FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco del producto liofilizado contiene respectivamente:

* 1 unidad FEIBA se define como la cantidad de actividad anti-inhibidor del Factor VIII, la cual acorta el tiempo de tromboplastina parcial de un plasma al alto título de inhibidores de Factor VIII al 50% del valor blanco (buffer).

Cada frasco de diluyente contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

– Tratamiento y profilaxis de sangrados en pacientes hemofílicos tipo A con inhibidor del Factor VIII.

– Tratamiento y profilaxis de sangrados en pacientes hemofílicos tipo B con inhibidor del Factor IX.

– Tratamiento y profilaxis de sangrados en pacientes no hemofílicos que han desarrollado inhibidores a los factores VIII o IX.

– Tratamiento perioperatorio de sangrado en pacientes con inhibidores que requieren cirugía.

– Tratamiento y profilaxis de hemorragias en los pacientes con hemofilia e inhibidores.

FEIBA también se emplea asociado al concentrado del Factor VIII en tratamientos a largo plazo para evitar el sangrado durante la inducción de tolerancia inmunológica y conseguir una completa y permanente eliminación del inhibidor del Factor VIII, que luego permitirán continuar el tratamiento únicamente con concentrados del Factor VIII, como en los pacientes sin inhibidor.

En casos aislados FEIBA fue utilizado en pacientes que desarrollaron inhibidor al Factor de von-Willebrand.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: FEIBA contiene un complejo coagulante anti-inhibidor del Factor VIII con actividad estandarizada (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity) en unidades* FEIBA.

FEIBA es un concentrado derivado de plasma que se obtiene a través de la separación de las proteínas del complejo protrombínico del crioprecipitado por un proceso de cromatografía de intercambio iónico. El complejo protrombínico es sometido a diferentes procesos como la ultrafiltración, dos pasos de tratamiento con vapor caliente, para asegurar la inactivación de los virus con envoltura lipídica y no lipídica. Finalmente el producto es formulado y empacado en viales.

La composición de FEIBA presenta una mezcla de zimógenos del complejo protrombínico y sus formas activadas. Los zimógenos del complejo protrombínico, la protrombina, FIX y FX pertenecen en sus formas inactivadas en una gran proporción, dando como resultado muy bajos niveles de Trombina, FIXa y FXa. Solo el FVIII es activado en un nivel relevante. El contenido del zimógeno del complejo protrombínico medidos en unidades en el plasma representa una proporción aproximada de 1:1 comparada con la unidad de potencia de FEIBA.

El ensayo de generación de trombina ayuda a comprender cuáles son las proteínas clave en el complejo protrombínico responsables de la actividad de FEIBA. Un punto clave de acción de FEIBA en la cascada de la coagulación es el complejo protrombinasa, en el cual la protrombina es convertida a trombina por el FXa en una superficie de fosfolípidos mediada por calcio, pero solamente si el FV o su forma activada está presente.

FEIBA es un agente terapéutico multifactorial que contiene un número de proteínas, las cuales tienen actividades clave en diferentes puntos en el sistema de la coagulación que actúan por múltiples modos de acción algunos probados y otros especulativos. Estos diferentes modos de acción hacen a FEIBA un medicamento capaz de mantener el proceso procoagulante necesario para la hemostasia en los pacientes hemofílicos quienes han desarrollado inhibidores y que llegan a ser refractarios a la terapia de substitución convencional.

La formación de anticuerpos contra el Factor VIII o IX sustituido representa uno de los problemas más serios en pacientes con hemofilia tipo A o B. Los anticuerpos neutralizan la infusión terapéutica de estos factores. La prevalencia de inhibidores es mayor en la hemofilia A (cerca del 10% de los pacientes) que en la hemofilia B (< 3% de los pacientes). Los inhibidores son mucho más comunes en hemofilia grave (aproximadamente 15-35%) más que en hemofilia leve o moderada. Estos anticuerpos son usualmente del tipo de cadena ligera IgG4 kappa. La mayor parte de los anticuerpos están dirigidos contra el epítopo funcional procoagulante de la molécula del FVIII o FIX y así neutralizan la actividad del Factor VIII o del Factor IX del material terapéutico infundido. También pueden desarrollarse anticuerpos no neutralizantes dirigidos contra otras partes de la molécula. Estos anticuerpos permanecerían indetectables por pruebas de laboratorio convencionales para la determinación de los títulos del inhibidor, que se basan en los tiempos de coagulación (prueba Bethesda), pero tales anticuerpos pueden influenciar la taza de eliminación metabólica del Factor VIII infundido, lo que provoca una disminuida recuperación in vivo debido a una eliminación más rápida del complejo antígeno-anticuerpo del Factor VIII.

