FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada GRAGEA contiene:

Letrozol 2.5 mg

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Tratamiento adyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano con receptores hormonales positivos.

• Tratamiento adyuvante extendido en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano que han recibido un tratamiento adyuvante estándar previo con base en tamoxifeno.

• Tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado hormonodependiente.

• Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres en estado posmenopáusico natural o artificial que han recibido tratamiento previo con antiestrógenos.

• Tratamiento prequirúrgico en mujeres posmenopáusicas afectas de cáncer de mama localizado con receptores hormonales positivos, a fin de facilitar la futura cirugía conservadora de la mama en mujeres que originalmente no habían sido consideradas aptas para este tipo de cirugía. El tratamiento posquirúrgico ulterior debe ser congruente con las normas asistenciales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: Grupo farmacoterapéutico: inhibidor no asteroide de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos); antineoplásico (código ATC: L02B G04).

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Letrozol se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal (biodisponibilidad absoluta media: 99.9%). Los alimentos disminuyen un poco la velocidad de absorción (media de tmáx.: 1 hora en ayuno vs. 2 horas con alimentos y media de Cmáx.: 129 ± 20.3 nmol/l en ayuno vs. 98.7 ± 18.6 nmol/l con alimentos), pero no cambia el grado de absorción (ABC). El efecto menor sobre la velocidad de absorción no se considera clínicamente relevante y por tanto, letrozol puede administrarse sin tomar en cuenta el horario de aumentos.

Distribución: La unión de letrozol a proteínas plasmáticas es de alrededor de 60%, principalmente a la albúmina (55%). La concentración de letrozol en los eritrocitos es de casi 80% de la plasmática. Después de la administración de 2.5 mg de letrozol marcado con C14, aproximadamente 82% de la radiactividad en el plasma fue encontrado como compuesto no modificado. La exposición sistémica a los metabolitos, por tanto, es escasa. Letrozol se distribuye rápida y extensamente en los tejidos. Su volumen de distribución aparente en estado estacionario es alrededor de 1.87 ± 0.47 l/kg.

Metabolismo y eliminación: La depuración metabólica hasta un metabolito carbinol farmacológicamente inactivo es la vía de eliminación principal de letrozol (CLm = 2.1 l/h), pero es relativamente lenta cuando se compara con el flujo sanguíneo hepático (alrededor de 90 l/h). Se descubrió que las isoenzimas del citocromo P-450, 3A4 y 2A6, son capaces de convertir letrozol en este metabolito. La formación de metabolitos menores no identificados y la excreción renal y fecal directas tienen tan sólo un papel menor en la eliminación global de letrozol. En las dos semanas siguientes a !a administración de 2.5 mg de letrozol marcado con C14 en voluntarias posmenopáusicas sanas, 88.2 ± 7.6% de la radiactividad fue recuperada en la orina y 3.8 ± 0.9% en las heces. Por lo menos 75% de la radiactividad recuperada en la orina en un lapso hasta de 216 horas (84.7 ± 7.8% de la dosis) fue atribuida al glucurónido del metabolito carbinol, alrededor de 9% a dos metabolitos no identificados y 6% a letrozol no modificado.

La vida media aparente de eliminación terminal en el plasma es de aproximadamente 2 días. Después de la administración diaria de 2.5 mg, los niveles en estado estable se alcanzan en 2 a 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estable son aproximadamente 7 veces más elevadas que las concentraciones medidas después de una dosis única de 2.5 mg, mientras que son 1.5 a 2 veces más elevadas que los valores de estado estable pronosticados a partir de las concentraciones medidas después de una dosis única, indicando una ligera no-linealidad en la farmacocinética de letrozol con la administración diaria de 2.5 mg. Como los niveles de estado estable se mantienen con el tiempo, puede concluirse que no ocurre una acumulación continua de letrozol.

La edad no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de letrozol.

Poblaciones especiales: En un estudio en el que participaron voluntarios con diversos grados de función renal (depuración de creatinina en 24 horas 9-116 ml/min), no se encontró ningún efecto sobre la farmacocinética de letrozol después de una dosis única de 2.5 mg. En un estudio similar, en el que participaron sujetos con diversos grados de función hepática, las medias de los valores del ABC de los voluntarios con alteración hepática moderada (calificación B de Child-Pugh) fueron 37% más altos que en sujetos normales, pero aún dentro del rango observado en sujetos sin alteración de la función. En un estudio que comparó la farmacocinética de letrozol después de una dosis oral única en ocho sujetos con cirrosis hepática y disfunción hepática severa (calificación C de Child-Pugh), y en voluntarios sanos (n = 8), el ABC y t½ aumentaron en 95 y 187%, respectivamente. Por tanto, se espera que las pacientes con cáncer mamario y disfuncion hepática severa sean expuestas a niveles más altos de letrozol que aquellas pacientes sin disfunción hepática severa. Sin embargo, ya que en pacientes que recibieron dosis de 5 ó 10 mg/día no se observó un aumento en toxicidad, una disminución de dosis en pacientes con disfuncion hepática severa parece no ser requerida, aunque dichas pacientes deben mantenerse bajo una supervisión muy estrecha. Además, en dos estudios bien controlados donde participaron 359 pacientes con cáncer de mama avanzado, no se observó efecto alguno debido a la disfuncion renal (depuración calculada de creatinina: 20-50 ml/min) o hepática en la concentración de letrozol.

