FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Ezetimiba 10 mg
Simvastatina 20 mg
Excipiente c.b.p. 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Agente hipolipemiante.

La combinación de Ezetimiba/Simvastatina está indicada para el tratamiento de la hiperlipidemia, en aquellos pacientes que no pueden alcanzar o mantener los niveles adecuados de los lípidos sanguíneos, a pesar de las modificaciones dietéticas y la monoterapia con una estatina.

Se recomienda Ezetimiba/Simvastatina como una terapia adjunta a la dieta para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B, triglicéridos, colesterol no-HDL, y para incrementar el colesterol HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria familiar heterocigótica o con hiperlipidemia mixta. Asimismo, está indicado su uso en aquellos pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica para reducir los niveles de colesterol total y colesterol LDL elevados en combinación con otras terapias hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Ezetimiba/Simvastatina es la combinación de una dosis moderada de la estatina Simvastatina con otro fármaco hipolipemiante como Ezetimiba. En terapia combinada, Ezetimiba inhibe la captación de colesterol a nivel intestinal y actúa en sinergia con Simvastatina para reducir más rápidamente los niveles de colesterol LDL.

La formulación de la tableta de Ezetimiba/Simvastatina es bioequivalente a Ezetimiba más Simvastatina co-administradas. Ezetimiba no influye significativamente en la farmacocinética de Simvastatina.

Absorción y distribución: Después de la administración oral, Ezetimiba es rápidamente absorbida y sometida a glucuronidación extensa en los enterocitos, donde tanto el compuesto original como el glucurónido activo se acumulan. Dicha acumulación, junto con la extracción de Ezetimiba y su glucurónido de la sangre de la vena porta, y el rápido reciclaje enterohepático, causan que ezetimiba y el glucurónido se localicen en el lumen intestinal con mínima distribución sistémica. La ingestión de alimentos no tiene efectos clínicamente relevantes sobre las propiedades farmacocinéticas de Ezetimiba.

Más del 80% de Ezetimiba que llega al plasma está presente como glucurónido. Los niveles de Cmax de ezetimiba y el glucurónido son alcanzados dentro de 1 o 2 horas posteriores a la administración de una dosis única de ezetimiba de 10 mg en voluntarios sanos. Se han descrito múltiples picos de concentración plasmática debido al reciclaje enterohepático al que está expuesto. La farmacocinética de ezetimiba 10 o 20 mg/día fue caracterizada por un modelo de 2 compartimientos, aproximadamente 17-20% de ezetimiba total absorbida (compuesto sin modificar más metabolito de glucurónido) fue reciclada en un compartimiento central, independiente del volumen de distribución (≈ 105 L). En general, los valores medios de Cmáx. después de la administración de una dosis única y dosis múltiples fueron estimados en 74 y 131 μg/L, respectivamente; los valores de tiempo medio correspondiente a Cmáx. fueron de 1.3 y 1.4 horas. Ezetimiba y su metabolito activo están unidos extensamente a las proteínas plasmáticas humanas (> 90%).

Simvastatina, un profármaco inactivo, muestra absorción rápida dependiente de la dosis, después de la administración oral de dosis de 5-120 mg se absorbe un 60-80%. El fármaco es hidrolizado a un metabolito activo (ß-hidroxisimvastatina) y varios metabolitos inactivos. En voluntarios sanos, la biodisponibilidad relativa de ß-hidroxisimvastatina después de la administración oral de simvastatina fue < 5%. De hecho, se considera que simvastatina y su metabolito activo se concentran en el hígado, el sitio principal de la inhibición de la HMG-CoA reductasa, con poca distribución sistémica. La absorción de simvastatina no resultó afectada por la ingesta de alimentos. Tanto simvastatina como β-hidroxisimvastatina están unidas aproximadamente en 95% a las proteínas plasmáticas humanas.

