos psiquiátricos o de otro tipo, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares entre la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas.

Cualquiera que considere prescribir EXPLIGA® XR o cualquier otro MAE debe balancear el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas, con el riesgo de la enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben MAE están a su vez asociadas con la morbilidad y la mortalidad, además de un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. En caso de que surgieran pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento, el médico que prescribe debe considerar si la aparición de estos síntomas en cualquier paciente puede estar relacionada con la enfermedad que se está tratando.

Los pacientes, sus cuidadores y las familias deben ser informadas de que los MAE aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas y se les debe advertir sobre la necesidad de estar atentos a la aparición o el empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, de cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o en el comportamiento de la aparición de pensamientos suicidas o del comportamiento o pensamiento sobre autolesiones. Las conductas preocupantes deben reportarse inmediatamente a los profesionales de la salud.

Reacciones adversas cognitivas/neuropsiquiátricas: Las reacciones adversas más asociadas con el uso de topiramato y, por lo tanto, que se espera estén asociados con el uso de EXPLIGA® XR, estuvieron relacionadas con el sistema nervioso central y se han observado en la población con epilepsia. En adultos, las más frecuentes se pueden clasificar en tres categorías generales: 1) disfunción cognitiva relacionada (por ejemplo, confusión, aletargamiento psicomotor, dificultades de concentración/atención, dificultad con la memoria, problemas del habla o lenguaje, sobre todo dificultades para encontrar palabras) 2) trastorno psiquiátrico o de comportamiento (por ejemplo, la depresión o problemas con el estado de ánimo) y 3) somnolencia o fatiga.

Pacientes adultos:
Disfunción cognitiva: La mayoría de las reacciones adversas cognitivas fueron de gravedad leve a moderada y con frecuencia se produjeron de forma aislada. La velocidad rápida del ajuste de dosis y la dosis inicial más alta se asociaron con una mayor incidencia de estas reacciones. Muchas de estas reacciones contribuyeron a la suspensión del tratamiento (ver Reacciones secundarias y adversas).

En los estudios controlados de epilepsia realizados con topiramato, mediante el uso de ajuste de dosis rápido de incrementos semanales (de 100 mg al día a 200 mg al día) la proporción de pacientes que experimentaron una o más reacciones adversas cognitivas fue de 42% con 200 mg al día, de 41% con 400 mg al día, de 52% con 600 mg al día, de 56% con 800 y 1000 mg al día y de 14% con el placebo. Estas reacciones adversas relacionadas con la dosis comenzaron con una frecuencia similar en el ajuste de dosis o en la fase de mantenimiento, aunque en algunos pacientes los eventos empezaron durante el ajuste de dosis y persistieron en la fase de mantenimiento. Algunos pacientes que experimentaron una o más reacciones adversas cognitivas en la fase de ajuste de dosis tenían una recurrencia relacionada con la dosis de estas reacciones en la fase de mantenimiento.

En el estudio controlado de epilepsia con monoterapia realizado con topiramato, la proporción de pacientes que experimentaron una o más reacciones adversas cognitivas fue del 19% con 50 mg de topiramato al día y de 26% con 400 mg al día.

Trastornos psiquiátricos y de comportamiento: Los trastornos psiquiátricos y de comportamiento (depresión o del estado de ánimo) estuvieron relacionados con la dosis de topiramato tanto en la población con epilepsia tratados como en la población con migraña.

Somnolencia y fatiga: La somnolencia y la fatiga fueron las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia durante estudios clínicos de topiramato para el tratamiento adyuvante de epilepsia. En la población con epilepsia con tratamiento adyuvante, la incidencia de somnolencia no difirió sustancialmente entre 200 mg al día y 1000 mg al día, pero la incidencia de fatiga estuvo relacionada con la dosis y el aumento de las dosificaciones superiores a 400 mg al día. En la población con epilepsia en monoterapia con 50 mg/día y 400 mg/día, la incidencia de somnolencia estuvo relacionada con la dosis (9% en el grupo de 50 mg al día y 15% en el grupo de 400 mg al día) y la incidencia de la fatiga fue comparable en ambos grupos de tratamiento (14% cada uno). En la población con migraña, la somnolencia y la fatiga fueron más comunes en la fase de ajuste de dosis.