La producción de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el Factor VIII con frecuencia excluye el uso posterior del Factor VIII humano en el tratamiento de la hemofilia. Muchos de los pacientes con inhibidor al Factor VIII se presentan como altos respondedores con títulos del inhibidor por arriba de las 5 Unidades Bethesda (UB) y una típica respuesta anamnésica después de la exposición al Factor VIII, algunas veces con un incremento en el título del anticuerpo. Este grupo de pacientes es especialmente proclive a presentar episodios peligrosos de sangrado con posibles complicaciones neurológicas que ponen en peligro la vida del paciente, deterioro de músculos y/o articulaciones y un consecuente incremento en la morbi-mortalidad.

Los inhibidores adquiridos y dirigidos contra el Factor VIII o IX se han asociado con varias drogas, enfermedades colágeno-vasculares, procesos autoinmunes y el estado postparto y ocurren predominantemente en poblaciones viejas. En varios casos, los inhibidores adquiridos se resuelven espontáneamente (duración promedio de 12 meses, intervalo 4-24 meses), pero en otros casos se requiere el tratamiento debido a hemorragias internas (por ejemplo, sangrado musculoesquelético, gastrointestinal, orofaríngeo o urogenital).

En situaciones donde se han desarrollado los inhibidores contra el Factor VIII o Factor IX, el objetivo es detener el sangrado a través de la conversión de protrombina a trombina con una subsecuente polimerización de fibrina y formación de coágulo vía un mecanismo que no requiere del Factor VIII o Factor IX, respectivamente. El concentrado del complejo de protrombina activada FEIBA es una preparación que puede cumplir este objetivo. FEIBA normaliza el defecto de coagulación tanto in vivo como in vitro en presencia de inhibidores. La actividad biológica de FEIBA se basa en un efecto combinado de varios componentes activos incluyendo las formas activadas y los precursores del complejo protrombínico. Debido a que la contribución individual de la eficacia de todos y cada uno de los componentes activos así como su metabolismo no es bien conocida, no es posible hacer ninguna aseveración definitiva en relación a la farmacocinética del producto en discusión.

* Una Unidad de actividad expresa la cantidad de FEIBA que acorta el tiempo de Tromboplastina parcial activada (TTPa) al 50% de un inhibidor de alto título en un plasma de referencia en comparación con un plasma control que no contiene FEIBA.

CONTRAINDICACIONES: FEIBA no debe utilizarse en las siguientes situaciones, si las alternativas terapéuticas a FEIBA están disponibles:

• Hipersensibilidad al producto.

• Infarto al miocardio, trombosis aguda y/o embolia.

• Coagulación Intravascular Diseminada (CID).

Ver la sección de Advertencias.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen datos suficientes sobre la utilización de FEIBA en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.

Su médico debe equilibrar los riesgos potenciales y sólo prescribir FEIBA si es estrictamente necesario, teniendo en cuenta que el embarazo y el periodo posparto confieren un mayor riesgo de eventos tromboembólicos y varias complicaciones de embarazo que están asociados con un mayor riesgo de CID.

No hay estudios de reproducción animal que se hayan realizado con FEIBA.

No se han establecido los efectos de FEIBA sobre la fertilidad.

Ver sección Advertencias para la información de la infección del Parvovirus B19.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: FEIBA puede ocasionar reacciones de tipo alérgico-hipersensibilidad que incluyen, urticaria, angioedema, manifestaciones gastrointestinales, broncoespasmo y una caída en la presión arterial. Estas reacciones pueden ser graves y sistémicas (por ejemplo, anafilaxia con urticaria y angioedema, broncoespasmo y shock circulatorio). Otras reacciones de la infusión tales como escalofríos, fiebre y la hipertensión también se han reportado.

Reacciones adversas de los ensayos clínicos: Las reacciones adversas que se presentan en esta sección se han registrado en dos estudios con FEIBA para el tratamiento de episodios hemorrágicos en pacientes pediátricos y adultos con hemofilia A o B e inhibidores de los factores VIII o IX. Un estudio también enlista a los pacientes con hemofilia adquirida con inhibidores del Factor VIII (4 de 49 pacientes).