Metabolismo y eliminación: Después de ingresar al torrente sanguíneo, el metabolito glucurónido es regresado al lumen intestinal a través de la bilis (predominantemente) o excretado en la orina. Aproximadamente 78% de una dosis de ezetimiba es eliminada en las heces (como compuesto sin modificar) y 11% en orina (como glucurónido). La vida media de eliminación en voluntarios sanos tras una dosis única de 10 mg fue de 22 horas.

Simvastatina es sometida extensamente al metabolismo hepático del primer paso que es mediado principalmente por CYP3A4, pero el fármaco no tiene actividad inhibidora sobre la enzima. Los valores de vida media y de depuración corporal total para ß-hidroxisimvastatina fueron de 1.9 horas y 31.8 L/h respectivamente. En voluntarios sanos a quienes se les administró una dosis de 100 mg de simvastatina marcada radiactivamente, aproximadamente 60% de la dosis fue recuperada en las heces (compuesto sin modificar no absorbido, más compuesto sin modificar y sus metabolitos después de la excreción biliar) y 13% en la orina (< 0.5% como metabolito activo).

Farmacocinética en poblaciones especiales: No existieron efectos clínicamente relevantes en las propiedades farmacocinéticas de ezetimiba con respecto a la edad, el sexo, el peso corporal, la raza o insuficiencia renal. Sin embargo, posterior a una dosis única de ezetimiba de 10 mg, los valores de ABC sí se incrementaron de 3 a 4 veces en pacientes con falla hepática moderada (puntuación 7-9 de Child-Pugh) y de 5 a 6 veces en aquellos con falla hepática severa (puntuación 10-15 de Child-Pugh); por lo tanto, la administración de ezetimiba no es recomendable en estos pacientes.

No existen efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de simvastatina con la edad o sexo. La exposición sistémica a simvastatina se puede incrementar en aquellos pacientes con insuficiencia renal severa (con base en estudios cinéticos de otra estatina eliminada por la misma vía); por lo tanto, estos pacientes deben iniciar la terapia con una dosis inferior.

Mecanismo de acción: El colesterol plasmático se deriva de la absorción intestinal y de la biosíntesis endógena. Ezetimiba/Simvastatina combina dos agentes hipolipemiantes con mecanismos de acción complementarios y así inhibe estas dos fuentes de colesterol plasmático.

Ezetimiba, una molécula de la clase 2-azetidiona es un inhibidor selectivo de la absorción de colesterol que inhibe potencialmente la absorción de colesterol biliar y dietético en el intestino delgado. Ezetimiba no tiene efecto alguno en la actividad de las enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450. En el intestino y el hígado, es sometida a glucuronidación a un solo metabolito activo glucurónido que se ubica en la pared intestinal del yeyuno proximal y se une a la proteína 1 similar a proteína de Niemann-Pick tipo C1 (NPC1L1 por sus siglas en inglés) con una mayor afinidad. Ezetimiba y su glucurónido activo reduce la captación de colesterol en los enterocitos del intestino delgado por medio de la unión a NPC1L1. La recirculación enterohepática de ezetimiba y su metabolito asegura la administración repetida al sitio intestinal de acción y una exposición periférica limitada.

Ezetimiba 10 mg/día, inhibe la absorción de colesterol en un promedio de 54% en individuos hipercolesterolémicos. A pesar de estas cifras, ezetimiba por sí sola reduce débilmente (18%) el colesterol total en plasma y los niveles de LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia primaria. De hecho, la reducción mediada por ezetimiba de la absorción de colesterol es compensada por un incremento en la síntesis endógena del colesterol. Esto sugirió la combinación de ezetimiba (reducción de absorción de colesterol) con simvastatina (reducción de síntesis de colesterol) en el tratamiento para reducir los niveles de LDL-C en plasma.

De manera similar a las estatinas, ezetimiba reduce la actividad de la enfermedad ateroesclerótica, reduce la inflamación, y la rigidez aórtica. En la actualidad, el posible mecanismo molecular subyacente a los efectos antiinflamatorios de ezetimiba aún no está claro. Se requieren más estudios para investigar aún mejor la posible actividad antiinflamatoria directa de ezetimiba en la aterosclerosis.