Los eventos inespecíficos adicionales del SNC observados de forma común con topiramato en la población con epilepsia en tratamiento adyuvante incluyen mareo o ataxia.

Pacientes pediátricos: En estudios clínicos doble ciego de epilepsia con terapias adyuvantes y monoterapia realizados con topiramato, las incidencias de reacciones adversas cognitivas/neuropsiquiátricas en pacientes pediátricos fueron, en general, más bajas que las observadas en adultos. Estas reacciones incluyen aletargamiento psicomotor, dificultades de concentración/atención, trastornos del habla/problemas relacionados con el habla y problemas de lenguaje. Las reacciones neuropsiquiátricas más frecuentes en pacientes pediátricos durante los estudios de doble ciego de terapia adyuvante fueron somnolencia y fatiga. Las reacciones neuropsiquiátricas más frecuentes en pacientes pediátricos en los grupos con 50 mg al día y 400 mg al día durante el estudio doble ciego con monoterapia fueron cefalea, mareos, anorexia y somnolencia.

Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a eventos adversos en los estudios doble ciego de epilepsia con tratamiento adyuvante. En el estudio doble ciego de epilepsia con monoterapia realizado con el producto de topiramato de liberación inmediata, 1 paciente pediátrico (2%) en el grupo de 50 mg al día y 7 pacientes pediátricos (12%) del grupo de 400 mg al día, abandonaron el tratamiento debido a los eventos adversos. La reacción adversa más común asociada con la interrupción de la terapia fue dificultad con la concentración/atención; todos ocurrieron en el grupo de 400 mg al día.

Toxicidad fetal: El topiramato puede causar daño fetal cuando se administra a una paciente embarazada. Los datos de los registros de embarazo indican que los lactantes expuestos a topiramato en el útero tienen un mayor riesgo de labio leporino y/o paladar hendido (hendiduras orales). Cuando varias especies de animales gestantes recibieron topiramato en dosis clínicamente relevantes, se presentaron malformaciones estructurales, incluyendo defectos cráneo-faciales, y reducción del peso fetal en la descendencia (ver Restricciones de uso en el embarazo y la lactancia).

Se deben considerar los beneficios y riesgos de topiramato al administrar el fármaco en pacientes del sexo femenino en edad reproductiva, sobre todo cuando topiramato se considera para una condición que no suele asociarse al daño permanente o la muerte (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). El topiramato debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras está tomando este fármaco, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Retiro de fármacos antiepilépticos: En los pacientes con o sin antecedentes de crisis epilépticas o epilepsia, los fármacos antiepilépitcos incluido EXPLIGA® XR deben retirarse gradualmente para minimizar la posibilidad de crisis epilépticas o el aumento de frecuencia de las mismas. En situaciones en que se requiere médicamente una rápida suspensión de EXPLIGA® XR, se recomienda un monitoreo adecuado.

Hiperamonemia y encefalopatía:

Hiperamonemia/encefalopatía sin ácido valproico concomitante (AVP): El tratamiento con topiramato ha producido hiperamonemia (en algunos casos relacionados con la dosis) en los programas de investigación clínica en pacientes pediátricos muy jóvenes (de 1 mes a 24 meses) que fueron tratados con topiramato adyuvante para la epilepsia de inicio parcial (el 8% para placebo, 10% para 5 mg/kg/día, 0% con 15 mg/kg/día, 9% con 25 mg/kg/día). EXPLIGA® XR no está aprobado como tratamiento adyuvante para crisis epilépticas de inicio parcial en pacientes pediátricos menores a 6 años de edad. En algunos pacientes, el amoniaco se incrementó notablemente (más de 50% por encima del límite superior de la normalidad). La hiperamonemia asociada con el tratamiento con topiramato ocurrió con y sin encefalopatía en estudios controlados con placebo y en un estudio abierto de extensión. La hiperamonemia relacionada con la dosis también se observó en el estudio de extensión en pacientes pediátricos hasta los 2 años de edad. Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas del nivel de conciencia y/o la función cognitiva con letargo o vómito.