Las reacciones adversas presentadas en la tabla fueron reportadas en los estudios originales de FEIBA (Hilgartner 1983, 2003; Sjamsoedin LJ et al, 1981) para el tratamiento de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A o B con inhibidores para los Factores VIII o IX, y en el aleatorizado, el estudio de profilaxis prospectivo (090701) comparando la profilaxis con tratamiento a demanda.

Leyenda: Frecuencia de ADR se basa en la siguiente escala: Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (= 1/100-< 1/10), Poco frecuentes (≥ 1/1, 000 - < 1/100), raras (≥ 1/10, 000-< 1/1,000), muy raras (< 1/10,000).

* Un cálculo preciso del índice de estas reacciones adversas no es posible a partir de los datos disponibles. ADR reportada solamente en los estudios originales (Hilgartner 1983, 2003; Sjamsoedin LJ. et al., 1981).

a El aumento del título del inhibidor (respuesta anamnésica) [no es un PT MedDRA] es el aumento de los títulos del inhibidor ya existentes después de la administración de FEIBA. Ver sección de Advertencias.

b ADR reportada en los estudios originales (Hilgartner 1983, 2003; Sjamsoedin LJ. et al., 1981) y en el estudio de profilaxis (090701). La frecuencia mostrada es del estudio de profilaxis.

c ADR reportada en el estudio de profilaxis (090701). La frecuencia mostrada es sólo del estudio de profilaxis.

Reacciones adversas tras la comercialización: Las siguientes reacciones adversas se han reportado en la experiencia post-comercialización, están listadas por MedDRA (versión 18.0) de acuerdo a la Clasificación del Sistema Orgánico (CSO), por término preferido en orden de gravedad, cuando sea factible.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Coagulación Intravascular Diseminada.

Trastornos del sistema inmunológico: Reacción anafiláctica.

Trastornos de sistema nervioso: Parestesia, golpes trombóticos, golpes embólicos.

Trastornos cardiacos: Infarto al miocardio, taquicardia.

Trastornos vasculares: Trombosis, trombosis venosa, trombosis arterial, hipertensión, enrojecimiento.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Embolia pulmonar, broncoespasmo, sibilancias, tos.

Trastornos gastrointestinales: Vómitos, diarrea, molestias abdominales.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Angioedema, urticaria, prurito.

Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: Malestar general, sensación de calor, dolor en el lugar de inyección.

Otros síntomas de hipersensibilidad a los productos derivados del plasma incluyen letargo e inquietud.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se reporta ninguno.

Como no se sabe que las proteínas del plasma humano causan efectos tumorogénico o mutagénico, los estudios experimentales, particularmente en especies heterólogas no se consideran necesarias.

No se han establecido los efectos de FEIBA sobre la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados del uso combinado o secuencial de FEIBA y Factor VIIa recombinante o antifibrinolíticos.

Debe ser considerada la posibilidad de eventos trombóticos cuando se utilizan antifibrinolíticos sistémicos durante el tratamiento con FEIBA, tales como, el ácido tranexámico y el ácido aminocaprónico. Por lo tanto, el intervalo de administración de los antifibrinolíticos está indicado aproximadamente de 6 a 12 horas después.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

• En caso de respuesta inadecuada al tratamiento con el producto, se recomienda que se realice un recuento de plaquetas debido a que un número suficiente de plaquetas funcionalmente intactas se considera que es necesaria para la eficacia del producto.

• Debido a la complejidad del mecanismo de acción, es adecuado el monitoreo indirecto de los ingredientes activos. Las pruebas de control de eficacia tales como el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), tiempo de coagulación en sangre total (TC), pueden no correlacionarse con la mejora clínica. Por lo anterior, no se recomienda aumentar la dosis de FEIBA para normalizar los valores ya que puede ser no exitoso y además se corre el riesgo de una sobredosis.

• Pruebas globales hemostáticas como tromboelastograma (TEG) o ensayo de la generación de trombina (TGA) pueden ser herramientas útiles para monitorizar y optimizar el tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES:

• Debido a factores específicos del paciente la respuesta a un agente puede variar, y en una situación dada, los pacientes que experimentan sangrado la respuesta a uno de ellos puede responder insuficiente a otro agente. En caso de respuesta insuficiente a uno, debe ser considerado el uso de otro agente.

• Cuando se administra FEIBA a pacientes con inhibidores como efecto de una respuesta anamnésica puede resultar en un aumento de los niveles de inhibidores. Tras la administración continua de FEIBA, los inhibidores pueden disminuir con el tiempo.