Propiedades farmacodinámicas: Efectos farmacodinámicos:

La eliminación de los efectos estimulantes mediados por los estrógenos es un requisito previo para lograr la remisión del tumor cuando el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos. En las mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen fundamentalmente por acción de la enzima aromatasa que convierte los andrógenos suprarrenales –principalmente la androstenodiona y la testosterona– en estrona (E1) y estradiol (E2). La inhibición de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el propio tejido canceroso puede lograrse mediante la inhibición específica de la enzima aromatasa.

El letrozol es un inhibidor no esteroide de la aromatasa. Inhibe ia enzima aromatasa uniéndose de forma competitiva al grupo hemo de la subunidad citocromo P-450 de la enzima, lo cual conduce a una disminución de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos.

En las mujeres posmenopáusicas sanas, la administración de dosis únicas de 0.1, 0.5 y 2.5 mg de letrozol reduce las concentraciones plasmáticas de la estrona y del estradiol en 75, 78 y 78%, respectivamente, respecto a los valores iniciales. La depresión máxima se observa en un plazo de 48 a 78 horas.

En las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, la administración de dosis diarias de 0.1 a 5 mg reduce la concentración plasmática del estradiol, la estrona y el sulfato de estrona de 75 a 95%, respecto a los valores iniciales, en todas las pacientes tratadas. Con dosis iguales o superiores a los 0.5 mg, por lo general las cifras de estrona y de sulfato de estrona son inferiores al límite de detección analítica, lo cual indica que estas dosis logran una mayor depresión estrogénica. En todas estas pacientes la depresión estrogénica se mantuvo a lo largo de todo el tratamiento.

El letrozol inhibe de forma específica la actividad de la aromatasa. No se ha observado alteración de la esteroidogénesis suprarrenal. Tampoco se han apreciado cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y la ACTH ni en la actividad de la renina plasmática en las pacientes posmenopáusicas tratadas con dosis diarias de letrozol variables entre 0.1 y 5 mg. La prueba de estimulación con ACTH, practicada al cabo de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5 y 5 mg, no indicó pérdida alguna de la producción de aldosterona ni de cortisol. En consecuencia, no se requieren suplementos de glucocorticoides ni tampoco de mineralocorticoides.

Las concentraciones plasmáticas de los andrógenos (androstenodiona y testosterona) no experimentan cambios en las mujeres posmenopáusicas sanas tratadas con dosis únicas de 0.1, 0.5 y 2.5 mg de letrozol , y tampoco lo hacen las concentraciones plasmáticas de la androstenodiona en las pacientes posmenopáusicas que reciben dosis diarias de 0.1 a 5 mg, lo cual indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no redunda en una acumulación de precursores androgénicos. El letrozol no modifica las concentraciones plasmáticas de LH y FSH en las pacientes ni tampoco la función tiroidea, a juzgar por la captación de T3, T4 y TSH.

Tratamiento adyuvante: En un estudio multicéntrico con diseño doble ciego , más de 8,000 mujeres posmenopáusicas que fueron objeto de una resección quirúrgica del cáncer de mama incipiente con receptores hormonales positivos fueron asignadas de forma aleatoria a uno de los siguientes grupos:

• A. Tamoxifeno durante 5 años.

• B. FEMARA® durante 5 años.

• C. Tamoxifeno durante 2 años y luego FEMARA® durante 3 años.

• D. FEMARA® durante 2 años y luego tamoxifeno durante 3 años.

Los resultados de los grupos de monoterapia (grupos A y B), así como los resultados obtenidos 30 días después del cambio de tratamiento en los dos grupos de tratamiento secuencial (grupos C y D) se señalan en la tabla 2. El análisis de la monoterapia frente a los tratamientos endocrinos secuenciales se llevará a cabo cuando se haya reunido la cantidad suficiente de eventos.

Se observó a las pacientes durante una mediana de 26 meses, 76% de las pacientes durante más de dos años y 18% (1 252) por un plazo de 5 años o más.