La hiperamonemia con o sin encefalopatía también se ha observado en los informes posteriores a la comercialización en los pacientes que tomaban topiramato sin ácido valproico concomitante (AVP).

Hiperamonemia/encefalopatía con ácido valproico concomitante (AVP): La administración concomitante de topiramato y ácido valproico (AVP) se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquier fármaco sólo en base a los informes posteriores a la comercialización. Aunque la hiperamonemia puede ser asintomática, los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas del nivel de conciencia y/o la función cognitiva con letargo o vómito. En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la suspensión de cualquiera de los fármacos. Esta reacción adversa no se debe a una interacción farmacocinética.

Aunque EXPLIGA® XR no está indicado para su uso en lactantes/niños pequeños, de 1 mes a 24 meses, topiramato con AVP concomitante claramente produjo un incremento relacionado con la dosis en la incidencia de hiperamonemia surgida durante el tratamiento (por encima del límite superior de la normalidad, 0% para placebo, 12% para 5 mg/kg/día, 7% para 15 mg/kg/día, 17% para 25 mg/kg/día) en un programa de investigación con el uso de topiramato. La hiperamonemia notablemente incrementada relacionada con la dosis (0% para placebo y 5 mg/kg/día, 7% para 15 mg/kg/día y el 8% para 25 mg/kg/día) también se produjo en estos lactantes/niños pequeños. La hiperamonemia relacionada con la dosis se observó también en un estudio de extensión a largo plazo utilizando topiramato en estos pacientes pediátricos (ver Uso pediátrico).

La hiperamonemia con o sin encefalopatía también se ha observado en los informes posteriores a la comercialización en los pacientes que tomaban topiramato con ácido valproico (AVP).

La hiperamonemia asociada con el tratamiento con topiramato parece ser más común cuando se utiliza de forma concomitante con AVP.

Monitoreo de hiperamonemia: Los pacientes con errores innatos del metabolismo o la disminución de la actividad mitocondrial hepática pueden estar en un mayor riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, el tratamiento con topiramato o EXPLIGA® XR o una interacción de producto a base de topiramato y el tratamiento concomitante con ácido valproico puede exacerbar los defectos existentes o abrir deficiencias en personas susceptibles.

En los pacientes que desarrollen letargo inexplicable, vómitos o cambios en el estado mental asociado con cualquier tratamiento con topiramato, se debe considerar encefalopatía hiperamonémica y la concentración de amoniaco debe medirse.

Cálculos renales: Un total de 32/2086 (1.5%) de los adultos expuestos a topiramato durante el desarrollo de la terapia adyuvante para epilepsia reportó la aparición de cálculos renales, incidencia aproximadamente 2 a 4 veces mayor que la esperada en una población similar sin tratamiento. En el estudio doble ciego de monoterapia para epilepsia con un total de 4/319 (1.3%) de los adultos expuestos a topiramato informó la aparición de cálculos renales. Al igual que en la población general, la incidencia de la formación de cálculos entre los pacientes tratados con topiramato fue mayor en pacientes del sexo masculino. Los cálculos renales también se han reportado en pacientes pediátricos. Durante el tratamiento a largo plazo (hasta 1 año) con topiramato en un estudio de extensión abierta de 284 pacientes pediátricos de 1 mes a 24 meses de edad con epilepsia, el 7% desarrolló cálculos renales o de vejiga que fueron diagnosticados clínicamente o mediante ultrasonido. EXPLIGA® XR no está aprobado para pacientes pediátricos menores a 6 años de edad (ver Uso pediátrico).

Se esperaría que EXPLIGA® XR tuviera el mismo efecto que topiramato en la formación de cálculos renales. Una explicación para la asociación de topiramato y los cálculos renales puede estar en el hecho de que topiramato es un inhibidor de anhidrasa carbónica. Los inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, zonisamida, acetazolamida o diclorfenamida) pueden promover la formación de cálculos, mediante la reducción de la excreción de citrato urinario y el incremento del pH urinario. El uso concomitante de EXPLIGA® XR con cualquier otro fármaco que provoque acidosis metabólica o de manera potencial en pacientes con una dieta cetogénica, puede crear un entorno fisiológico que incremente el riesgo de formación de cálculos renales y por lo tanto debe evitarse.