Simvastatina es una estatina ‘lipofílica’ que disminuye los niveles de LDL-C a través de la inhibición reversible de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa microsomal, que convierte HMG-CoA en mevalonato. Esto representa una etapa temprana limitante de la tasa en la biosíntesis del colesterol intracelular tanto en el hígado como en los tejidos extrahepáticos.

El bloqueo de la síntesis de colesterol intracelular mediado por estatinas conduce a la regulación positiva transcripcional de la producción de la HMG-CoA reductasa y los receptores de LDL de la superficie celular. La necesidad de colesterol adicional para las funciones intracelulares y la regulación positiva del receptor de LDL favorecen además la captación de colesterol LDL de la sangre, contribuyendo así a reducir los niveles de LDL-C. El colesterol LDL en plasma representa la variable clínica principal para valorar los efectos mediados por las estatinas en estudios Farmacodinámicos en humanos. Aun cuando se puede observar una reducción significativa de colesterol LDL en plasma en humanos antes de un mes, el tratamiento con simvastatina toma de 4-6 semanas para mostrar los mayores efectos. Este efecto benéfico en la homeostasis del colesterol general es regulado principalmente por el hígado, que es el sitio principal de la biosíntesis de colesterol, la producción de lipoproteínas y el catabolismo de LDL. Sin embargo, las estatinas también inhiben la vía de HMG-CoA en los tejidos extrahepáticos, modulando así diversas actividades inmunomoduladoras en las células inmunes y vasculares. Existe evidencia que indica que las actividades ‘pleiotrópicas’ mediadas por simvastatina desempeñan una función benéfica en la ateroprogresión. Se ha demostrado que simvastatina mejora específicamente la función endotelial a través de una actividad benéfica directa en las células endoteliales y sus precursores.

CONTRAINDICACIONES:

Pacientes con hipersensibilidad a ezetimiba, simvastatina o cualquiera de los componentes de la fórmula.

Pacientes que estén embarazadas o lactando.

Pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas.

Pacientes que están recibiendo concomitantemente inhibidores potentes de la CYP3A4.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Debido a que la combinación de Ezetimiba/Simvastatina durante el embarazo y que los inhibidores de la reductasa de HMG-CoA como simvastatina, tienen la capacidad de interferir con la biosíntesis de colesterol; Ezetimiba/Simvastatina está contraindicada durante el embarazo.

La FDA ha clasificado el producto con la categoría X.

Lactancia: Se desconoce si Ezetimiba/Simvastatina se excreta a través de la leche humana, por lo que no debe ser utilizado por mujeres en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se ha evaluado la seguridad de ezetimiba y simvastatina. En ensayos clínicos sobre aproximadamente 12,000 pacientes. Fue generalmente bien tolerado.

En los pacientes que tomaron ezetimiba y simvastatina (n = 2,404) se reportaron las siguientes reacciones adversas comunes (≥ 1/100, < 1/10) o poco comunes (≥ 1/1,000, < 1/100); relacionadas con el medicamento y en una mayor incidencia que aquellos a los que se les administró placebo (n = 1,340).

Investigaciones:

Comunes: aumento de ALAT y/o ASAT; aumento en sangre de la CPK.

Poco comunes: aumento de bilirrubinas en sangre; aumento de ácido úrico en sangre; aumento de g-glutamiltransferasa; aumento de la tasa internacional normalizada; presencia de proteínas en orina; pérdida de peso.

Trastornos del sistema nervioso:

Poco comunes: mareos; cefalea.

Trastornos gastrointestinales:

Poco comunes: dolor abdominal; molestia abdominal; dolor abdominal superior; dispepsia; flatulencia; náuseas; vómito.

Trastornos de piel y tejidos subcutáneos:

Poco comunes: prurito; erupción cutánea.

