FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Isotretinoína 10 o 20 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La isotretinoína está indicado para formas graves de acné nódulo quístico, en particular acné quístico y acné conglobata, sobre todo del tronco que no han tenido respuesta a los tratamientos convencionales, incluidos los antibióticos, deben prescribirlo solamente médicos con experiencia en el uso de retinoides sistémicos (preferentemente dermatólogos) y que conozcan el riesgo de teratogénesis si se toma isotretinoína durante el embarazo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: La isotretinoína es un estereoisómero del ácido retinoico de estructura transversa (Tretinoína). El mecanismo de acción exacto de la isotretinoína aún no ha sido dilucidado en detalle, pero se ha establecido que la mejoría observada en el cuadro clínico del acné severo se asocia con la supresión de la actividad de la glándula sebácea y una reducción histológicamente demostrada en el tamaño de las glándulas sebáceas. Asimismo, se ha establecido un efecto antiinflamatorio dérmico de la isotretinoína.

Eficacia: La hipercornificación de la capa epitelial de la unidad pilosebácea conduce a una disminución de los corneocitos en el ducto y al bloqueo por la queratina y el exceso de sebo.

Esto es seguido por la formación de un comedón y eventualmente, por lesiones inflamatorias. La Isotretinoína inhibe la proliferación de los sebocitos y parece actuar en el acné al reestablecer el eficiente programa de diferenciación. El sebo es el principal sustrato para el crecimiento de Propionibacterium acnes, por lo que la producción reducida del sebo inhibe la colonización bacteriana del ducto.

Farmacocinética: Como la cinética de la Isotretinoína y sus metabolitos es lineal, se pueden predecir sus concentraciones plasmáticas durante la terapia a partir de datos de una dosis única. Esta propiedad provee también cierta evidencia de que la Isotretinoína no induce la actividad de enzimas metabolizadoras de fármacos en el hígado.

Absorción: La absorción de Isotretinoína del tracto gastrointestinal es variable; la biodisponibilidad absoluta de la Isotretinoína no ha sido determinada, ya que el compuesto no está disponible en forma intravenosa para uso humano, pero la extrapolación de estudios con perros sugiere una biodisponibilidad sistémica bastante baja y variable.

En pacientes con acné en estado estable, se observaron concentraciones máximas en la sangre de 310 ng/ml (rango: 188-473 ng/ml) después de 2-4 horas tras una dosis de 80 mg/día de Isotretinoína en ayunas.

Las concentraciones plasmáticas de Isotretinoína son aproximadamente 1.7 veces mayores que las concentraciones sanguíneas debido a la baja penetración de la Isotretinoína en los eritrocitos.

Cuando la Isotretinoína se toma con los alimentos, la biodisponibilidad se duplica con respecto a las condiciones de ayuno.

Distribución: La Isotretinoína se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (99.9%) por lo que la fracción libre (farmacológicamente activa) de la Isotretinoína es menor al 0.1% en un amplio rango de concentraciones terapéuticas. No se ha determinado el volumen de distribución de la Isotretinoína en el hombre ya que la Isotretinoína no está disponible en forma de preparación intravenosa para uso humano.

Las concentraciones de Isotretinoína en estado estable (Cmín, ss) en pacientes con acné grave tratados con 40 mg de Isotretinoína b.i.d., fueron de 120-200 ng/ml; la concentración de 4-oxo-isotretinoína en estos pacientes fue 2-5 veces mayor que la de Isotretinoína. Hay muy poca información disponible sobre la distribución de la Isotretinoína en tejidos humanos. Las concentraciones de Isotretinoína y 4-oxo-isotretinoína en la epidermis son la mitad de las presentes en el plasma.

Metabolismo: Como la Isotretinoína y la tretinoína (ácido retinoico todo-trans) son interconvertibles in vivo, el metabolismo de la Isotretinoína está entrelazado con el del ácido retinoico. Se ha estimado que del 20 al 30% de una dosis de Isotretinoína se metaboliza por esta ruta.

El Principal metabolito de la Isotretinoína es la 4-oxo-isotretinoína que se forma rápidamente tras la administración oral del fármaco.

Al final de un intervalo de dosis, la Isotretinoína y la 4-oxo-isotretinoína no representan todo el material relacionado al fármaco en circulación general. Se han detectado otros metabolitos, pero no se han identificado por completo y probablemente incluyen glucurónidos conjugados.