El incremento en la ingesta de líquidos aumenta la producción de orina, reduce la concentración de sustancias que intervienen en la formación de cálculos. Se recomienda hidratarse para reducir formación de nuevos cálculos.

Hipotermia con uso concomitante de ácido valproico: La hipotermia definida como una caída involuntaria en la temperatura corporal interna a menos de 35ºC se ha reportado en asociación con el uso de topiramato con ácido valproico (AVP) tanto en la presencia como en la ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa en los pacientes que usan topiramato y valproato puede ocurrir después de comenzar el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis diaria de topiramato (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Debería considerarse la posibilidad de detener topiramato o valproato en pacientes que desarrollen hipotermia, que puede manifestarse mediante una variedad de anomalías clínicas que incluyen letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas orgánicos importantes como los sistemas cardiovascular y respiratorio. El manejo y la evaluación clínicos deben incluir la determinación de las concentraciones de amoniaco en la sangre.

Parestesia: La parestesia (generalmente hormigueo de las extremidades), es un efecto asociado con el uso de otros inhibidores de anhidrasa carbónica y se presenta frecuentemente con el uso de topiramato. Las parestesias se reportaron con mayor frecuencia en los estudios de epilepsia con monoterapia realizados con topiramato que en los estudios de epilepsia con terapia adyuvante realizados con el mismo producto. En la mayoría de los casos, las parestesias no provocaron la interrupción del tratamiento.

Interacción con otros depresores del SNC: El topiramato es un depresor del SNC. La administración concomitante de topiramato con otros fármacos depresores del SNC puede causar depresión significativa del SNC. Los pacientes deben observarse cuidadosamente cuando se administra EXPLIGA® XR junto con otros fármacos depresores del SNC.

Uso pediátrico:
Crisis epilépticas en pacientes pediátricos de 6 años de edad en adelante: La seguridad y la efectividad de EXPLIGA® XR en pacientes pediátricos se basa en los estudios controlados con topiramato de liberación inmediata (ver Farmacocinética yfármacodinamia).

Las reacciones adversas (comunes y graves) en pacientes pediátricos son similares a las observadas en adultos (ver Reacciones secundarias y adversas).

Éstas incluyen, pero no se limitan a:

• Oligohidrosis e hipertermia.

• Incremento en la incidencia de la acidosis metabólica relacionada con la dosis.

• Incremento en la incidencia de hiperamonemia relacionada con la dosis.

No se recomienda en lactantes menores 6 años de edad: La seguridad y la efectividad de EXPLIGA® XR para el tratamiento de las crisis epilépticas de inicio parcial (focal), tónico-clónicas y síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes pediátricos menores 6 años de edad no se ha establecido.

Debido a que la cápsula debe tomarse entera y no puede esparcirse sobre los alimentos, aplastarse o masticarse, EXPLIGA® XR sólo se recomienda para niños de 6 años de edad y mayores.

La siguiente información de uso pediátrico para el tratamiento adyuvante de las crisis epilépticas de inicio parcial en lactantes (1 a 24 meses) está basada en estudios realizados con topiramato de liberación inmediata, que fallaron en demostrar eficacia.

La seguridad y efectividad en pacientes menores de 2 años no se han establecido para el tratamiento adyuvante de las crisis epilépticas de inicio parcial, crisis epilépticas generalizadas tónico-clónicas o crisis epilépticas asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. En un estudio clínico, doble ciego, aleatorizado controlado con placebo, se evaluó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de topiramato de liberación inmediata de formulaciones orales, líquida y dispersable, como complemento del tratamiento antiepiléptico concomitante en lactantes de 1 a 24 meses de edad con crisis epilépticas refractarias de inicio parcial. Después de 20 días de tratamiento doble ciego, topiramato de liberación inmediata (a dosis fijas de 5 mg/kg, 15 mg/kg y 25 mg/kg al día) no demostró eficacia en comparación con placebo en el control de las crisis epilépticas.