Trastornos músculo/esqueléticos y de tejidos conjuntivos:

Poco comunes: artralgia; espasmos musculares; debilidad muscular; molestia músculo-esquelética; dolor de cuello; dolor en extremidades.

Trastornos generales y relacionados al sitio de administración:

Poco comunes: astenia; fatiga; malestar; edema periférico.

Trastornos psiquiátricos:

Poco comunes: trastorno del sueño.

En los pacientes que tomaron ezetimiba y simvastatina (n = 9595) se reportaron las siguientes reacciones adversas comunes (≥ 1/100, < 1/10) o poco comunes (≥ 1/1,000, < 1/100); relacionadas con el medicamento y en una mayor incidencia que aquellos que se les administró una estatina sola (n = 8,883).

Investigaciones:

Comunes: aumento de ALAT y/o ASAT.

Poco comunes: aumento de bilirrubinas en sangre; aumento en sangre de la CPK; aumento de g-glutamiltransferasa.

Trastornos del sistema nervioso:

Poco comunes: cefalea; parestesia.

Trastornos gastrointestinales:

Poco comunes: distensión abdominal; diarrea; boca seca; dispepsia; flatulencia; enfermedad por reflujo gastroesofágico; vómito.

Trastornos de piel y tejidos subcutáneos:

Poco comunes: prurito; erupción cutánea; urticaria.

Trastornos músculo/esqueléticos y de tejidos conjuntivos:

Comunes: mialgia.

Poco comunes: artralgia; dolor de espalda; espasmos musculares; debilidad muscular; dolor músculo/esquelético; dolor en extremidades.

Trastornos generales y relacionados al sitio de administración:

Poco comunes: astenia; dolor de pecho; fatiga; edema periférico.

Trastornos psiquiátricos:

Poco comunes: insomnio.

Ezetimiba y simvastatina coadministrado con fenofibrato: En un estudio clínico controlado, el perfil de eventos adversos reportado para la coadministración de ezetimiba y simvastatina y fenofibrato fue consistente con los perfiles reportados para ezetimiba y simvastatina y/o fenofibrato solos.

Pacientes pediátricos (10 a 17 años de edad): En un estudio con pacientes adolescentes (10 a 17 años de la edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (n = 248), el perfil de la seguridad y la tolerabilidad del grupo tratado con ezetimiba y simvastatina fueron similares al de los pacientes adultos tratados con ezetimiba y simvastatina.

Experiencia después de la comercialización: Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido reportadas después de la comercialización de ezetimiba y simvastatina o durante los estudios clínicos o durante el uso después de la comercialización de cualquiera de los componentes individuales de este producto. Las reacciones adversas reportadas para ezetimiba y simvastatina son consistentes con aquellas reportadas previamente con ezetimiba y/o simvastatina.

Investigaciones: Pruebas de la función hepática anormal.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Trombocitopenia; anemia.

Trastornos del sistema nervioso: Neuropatía periférica; falla de la memoria.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínico: Tos; enfermedad pulmonar intersticial.

Trastornos gastrointestinales: Constipación; pancreatitis; gastritis.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: Alopecia; reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea, urticaria, anafilaxis, angioedema; eritema multiforme.

Trastornos músculo/esqueléticos y de tejidos conjuntivos: Calambres, miopatía/rabdomiólisis (ver Precauciones generales).

Trastornos del metabolismo y nutrición: Disminución del apetito.

Trastornos vasculares: Sofocamiento; hipertensión.

Trastornos generales y relacionados al sitio de administración: Dolor.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis/ictericia; falla hepática; colelitiasis; colecistitis.

Trastornos del sistema reproductor y de la mama: Disfunción eréctil.

Trastornos psiquiátricos: Depresión.

Se han reportado casos raros de un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido algunas de las siguientes alteraciones: Edema angioneurótico, síndrome tipo lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación eritrocítica, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.