Es posible que la circulación enterohepática juegue un papel importante en la farmacocinética de la isotretinoína en el hombre.

Eliminación: Tras la administración oral de Isotretinoína radiomarcada, se recuperaron fracciones aproximadamente iguales de la dosis en la orina y en las heces.

Tras la administración oral de Isotretinoína, la vida media de eliminación terminal del fármaco intacto en pacientes con acné tiene un valor medio de 9 horas y varía de 7 a 22 horas.

La vida media de eliminación terminal de la 4-oxo-isotretinoína es más larga, con un valor medio de 25 horas (rango: 17-50 horas).

Como la Isotretinoína es un retinoide fisiológico, se alcanzan concentraciones endógenas de retinoides dentro de las dos semanas siguientes al final de la terapia con Isotretinoína, aproximadamente.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales: Como la Isotretinoína está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal o hepática, la información disponible de la cinética de la Isotretinoína en estas poblaciones de pacientes es limitada.

CONTRAINDICACIONES: La Isotretinoína está contraindicado en el embarazo, la insuficiencia renal o hepática y la hipervitaminosis A, así como en pacientes con hiperlipidemia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

La Isotretinoína es muy teratogénico. Por lo tanto, está contraindicado en las mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas durante el tratamiento. El riesgo de malformaciones fetales cuando se toma Isotretinoína durante el embarazo, en cualquier dosis y aunque sea por corto tiempo, es muy elevado. Potencialmente, todo feto expuesto corre este peligro. La Isotretinoína está contraindicada en todas las mujeres fértiles, siempre que no se cumplan todas las condiciones siguientes:

La paciente sufre de acné quístico grave, deformante y resistente a los tratamientos convencionales. Entiende las prescripciones médicas y cabe fiarse de que las cumplirá. Es capaz de aplicar las medidas anticonceptivas, que tienen carácter obligatorio. Ha sido informada por su médico de los peligros que comporta un embarazo durante el tratamiento con Isotretinoína y hasta 1 mes después de concluido. Además, se le ha advertido de los posibles fallos del método anticonceptivo. Confirma que ha entendido las medidas preventivas. Se ha sometido a una prueba de embarazo con un resultado negativo dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento. En el transcurso de éste, conviene repetir la prueba mensualmente. Aplicar un método anticonceptivo eficaz e ininterrumpido durante 1 mes antes de empezar el tratamiento con Isotretinoína, a lo largo de todo éste y durante el mes siguiente a su conclusión. No empieza el tratamiento con Isotretinoína hasta el segundo o tercer día de la siguiente menstruación normal.

En caso de tener una recaída, deberá utilizar las mismas medidas anticonceptivas eficaces e ininterrumpidas durante 1 mes antes de empezar el tratamiento con Isotretinoína, a lo largo del mismo y durante el mes siguiente a su terminación.

Durante el tratamiento con Isotretinoína deben seguir estas instrucciones incluso las mujeres estériles que, por este hecho, no toman normalmente anticonceptivos. Si, a pesar de estas precauciones, quedase embarazada la paciente en el curso del tratamiento con Isotretinoína durante el mes siguiente, existe para el feto un alto riesgo de gravísimas malformaciones (en particular del sistema nervioso central, del corazón y de los vasos sanguíneos grandes).

Además, aumenta el riesgo de aborto espontáneo. Se conocen casos de gravísimas malformaciones fetales causadas por la toma de Isotretinoína.

Estas malformaciones consisten en hidrocefalia, microcefalia, anomalías del oído externo (micropinnae, acortamiento o ausencia del conducto auditivo externo), microftalmia, anomalías cardiovasculares, deformidades faciales, trastornos morfológicos del timo, anomalías de las glándulas paratiroides y malformaciones cerebrales. Dado que la Isotretinoína es muy lipófila, es alta la probabilidad de que pase a la leche materna. Ante el potencial de efectos adversos de Isotretinoína, debe evitarse su administración a madres lactantes.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La mayoría de los efectos secundarios producidos por Isotretinoína están relacionados con la dosis. Con la dosis recomendada, la relación riesgo/beneficio es generalmente aceptable, tomando en consideración la severidad de la enfermedad.

Los siguientes síntomas son los efectos indeseables reportados con mayor frecuencia son: Sequedad de la piel, sequedad de las mucosas de los labios, nasal (epistaxis), la faringe (ronquera) y de los ojos (conjuntivitis, opacidades corneales reversibles e intolerancia a los lentes de contacto).