En general, el perfil de reacciones adversas en esta población fue similar al de los pacientes pediátricos de mayor edad, aunque los resultados de dicho estudio controlado y un estudio de extensión abierto a largo plazo en estos lactantes/niños pequeños (de 1 a 24 meses de edad) sugirió algunas reacciones adversas no observadas anteriormente en pacientes pediátricos mayores y adultos; es decir, el retraso del crecimiento, ciertas anomalías de laboratorio clínicas, y otras reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia y/o mayor severidad que los que se reconocieron anteriormente de estudios en pacientes pediátricos mayores o en adultos en varias indicaciones.

Estos pacientes pediátricos muy jóvenes parecían experimentar un mayor riesgo de infecciones (cualquier dosis de topiramato 12%, placebo 0%) y de trastornos respiratorios (cualquier dosis de topiramato 40%, placebo 16%). Se observaron las siguientes reacciones adversas en por lo menos el 3% de los pacientes con topiramato de liberación inmediata y fueron de 3% a 7% más frecuentes que en los pacientes tratados con placebo: infección viral, bronquitis, faringitis, rinitis, otitis media, infección de vías respiratorias superiores, tos y broncoespasmos. Un perfil similar en general se obsevó en niños mayores (ver Reacciones secundarias y adversas.)

El topiramato de liberación inmediata resultó en un incremento en la incidencia de pacientes con aumento de creatinina (cualquier dosis de topiramato 5%, placebo 0%), BUN (cualquier dosis de topiramato 3%, placebo 0%) y proteína (cualquier dosis de topiramato 34%, placebo 6%), así como un incremento en la incidencia de la disminución de potasio (cualquier dosis de topiramato 7%, placebo 0%). Este incremento de la frecuencia de los valores anormales no se relacionó con la dosis. La creatinina fue el único analito que mostró un incremento destacable en la incidencia (topiramato 25 mg/kg/día 5%, placebo 0%) de un aumento notablemente anormal (ver Reacciones secundarias y adversas). La importancia de estos hallazgos es incierta.

El tratamiento con topiramato de liberación inmediata también produjo un incremento relacionado con la dosis en el porcentaje de pacientes que presentaron un cambio en los valores basales de normal a alto/incrementado (por encima del intervalo normal de referencia) de la cuenta total de eosinófilos al final del tratamiento. La incidencia de estos cambios anormales fue del 6% para el placebo, 10% para 5 mg/kg/día, 9% para 15 mg/kg/día, 14% para 25 mg/kg/día y 11% para cualquier dosis de topiramato (ver Reacciones secundarias y adversas). Hubo un incremento medio relacionado con la dosis en la fosfatasa alcalina. La importancia de estos hallazgos es incierta.

El tratamiento con topiramato de liberación inmediata durante un máximo de 1 año se asoció con reducciones en las puntuaciones Z de longitud, peso y circunferencia de la cabeza (ver Reacciones secundarias y adversas).

En experiencia abierta, no controlada, el incremento de la deficiencia en la conducta adaptativa se documentó en las pruebas de comportamiento en el tiempo en esta población. Se sugirió que este efecto estaba relacionado con la dosis. Sin embargo, debido a la ausencia de un grupo control apropiado, no se sabe si esta disminución en la función estaba relacionada con el tratamiento o refleja la enfermedad base del paciente (por ejemplo, los pacientes que recibieron las dosis más altas pueden tener la enfermedad base más grave).

En este estudio abierto, no controlado, la mortalidad fue de 37 muertes/1000 años-paciente. No es posible saber si esta tasa de mortalidad se relaciona con el tratamiento con topiramato de liberación inmediata, ya que no se conoce la tasa de mortalidad inicial para una población pediátrica joven similar significativamente refractaria (1 mes a 24 meses) con epilepsia parcial.

otros estudios pediátricos: El tratamiento con topiramato produjo incrementos relacionados con la dosis en el cambio de la creatinina sérica de valores basales normales a elevados al final del cuarto mes de tratamiento en pacientes adolescentes (12 a 16 años de edad) en un estudio doble ciego controlado con placebo (ver Reacciones secundarias y adversas) .