El criterio de valoración principal del ensayo fue la supervivencia libre enfermedad (SLE), que se determinó como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta que se presentaba el primer acontecimiento de recidiva locorregional o a distancia (metástasis) de la enfermedad primaria, el desarrollo de cáncer de mama contralateral invasivo, la aparición de un segundo tumor primario no mamario o la muerte por cualquier causa. FEMARA® redujo el riesgo de recidiva en 19% en comparación con el tamoxifeno (RRI, razón de riesgos instantáneos o hazard ratio de 0.81; p = 0.003). Las tasas de SLE al cabo de cinco años fueron de 84.0% con FEMARA® y de 81.4% con el tamoxifeno. La mejora de la SLE con FEMARA® se apreció ya a los 12 meses y se mantuvo después de cinco años.

FEMARA® también redujo de forma significativa el riesgo de recidiva en comparación con el tamoxifeno con independencia de si se administraba quimioterapia adyuvante previa (RRI de 0.72: p = 0.018) o no se administraba dicha terapia (RRI de 0.84; p = 0.044).

En cuanto al criterio de valoración secundario, la supervivencia general, se registraron 358 muertes en total (166 con FEMARA® y 192 con tamoxifeno). No se apreció ninguna diferencia significativa de supervivencia general entre los tratamientos (RRI: 0.86: p = 0.15). Un criterio de valoración sustituto de la supervivencia general, la supervivencia sin enfermedad a distancia (metástasis), difirió significativamente tanto globalmente (RRI de 0.73: p = 0.001) como en subcategorías de estratificación previamente especificadas. FEMARA® disminuyó significativamente el riesgo de fallo sistémico en 17% en comparación con el tamoxifeno (RRI de 0.83; p = 0.02), y también reduje el riesgo de cáncer de mama contralateral invasivo en casi 40%, pero debido a la potencia estadística relativamente reducida de tan pocos sucesos, este resultado no fue estadísticamente significativo. Las pacientes que recibieron FEMARA® presentaron un menor número de neoplasias malignas secundarias que las que recibieron el tamoxifeno (1.9% frente a 2.4%). En particular, la incidencia de cáncer de endometrio con FEMARA® fue inferior a la del tamoxifeno (0.2% frente a 0.4%).

Los resultados se resumen en las tablas 2 y 3.

Tabla 2

Sobrevida libre de enfermedad y supervivencia general población ITT modificada)

Cl = intervalo de confianza.

1 Prueba log-posicional estratificada por la opción de asignación aleatoria y utilización previa de quimioterapia adyuvante.

Tabla 3

Supervivencia sin enfermedad y supervivencia general, por afectación ganglionar y quimioterapia adyuvante previa (población ITT)

Cl = intervalo de confianza.

1 Grado de significación, modelo de Cox.

Tratamiento adyuvante extendido: En un estudio multicéntrico, con doble enmascaramiento, aleatorización y control con placebo realizado en más de 5,100 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama primario y presencia confirmada o desconocida de receptores, las pacientes que no presentaban enfermedad tras completar el tratamiento adyuvante con tamoxifeno (de 4.5 a 6 años) fueron asignadas de forma aleatoria al grupo de FEMARA® o del placebo.

El primer análisis al cabo de un periodo de seguimiento de una mediana de 28 meses de duración (25% de las pacientes fueron objeto de un seguimiento de hasta 38 meses) indicó que FEMARA® reducía el riesgo de recidiva en 42% en comparación con el placebo (RRI: 0.58; p = 0.00003). La sensibilidad del análisis confirmó la solidez de los datos. El beneficio estadísticamente significativo con respecto a la supervivencia sin enfermedad en favor del letrozol se observó con independencia del estado ganglionar (ganglios no afectados, RRI: 0.48, p = 0,002; ganglios afectados, RRI: 0,61, p = 0.002).

Con respecto al criterio de valoración secundario, la supervivencia general (SG), hubo un total de 113 fallecimientos (51 en el grupo de FEMARA®, 62 en el del placebo). En general, no se apreció ninguna diferencia significativa con respecto a la supervivencia general entre los tratamientos (RRI: 0.82; p = 0.29). En las pacientes con afectación ganglionar, FEMARA® redujo de forma significativa el riesgo de mortalidad en 40% (RRI: 0.61; p = 0.035), pero no se observó ninguna diferencia significativa en las pacientes sin afectación ganglionar (RRI; 1.36, p = 0.385), ni tampoco en las pacientes con quimioterapia previa o sin quimioterapia previa, Los resultados se resumen en las tablas 4 y 5.

Tabla 4
Sobrevida libre de enfermedad y supervivencia general (población ITT modificada)

IC = intervalo de confianza, CMC = cáncer de mama-contralateral, CIIS = carcinoma intraductal in situ, CLIS = carcinoma lobular in situ.