Ezetimiba coadministrada con fenofibrato: En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con hiperlipidemia mixta, se dio tratamiento a 625 pacientes hasta por 12 semanas y a 576 hasta por 1 año. Este estudio no fue diseñado para comparar grupos de tratamiento en búsqueda de eventos poco frecuentes. Las tasas de incidencia (IC 95%) para aumentos clínicamente importantes (> 3 x LSN, consecutivos) en las transaminasas séricas fue de 4.5% (1.9, 8.8) y 2.7% (1.2, 5.4) para la monoterapia con fenofibrato y ezetimiba coadministrada con fenofibrato, respectivamente, ajustada para la exposición al tratamiento. Las tasas de incidencia correspondientes para colecistectomía fueron de 0.6% (0.0, 3.1) y 1.7% (0.6, 4.0) para la monoterapia con fenofibrato y ezetimiba coadministrada con fenofibrato, respectivamente (ver Precauciones generales). No hubo aumentos de la CPK > 10 x LSN en ninguno de los grupos de tratamiento en este estudio.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: De acuerdo a un comunicado de la FDA, el uso de la monoterapia con ezetimiba o combinación de la terapia de Ezetimiba/Simvastatina no fue asociado con incremento del riesgo de muerte por cáncer.

Teratogénesis: Estudios realizados en animales y humanos han evidenciado que hay anormalidades fetales o riesgo fetal. En estudios en animales en los cuales se administró simvastatina de 25 mg/kg/día y hasta 100 mg/kg/día a conejos y ratas (tres veces la exposición humana), simvastatina no resultó teratogénica. Sin embargo, en estudios con otros inhibidores de la reductasa HMG-CoA estructuralmente relacionados, se observaron malformaciones esqueléticas en ratas y ratones. El riesgo del uso de Ezetimiba/Simvastatina por mujeres embarazadas sobrepasa cualquier posible beneficio.

Efectos sobre la reproducción: En estudios en animales, no hubo evidencia de ningún efecto sobre la fertilidad con ezetimiba, ni con simvastatina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Ezetimiba no interactúa de manera significativa con Simvastatina, y en general, tiene un bajo potencial de interacciones con fármacos, incluyendo fármacos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) como estatinas, o fibratos; el fármaco tampoco tiene mayor influencia en la absorción de vitaminas liposolubles. La exposición a ezetimiba se incrementó en pacientes que recibieron ciclosporina concomitante, y ezetimiba causó un incremento pequeño pero estadísticamente significativo en los niveles plasmáticos de ciclosporina. Por lo tanto, los niveles de ciclosporina deben ser monitoreados cuidadosamente cuando se inicie un tratamiento con ezetimiba en pacientes que reciben ciclosporina.

Por otro lado, simvastatina interactua con otros compuestos que son inhibidores potentes de CYP3A4, tales como jugo de toronja, jugo de arándano, antifúngicos azólicos, ciclosporina, inhibidores de proteasa del VIH, y agentes antibacterianos macrólidos, lo que puede incrementar la biodisponibilidad de simvastatina. Debido a que el fármaco no inhibe la actividad de CYP3A4, no es probable que afecte las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizados por esta enzima. Simvastatina también debe ser usada con precaución en combinación con fármacos que puedan causar miopatía, tales como fibratos y niacina. Los fibratos, especialmente gemfibrozilo, pueden reducir la depuración y elevar las concentraciones plasmáticas de simvastatina, incrementando potencialmente el riesgo de miopatía. Además, en pacientes hipercolesterolémicos y en voluntarios sanos, simvastatina de 20-40 mg/día incrementó modestamente el índice normalizado internacional (INR por sus siglas en inglés) de 2.6 a 3.4 y 1.7 a 1.8 respectivamente, al coadministrarse con anticoagulantes cumarínicos; deben monitorearse los tiempos de la protrombina antes y durante el tratamiento con simvastatina.