Uso geriátrico: Los estudios clínicos de topiramato de liberación inmediata no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años y mayores para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. El ajuste de la dosificación es necesario para pacientes de edad avanzada con depuración de creatinina inferior a 70 mL/min/1.73 m2. Se debe calcular la VFG (velocidad de filtración glomerular) antes de la administración (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

Efectos según raza y género: La evaluación de efectividad y seguridad de topiramato en estudios clínicos no ha mostrado efectos relacionados con la raza o el género.

Insuficiencia renal: La depuración de topiramato se redujo un 42% en los pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30 a 69 mL/min/1.73 m2) y un 54% en los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de menos de 30 mL/min/1.73 m2) comparados con los pacientes con función renal normal (depuración de creatinina mayor a 70 mL/min/1.73 m2). Se recomienda la mitad de la dosis inicial y de mantenimiento para pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes sometidos a hemodiálisis: El topiramato se elimina mediante hemodiálisis a una velocidad de 4 a 6 veces mayor que un individuo normal. Por lo tanto, un periodo prolongado de diálisis puede causar que la concentración de topiramato caiga por debajo de la requerida para mantener un efecto antiepiléptico. Para evitar caídas rápidas en la concentración plasmática de topiramato durante la hemodiálisis, puede ser necesaria una dosis suplementaria de topiramato. El ajuste real debe tener en cuenta la duración del periodo de diálisis, la velocidad de depuración del sistema de diálisis que se utiliza, y la depuración renal efectiva de topiramato en el paciente que se dializa (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Uso como monoterapia:

Pacientes adultos pediátricos de 10 años de edad y mayores con crisis epilépticas de inicio parcial o tónico-clónicas generalizadas: La dosis recomendada para la monoterapia con topiramato en pacientes adultos y pediátricos de 10 años de edad y mayores es de 400 mg por vía oral una vez al día. Se debe titular EXPLIGA® XR según el siguiente programa:

Semana 1: 50 mg una vez al día.

Semana 2: 100 mg una vez al día.

Semana 3: 150 mg una vez al día.

Semana 4: 200 mg una vez al día.

Semana 5: 300 mg una vez al día.

Semana 6: 400 mg una vez al día.

La dosis total diaria recomendada de EXPLIGA® XR como terapia adyuvante en adultos con crisis epilépticas de inicio parcial o síndrome de Lennox-Gastaut es de 200 a 400 mg por vía oral una vez al día; con crisis epilépticas tónico-clónicas generalizadas es de 400 mg por vía oral una vez al día.

Iniciar el tratamiento con 25 mg a 50 mg una vez al día y ajustar hasta llegar a la dosis efectiva en incrementos de 25 mg a 50 mg cada semana No se han estudiado las dosis diarias de topiramato mayores de 1600 mg.

En el estudio de crisis epilépticas tónico-clónicas generalizadas con el uso de topiramato, la dosis asignada se alcanzó al finalizar 8 semanas (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes pediátricos de 6 a 16 años de edad-crisis epilépticas de inicio parcial, generalizadas tónico clónicas o síndrome de Lennox- Gastaut: La dosis total diaria recomendada de EXPLIGA® XR como tratamiento adyuvante para pacientes pediátricos con crisis epilépticas de inicio parcial, generalizadas tónico-clónicas y con crisis epilépticas asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut es de aproximadamente 5 mg/kg a 9 mg/kg por vía oral una vez al día. Comenzar la titulación con 25 mg una vez al día, sobre la base del intervalo de 1 mg/kg/día a 3 mg/kg/día, administrado por la noche durante la primera semana. Posteriormente, incrementar la dosificación con intervalos de 1 ó 2 semanas con incrementos de 1 mg/kg a 3 mg/kg para lograr una respuesta clínica óptima. La titulación de la dosis debe guiarse por el resultado clínico. En caso de ser necesario se pueden utilizar intervalos más largos entre ajustes de dosis.