Exantema, prurito, eritema/dermatitis facial, sudoración, granuloma piogénico, paroniquia, distrofia en las uñas, incremento en la formación de tejido de granulación, un persistente adelgazamiento del cabello, alopecia reversible, acné fulminans, hirsutismo, hiperpigmentación, fotosensibilidad. Dolor muscular, dolor articular, hiperostosis y otros cambios óseos, tendinitis.

Alteraciones en el comportamiento, depresión, cefalea, incremento en la presión intracraneana, ataques, casos aislados de alteraciones visuales, fotofobia, alteraciones en la adaptación a la oscuridad (disminución de la visión nocturna), catarata lenticular, queratitis, alteraciones auditivas en ciertas frecuencias. Se ha reportado náuseas, síndrome de colon irritable, como colitis y hemorragia. Los pacientes con niveles elevados de triglicéridos, se encuentran en riesgo de desarrollar pancreatitis. Rara vez se ha reportado pancreatitis fetal.

Incrementos transitorios y reversibles en las transaminasas, algunos casos de hepatitis. En muchos casos, los cambios se han presentado dentro del rango normal y los valores han regresado a los niveles basales durante el tratamiento. Sin embargo, en otros casos, ha sido necesario reducir la dosis o suspender el tratamiento con Isotretinoína. Rara vez se ha reportado broncospasmo; algunas veces en los pacientes con antecedentes de asma.

Infecciones sistémicas o locales debido a microorganismos grampositivos (Staphylococcus aureus). Linfadenopatía, hematuria, proteinuria y pancreatitis.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

En estudios sobre mutagenicidad (prueba de Ames, prueba de micronúcleo, prueba de mutagénesis en células de hámster), se encontró como no mutágena a la isotretinoína.

Como fue mencionado con anterioridad, la isotretinoína es teratógena, aún a dosis mínimas, por lo que su administración está contraindicada no sólo en mujeres embarazadas o que puedan estarlo durante el tratamiento, sino también en todas las mujeres en edad de procrear. Es indispensable que toda mujer cumpla con las medidas de precaución relativas a la anticoncepción.

En un estudio llevado a cabo en ratas se observó que a una dosis de 32 mg/kg/día durante un periodo mayor a 18 meses, había un incremento en la incidencia de aparición de feocromocitoma, pero no es relevante en la población humana, debido a que estas ratas tienen predisposición genética a desarrollar este tipo de tumoración.

En un estudio llevado a cabo en ratas de ambos sexos, no se comprobó ningún efecto en la función de los órganos sexuales ni en la fertilidad. No se han encontrado cambios significativos en espermatozoides de hombres tratados con Isotretinoína.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No debe administrarse en mujeres embarazadas o que estén en riesgo de embarazarse, mujeres en periodo de lactancia ni en personas con insuficiencia hepática y renal, o con niveles elevados de colesterol y triglicéridos, y tampoco en personas que se sepan alérgicos a la Isotretinoína.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Disminución en la cuenta de glóbulos blancos, parámetros de eritrocitos, incremento o disminución en la cuenta de plaquetas, elevada velocidad de sedimentación.

Aumento transitorio y reversible en los niveles de transaminasas séricas y en casos excepcionales hepatitis. Hipertrigliceridemia y aumento del colesterol sérico, disminución de la HDL, en dosis elevadas y en pacientes de alto riesgo (antecedente familiar de hiperlipidemias, diabetes, obesidad o alcoholismo). Si los niveles de triglicéridos pudieran originar pancreatitis, el tratamiento debe interrumpirse.

Se han descrito casos excepcionales de leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia o trombosis; aumento del nivel de velocidad de sedimentación globular, hiperuricemia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Sólo deberán prescribir Isotretinoína los médicos que estén experimentados en el uso de retinoides sistémicos y los conocimientos adecuados sobre el peligro de teratogénesis. Las mujeres en edad de procrear no deben recibir sangre de donantes cuyo tratamiento con Isotretinoína no haya terminado como mínimo 1 mes antes de la donación.

Se recomienda controlar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y 1 mes después de su comienzo, así como cada 3 meses posteriormente. También se aconseja controlar los lípidos séricos (en ayunas) antes de empezar la terapia, al cabo de 1 mes de iniciada y al finalizar el tratamiento.