ALTERACIONES DE LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han reportado incrementos marcados y persistentes de las enzimas hepáticas durante ensayos clínicos con Ezetimiba/Simvastatina. Los incrementos parecen estar relacionados con la dosis y generalmente aparecieron sin síntomas, no fueron asociados con colestasis y regresaron a los valores normales una vez que se suspendió la terapia. Si los incrementos de las transaminasas son persistentes, y mayores a 3 veces los valores normales, se recomienda suspender la terapia con Ezetimiba/Simvastatina hasta que no se haya identificado otra causa probable.

Ocasionalmente simvastatina puede causar miopatía que se manifiesta con niveles elevados de creatina fosfoquinasa (CPK) diez veces por encima de los valores normales. El riesgo de elevación de la CPK está relacionado con la dosis y se incrementa por altos niveles de la actividad de la estatina en plasma. Típicamente se resuelve una vez que se suspende la terapia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Miopatía/rabdomiólisis: Se han reportado casos de miopatía/rabdomiólisis con el uso de Ezetimiba/Simvastatina. Se sugiere tomar en cuenta las siguientes consideraciones:

– El riesgo se eleva con los incrementos a la dosis del fármaco.

– Se consideran pacientes de alto riesgo los pacientes de edad avanzada, del sexo femenino, con insuficiencia renal, con hipotiroidismo no controlado, con antecedentes personales o familiares con trastornos musculares hereditarios, o antecedentes de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato, o que abusen de la ingesta de alcohol.

– Ezetimiba/Simvastatina se debe administrar con cautela en pacientes con riesgo de padecer miopatía/rabdomiólisis y establecer los niveles basales de creatina fosfoquinasa (CPK) antes de iniciar la terapia. Además, los niveles de CPK se deben monitorear periódicamente.

– Previo al inicio de tratamiento, si el paciente presenta niveles de CPK elevados significativamente (superior a 5 veces el valor normal), no inicie la terapia.

– Avise a sus pacientes de este riesgo y comente con ellos que deben reportar inmediatamente cualquier dolor muscular, hiperestesia o debilidad no explicada.

– Se debe medir los valores de CPK e interrumpir el tratamiento si éstos están elevados (superior a 5 veces el valor normal) en todo paciente que reporte dolor muscular, debilidad o calambres que no tengan otra causa.

– En los pacientes cuyos síntomas se resuelvan y los niveles de CPK regresen a la normalidad después de la descontinuación, considere reintroducir Ezetimiba/Simvastatina con la dosis más baja y vigile al paciente estrechamente.

Falla renal: Se consideran condiciones predisponentes para el desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis: sepsis, hipotensión, cirugía mayor, trauma, epilepsia no controlada, desorden metabólico severo, endocrino o de electrólitos.

Se recomienda que el fármaco sea suspendido temporalmente en estos pacientes.

Falla hepática: Se ha reportado incremento persistente de las transaminasas hepáticas por encima de 3 veces los valores normales; se recomienda monitorear a los pacientes estrechamente y suspender la terapia si los valores elevados persisten y no tienen otra explicación. Los pacientes con historial de enfermedad hepática tienen mayor riesgo de desarrollar falla hepática. Deben realizarse pruebas de función hepática antes de que se inicie la terapia con Ezetimiba/Simvastatina y después según sea necesario. Si su paciente presenta insuficiencia hepática moderada o severa no utilice este medicamento. Alteraciones de la glucosa: Se han reportado incrementos de los valores de glucosa y HbA1c en pacientes con diabetes mellitus. Se recomienda monitorear los niveles de glucosa en esta población.

Inhibidores de CYP3A4: El uso concomitante de Ezetimiba/Simvastatina y potentes inhibidores de la CYP3A4 como jugo de toronja, claritromicina, eritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, itraconazol y nefazodona incrementa el riesgo de miopatía/rabdomiólisis (ver Contraindicaciones).