En el estudio de crisis epilépticas generalizadas tónico-clónicas, la dosis asignada de 6 mg/kg una vez al día se alcanzó al finalizar 8 semanas (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Administracióncon alcohol: Se debe evitar completamente el consumo de alcohol 6 horas antes y 6 horas después de la administración de EXPLIGA® XR (ver Precauciones generales).

Modificaciones a la dosis en pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina menor de 70 mL/min/1.73 m2), se recomienda la mitad de la dosis usual para adultos. Estos pacientes requerirán mayor tiempo para alcanzar el estado de equilibrio en cada dosis.

Antes de la administración, se debe obtener un cálculo de la medida de la velocidad de filtración glomerular (VFG) en pacientes con riesgo alto de insuficiencia renal (por ejemplo, pacientes mayores o con diabetes mellitus, hipertensión o enfermedades autoinmunes).

Modificaciones a la dosificación en pacientes sometidos a hemodiálisis: El topiramato se elimina mediante hemodiálisis a una velocidad 4 ó 6 veces más rápida que en pacientes con función renal normal. En consecuencia, un periodo prolongado de diálisis puede causar que la concentración de topiramato caiga por debajo de lo requerido para mantener un efecto antiepiléptico. Para evitar caídas rápidas en la concentración plasmática de topiramato durante la hemodiálisis, es posible que se requiera una dosis suplementaria de topiramato. El ajuste real debe tomar en cuenta lo siguiente:

• La duración del periodo de diálisis.

• La velocidad de depuración del sistema de diálisis que se está utilizando.

• Depuración renal efectiva de topiramato en el paciente dializado.

Estudios de laboratorio previos al inicio del tratamiento: Se recomienda medir bicarbonato sérico basal y periódico durante el tratamiento con EXPLIGA® XR (ver Precauciones generales).

Modificación a la administración en pacientes que toman fenitoína y/o carbamazepina: Es posible que la coadministración de EXPLIGA® XR con fenitoína requiera un ajuste de la dosis de fenitoína para alcanzar un resultado clínico óptimo. La adición o suspensión de fenitoína y/o carbamazepina durante el tratamiento adyuvante con EXPLIGA® XR puede requerir un ajuste de la dosis.

Instruccionesde administración: Se puede administrar EXPLIGA® XR antes o después de los alimentos.
Deglutir la cápsula completa e intacta. No dispersar en la comida, masticar o triturar.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis de topiramato resultó en signos y síntomas que incluyen crisis epilépticas, somnolencia, alteraciones del habla, visión borrosa, diplopía, deterioro de la actividad mental, letargo, coordinación anormal, el estupor, hipotensión, dolor abdominal, agitación, mareo y depresión. Las consecuencias clínicas no fueron graves en la mayoría de los casos, pero se han reportado muertes después de una sobredosis con múltiples fármacos que involucran topiramato.

La sobredosis de topiramato ha resultado en acidosis metabólica grave (ver Precauciones generales).

Un paciente que ingirió una dosis entre 96 g y 110 g de topiramato fue ingresado en el hospital en coma que duró de 20 a 24 horas, seguido de una recuperación completa después de 3 a 4 días.

Se espera que se produzcan signos, síntomas y consecuencias clínicas similares con la sobredosis de EXPLIGA® XR. Por lo tanto, en caso de sobredosis aguda de EXPLIGA® XR, si la ingesta es reciente, el estómago debe vaciarse inmediatamente mediante lavado o por inducción de emesis. Se ha demostrado que el carbón activado absorbe topiramato in vitro. El tratamiento debe ser de apoyo apropiado. La hemodiálisis es un medio eficaz para la eliminación de topiramato del cuerpo.

PRESENTACIÓN: Frasco con 30 cápsulas de 25 mg, 50 mg, 100 mg ó 200 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien cerrado a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Prohibida la venta fraccionada del producto. No se use durante el embarazo o lactancia. Este producto contiene los colorantes Azul No. 1 y Amarillo No. 6, que pueden producir reacciones alérgicas. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:
farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@stendhalpharma.com

ESPECÍFICOS STENDHAL, S. A. de C. V.

Escorpión Lote 10,

Fraccionamiento Industrial San Isidro.

C.P. 56506, La Paz, México, México.

Reg. Núm. 115M2018, SSA