Se han descrito depresión, síntomas psicóticos y, en raras ocasiones, intento de suicidio de pacientes tratados con Isotretinoína. Aunque no se ha establecido la relación causal, se prestará especial atención a los pacientes con antecedentes de depresión. De un modo general, se vigilará la presencia de signos depresivos en todos los pacientes y, si es necesario, se adoptarán las medidas pertinentes para que reciban el tratamiento apropiado.

Dada la posibilidad de alteraciones óseas, se evaluarán cuidadosamente la relación riesgo/beneficio en cada paciente, restringiendo la administración de Isotretinoína en casos graves.

Se recomienda utilizar anticonceptivos con efecto antiandrógenico como la ciproterona asociada al etinilestradiol, o un anticonceptivo con progestágeno sin efecto androgénico. Es posible que las preparaciones de progesterona en microdosis (minipíldora) no sean adecuadas como método anticonceptivo durante el tratamiento con Isotretinoína.

Debe evitarse toda la dermoabrasión agresiva durante el tratamiento con Isotretinoína y los 5-6 meses siguientes, debido al riesgo de cicatrización hipertrófica en áreas atípicas. De igual manera, se evitará la depilación con cera durante el tratamiento con Isotretinoína y los 5-6 meses siguientes, debido a riesgo de dermatitis. Durante el tratamiento con Isotretinoína, se han descrito algunos casos de disminución de la visión nocturna, persistente ocasionalmente tras su finalización. Dado el comienzo repentino en algunos casos de esta alteración, se debería advertir a los pacientes que actúen con precaución si conducen vehículos o manejan máquinas de noche. Los trastornos de la visión deben vigilarse estrechamente.

Este medicamento contiene el colorante azul No. 1, que puede provocar reacciones alérgicas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

La respuesta terapéutica a Isotretinoína y sus efectos secundarios están relacionados con la dosis y varían entre pacientes. Esto indica la necesidad de ajustes individuales de dosis durante la terapia.

La terapia con Isotretinoína deberá comenzar con una dosis de 0.5 mg/kg/día. Para la mayoría de los pacientes la dosis se encuentra entre 0.5 y 1.0 mg/kg por día. Los pacientes con enfermedad muy grave o con acné troncal pueden requerir dosis diarias mayores hasta de 2.0 mg/kg. Se ha documentado que una dosis acumulada de 120 mg/kg por tratamiento aumenta las tasas de remisión y previene las recaídas. La duración de la terapia en pacientes individuales variará, por tanto, en función de la dosis diaria. La remisión completa del acné se logra generalmente con una terapia de 16-24 semanas.

En pacientes con intolerancia grave a la dosis normal, puede continuarse el tratamiento a una dosis menor, con una terapia de duración mayor, consecuentemente. Se observa generalmente una mejora adicional del acné tras la suspensión del tratamiento. La mayoría de los pacientes (> 60%) obtienen una desaparición completa del acné con un solo tratamiento.

En caso de una recaída definitiva, se deberá administrar un curso renovado de terapia con Isotretinoína con la misma dosis diaria y tratamiento acumulado que el original.

En vista de que se puede observar una posterior mejoría del acné hasta 8 semanas después de suspender el tratamiento, la reinstalación del tratamiento no debe iniciarse hasta después de este periodo. Las cápsulas deberán tomarse con los alimentos una o dos veces al día.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Es muy raro que se presente toxicidad aguda con el uso de Isotretinoína, en casos de sobredosificación accidental podrían aparecer síntomas de hipervitaminosis A, los cuales son reversibles. Se recomienda un lavado estomacal durante las primeras horas tras la ingestión de dosis excesivas.

PRESENTACIONES:

Caja con 30 cápsulas de 10 o 20 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Producto perteneciente al grupo II.

Su venta requiere receta médica, la cual se

retendrá en la farmacia. No se administre en mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o en riesgo de embarazo, ya que produce malformaciones congénitas. Es importante que las mujeres cumplan las medidas de precaución. Este medicamento deberá administrarse únicamente

bajo estricta vigilancia médica. No se deje al

alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en México por:

Gelpharma S.A. de C.V.

Av. Paseo del Pacífico No. 380

Guadalajara, Technology Park C.P. 45010,

Zapopan, Jalisco. México.

Distribuido por:

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Col. Santa Úrsula Coapa C.P. 04850,

Coyoacán, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 412M2014 SSA II