Otros medicamentos: El uso concomitante de Ezetimiba/Simvastatina y fibratos especialmente gemfibrozil, niacina, ciclosporina, danazol, amiodarona, bloqueadores de los canales de calcio y ácido fusídico incrementa el riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

Ingesta de Alcohol: El uso sustancial de alcohol durante la terapia con Ezetimiba/Simvastatina incrementa el riesgo de disfunción hepática y miopatía/rabdomiólisis.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Se administra por vía oral con o sin alimentos. Se recomienda una vez al día, de preferencia por la noche debido a que la biosíntesis de colesterol alcanza su pico máximo durante la noche y en las primeras horas de la mañana.

Se debe individualizar la dosificación según la concentración de colesterol LDL, la meta recomendada de tratamiento y la respuesta del paciente.

Ezetimiba/Simvastatina debe administrarse conjuntamente con otras terapias reductoras de lípidos si estuvieran disponibles (por ejemplo: dieta, aféresis).

Hiperlipidemia: El rango de dosificación típico de la combinación de dosis fija para el tratamiento de hiperlipidemia ya sea mixta o no, es de Ezetimiba/Simvastatina 10 mg/10 mg a Ezetimiba/Simvastatina 10 mg/40 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada es de Ezetimiba/Simvastatina 10 mg/10 mg o Ezetimiba/Simvastatina 10/20 mg una vez al día. En algunos casos, cuando se requiera mayor reducción del colesterol LDL (reducción superior a 55%) se puede iniciar con la dosis de Ezetimiba/Simvastatina 10 mg/40 mg/día.

Los niveles de lípidos deben evaluarse después de 2 o 4 semanas para realizar ajustes a la dosis.

La dosis de Ezetimiba/Simvastatina 10 mg/80 mg al día, debe utilizarse en situaciones especiales (pacientes con hipercolesterolemia severa y alto riesgo de complicación cardiovascular que no logran alcanzar su meta con las dosis recomendadas) y solo en aquellos pacientes que hayan tomado Ezetimiba/Simvastatina por más de 12 meses sin evidencia de toxicidad muscular.

Hipercolesterolemia familiar-homocigótica: Para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica, la dosis recomendada de Ezetimiba/Simvastatina es de 10 mg/40 mg diariamente. Se debe utilizar Ezetimiba/Simvastatina como adjunto a otras terapias reductoras de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o por sí solo, si tales terapias no están disponibles.

Dosificación en poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de la tableta combinada en pacientes con insuficiencia renal leve.

En pacientes con insuficiencia renal crónica o con depuración de creatinina menor a 60 mL/min), se pueden administrar dosis diarias de Ezetimiba/Simvastatina 10 mg/20 mg con precaución.

Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática leve no requieren ajuste de la dosis. El uso de este medicamento no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa (puntuación 7 a > 9 de Child-Pugh).

Pacientes geriátricos: No se requiere ningún ajuste a la dosis en esta población.

Pacientes pediátricos: La seguridad de la combinación de dosis fija en pacientes menores a 10 años no ha sido establecida. No se recomienda su uso a esta población.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La información de sobredosis con Ezetimiba/Simvastatina es limitada. La administración de ezetimiba 50 mg/día por un periodo de 14 días a 16 pacientes fue bien tolerada. Por otro lado, la dosis máxima de ingestión reportada de simvastatina es de 3.6 gramos, el paciente no manifestó síntomas específicos y se recuperó sin secuelas.

Los signos y síntomas de una sobredosis se especula sean similares a los efectos adversos observados a dosis terapéuticas o una acentuación de estos (cefalea, dolor abdominal, diarrea, debilidad muscular, mialgias, artralgias, hepatotoxicidad, etc.).

Manejo: No existe antídoto.

El tratamiento es sintomático y de soporte.

Vigile y corrija anormalidades de electrólitos y fluidos en pacientes con vómito y diarrea profusa.

Monitoree signos vitales, electrólitos séricos, enzimas hepáticas y creatinina fosfoquinasa.

Considere el uso de carbón activado solo en caso de grandes ingestiones, o si existe el antecedente de coadministración con agentes más tóxicos.

PRESENTACIONES: Caja con 7, 14 y 28 o 30 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30 ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Prohibida la venta fraccionada del producto.

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