Los datos clínicos y publicados sugieren que la eficacia de FEIBA no se reduce.

• Como la cantidad de sodio en la dosis diaria máxima puede exceder la cantidad diaria recomendada en los pacientes con una dieta baja en sodio, la cantidad de sodio del producto debe ser calculado y tener en cuenta para determinar la ingesta de sodio en la dieta.

• FEIBA 500 U/1,000 U contienen aproximadamente 80 mg de sodio (calculado) por vial.

• Después de la administración de altas dosis de FEIBA, el incremento transitorio de anticuerpos de superficie de la hepatitis B transferidos pasivamente puede dar lugar a la interpretación errónea de resultados positivos en pruebas serológicas.

Pediatría: Informes y datos de casos de ensayos clínicos limitados sugieren que FEIBA puede usarse en niños menores de 6 años de edad.

Si se utilizan dispositivos que no sean suministrados con FEIBA, asegurar que la solución se inyecta a través de un filtro adecuado.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No hay información de los efectos de FEIBA en la capacidad para conducir o manejar un automóvil u otra máquina pesada.

Advertencias:

El riesgo de eventos tromboembólicos: Durante el tratamiento con FEIBA se han presentado sucesos tromboembólicos, incluyendo la Coagulación Intravascular Diseminada (CID), trombosis venosa, embolia pulmonar, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.

Algunos de estos eventos ocurrieron con dosis superiores a 200 U/kg/día o en pacientes con otros factores de riesgo (incluyendo CID, enfermedad aterosclerótica avanzada, traumatismo por aplastamiento o septicemia) para eventos tromboembólicos. El tratamiento concomitante con Factor VIIa recombinante, de acuerdo a los datos in vitro disponibles y las observaciones clínicas, pueden tener un mayor riesgo de desarrollar eventos tromboembólicos. La posible presencia de estos factores de riesgo siempre debe ser considerada en pacientes con hemofilia congénita y adquirida.

FEIBA deben utilizarse con especial precaución en pacientes con riesgo de trombosis CID, arterial o venosa. Vea la sección Contraindicaciones.

A los primeros signos o síntomas de eventos tromboembólicos, la infusión debe interrumpirse de inmediato e iniciar las medidas diagnósticas y terapéuticas apropiadas.

No debe excederse una sola dosis de 100 U/Kg de peso corporal y una dosis diaria de 200 U/Kg de peso corporal a menos que la gravedad de la hemorragia justifique el uso de dosis más altas.

Cuando se utiliza para detener el sangrado, el producto debe ser administrado sólo por el tiempo que sea absolutamente necesario para lograr el objetivo terapéutico.

Reacciones de Hipersensibilidad tipo alérgico: Al igual que con cualquier producto proteínico intravenoso, FEIBA puede ocasionar reacciones de tipo alérgico-hipersensibilidad que incluyen urticaria, angioedema, manifestaciones gastrointestinales, broncoespasmo e hipotensión; estas reacciones pueden ser graves y pueden ser sistémicas (anafilaxia, con urticaria y angioedema, broncoespasmo y shock circulatorio). Otras reacciones de infusión tales como escalofríos, fiebre y la hipertensión también se han reportado.

Al primer signo o síntoma de una reacción a la infusión/hipersensibilidad, debe informar a su médico, suspender el uso de FEIBA inmediatamente y comenzar con los cuidados apropiados.

Al considerar la re-exposición de FEIBA en pacientes con conocimiento o sospecha de hipersensibilidad del producto debe valorarse cuidadosamente el beneficio esperado y el riesgo de re-exposición, teniendo en cuenta el tipo o sospecha de hipersensibilidad del paciente (alérgica o no alérgica), incluyendo el potencial de recuperación y/o tratamiento preventivo o agentes terapéuticos alternativos. Ver sección de Reacciones secundarias y adversas.

Seguridad Viral:

• Las medidas estándar para prevenir infecciones resultantes del uso de medicamentos derivados de sangre o plasma humanos incluyen la selección de donantes, el cribado de las donaciones individuales y los bancos de plasma para marcadores específicos de infección y la inclusión de etapas de fabricación eficaces para la inactivación/eliminación de virus. A pesar de esto, cuando se administran medicamentos derivados de sangre o plasma humanos, la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos no es totalmente descartada cuando son administrados productos preparados a partir de la sangre o plasma humano [por ejemplo, los virus, el agente que causa la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD) y, en teoría, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD)]. Esto también se aplica a los virus desconocidos o emergentes y a otros patógenos.

• Las medidas adoptadas se consideran eficaces para virus con envoltura como el VIH, VHB y VHC y para los virus sin envoltura VHA. Las medidas tomadas pueden tener un valor limitado frente a virus sin envoltura tales como el parvovirus B19. La infección por parvovirus B19 puede ser grave para las mujeres embarazadas (infección fetal) y para las personas con inmunodeficiencia o aumento de la eritropoyesis (por ejemplo, anemia hemolítica).

• La vacunación adecuada (contra la hepatitis A y B) debe ser considerada para los pacientes que reciben regular/repetidamente productos derivados del plasma incluyendo FEIBA.

• Se recomienda que cada vez que FEIBA se administra a un paciente, se registre el nombre y el número de lote del producto, a fin de mantener un vínculo entre el paciente y el lote del producto.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Vía de administración: Intravenosa.

Para su reconstitución ver el instructivo del producto.

Inyecte la solución lentamente, la velocidad de la inyección o infusión de administración intravenosa debe asegurar la comodidad del paciente, que no debe exceder un máximo de 2 U/kg de peso corporal por minuto.

Dosis: Para el tratamiento de hemorragias espontáneas y sangrado asociado con la cirugía, la dosis, momento, frecuencia de la administración y duración de la terapia dependen de la ubicación y la extensión de la hemorragia así como la situación clínica del paciente y debe estar guiada por la eficacia clínica.

Como una guía general, se recomienda una dosis de FEIBA de 50 a 100 U/Kg de peso corporal, no excediendo una dosis individual de 100 U/Kg de peso, sin sobrepasar una dosis diaria de 200 U/Kg, a menos que la gravedad del sangrado justifique el uso de dosis más altas (ver sección Advertencias y Precauciones generales).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las dosis altas de FEIBA no deben aplicarse más allá de la necesidad absoluta para controlar la hemorragia. El riesgo de eventos trombóticos y tromboembólicos (incluyendo CID, infarto de miocardio, trombosis venosa y embolia pulmonar) puede aumentar con dosis altas de FEIBA. Algunos de los hechos denunciados ocurrieron con dosis superiores a 200 U/Kg o con pacientes con otros factores de riesgo de eventos tromboembólicos. Si observan signos o síntomas de eventos trombóticos y tromboembólicos, la perfusión debe interrumpirse inmediatamente y deben iniciarse las medidas diagnósticas y terapéuticas. Véase Advertencias y Precauciones generales.

PRESENTACIONES:

Cada caja contiene: Un frasco ámpula con liofilizado con 500 o 1000 U de FEIBA (Complejo Coagulante Anti-inhibidor de Factor VIII), un frasco con 20 mL de diluyente (Agua estéril para uso inyectable), un equipo para la reconstitución y administración del producto (una aguja de doble punta, una aguja de aireación, una aguja con filtro, una jeringa, un equipo de administración) e instructivo de uso.

o

Un frasco ámpula con liofilizado con 500 o 1000 U de FEIBA (Complejo Coagulante Anti-inhibidor de Factor VIII), un frasco con 20 mL de diluyente (Agua estéril para uso inyectable), un equipo para la reconstitución (BAXJECT II) y administración (jeringa y aguja desechable o un equipo para infusión tipo mariposa) e instructivo de uso.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese entre 2ºC y 8ºC. No se congele.

No utilizar FEIBA después de la fecha de caducidad.

No se deje al alcance de los niños.

Consérvese en el empaque original para proteger el contenido de la luz.

Puede conservarse a no más de 25°C hasta por 6 meses dentro de la fecha de caducidad. Anote la fecha de comienzo de conservación a 25°C y de máxima conservación a 25°C (fecha de comienzo + 6 meses), sin exceder la fecha de caducidad impresa del producto. El producto debe utilizarse o desecharse al final de este periodo.

FEIBA no debe refrigerarse de nuevo después del almacenamiento a temperatura ambiente.

Si el espacio de almacenamiento en frío no es suficiente, refrigerar solo el frasco con el producto liofilizado. El diluyente y el juego para la reconstitución y administración pueden almacenarse a temperatura ambiente.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. No se use si la solución no está transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos, o si el cierre ha sido violado. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. Su venta requiere receta médica.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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