1 Análisis estratificado por la presencia de receptor, la afectación ganglionar y la quimioterapia adyuvante previa.

2 Análisis no estratificado.

3 Razón de ventajas (odds ratio), análisis estratificado.

Tabla 5
Sobrevida libre de enfermedad y supervivencia general estratificada según la presencia de receptor,

la afectación ganglionar y la quimioterapia previa (población ITT modificada)

Cl = intervalo de confianza.

En materia de seguridad y de eficacia, no hubo ninguna diferencia entre las pacientes menores de 65 años de edad y las mayores de esa edad.

Se realizaron análisis actualizados con una mediana de seguimiento de 49 meses. En el brazo de FEMARA®, al menos 30% de los pacientes habían terminado 5 años y 59% habían completado al menos 4 años de seguimiento. Después de la apertura del estudio, 56% de los pacientes en el brazo de placebo prefirieron cambiar a FEMARA® (es decir, población adyuvante extendida tardía).

En el análisis de supervivencia sin enfermedad. FEMARA® redujo significativamente el riesgo de recurrencia de cáncer de mama en comparación con el placebo (HR 0.68, 95% Cl 0.55, 0.83; P = 0.0001). FEMARA® también redujo de manera significativa las probabilidades de un nuevo cáncer contralateral invasivo en 41% en comparación con placebo (OR 0.59; 95% Cl 0.36. 0.96, P = 0.03). No hubo una diferencia significativa en la sobrevida libre de enfermedad a largo plazo o en la sobrevida general.

La interpretación clínica de estos análisis actualizados debe considerar que cerca de la mitad de los pacientes en el brazo de placebo se cambiaron a FEMARA®. Por consiguiente, los análisis se llevaron a cabo para evaluar el efecto del cambio. En un análisis exploratorio que compara a FEMARA® con placebo hasta el momento del cambio. FEMARA® disminuyó e! riesgo de recurrencia de cáncer de mama (HR 0.55; 95% Cl 0.45, 0.68). Después de la apertura del ciego, las pacientes que se cambiaron de placebo a FEMARA® no habían recibido terapia adyuvante con tamoxifeno durante una mediana de 31 meses (rango de 14 a 79 meses). Dentro del brazo de placebo se realizaron otros análisis tomando en cuenta la interrupción de FEMARA®. Reconociendo los tiempos variables de la interrupción después de la terminación de la terapia previa con tamoxifeno y las limitaciones conocidas de las comparaciones no aleatorizadas, los resultados sugirieron una reducción consistente en el riesgo de recurrencia de cáncer de mama en las pacientes que cambiaron a FEMARA® (HR 0.31, 95% Cl 0.20, 0.49).

Los eventos adversos siguientes, con independencia de su causalidad, se registraron con significativa mayor frecuencia en el grupo de FEMARA® que en el del placebo: rubefacción o sofocos (60.3% frente a 52.6%), artralgia/artritis (37.9% frente a 26.8%) y mialgia (15.8% frente a 8.9%). La mayoría de estos eventos adverses se observó durante el primer año de tratamiento. En las pacientes en el brazo de placebo que se cambiaron a FEMARA®, se observó un patrón similar de eventos adversos generales. La incidencia de signos de osteoporosis notificados, en cualquier momento después de la aleatorización, fue mayor en el grupo de FEMARA® que en el grupo del placebo (12.3% frente a 7.4%). La incidencia de fracturas clínicas, en cualquier momento después de la aleatorización, fue más elevada en las pacientes que recibieron FEMARA® que en las que recibieron el placebo (10.9% frente a 7.2%). En las pacientes que se cambiaron a FEMARA®, en 3.6% de las pacientes se reportó osteoporosis de nuevo diagnóstico en cualquier momento después del cambio, mientras que se reportaron fracturas en 5.1% de las pacientes en cualquier momento después del cambio.

Los resultados actualizados del subestudio de densidad mineral ósea (la mediana del seguimiento fue de aproximadamente 40 meses) indican que, al cabo de dos años, y en comparación con los datos iniciales, las pacientes que recibieron FEMARA® experimentaron una reducción mediana de 3.8% de la densidad mineral ósea de la cadera en comparación con 2.0% del grupo placebo (P = 0.018). No hubo una diferencia significativa en los cambios de la densidad mineral ósea de la columna lumbar en cualquier momento.

Los resultados actualizados del subestudio de lípidos (la mediana del seguimiento fue de aproximadamente 50 meses) no revelaron ninguna diferencia significativa entre los grupos de FEMARA® y de placebo en cualquier momento. En el estudio de base (core study), la incidencia de eventos cardiovasculares isquémicos de FEMARA® versus placebo hasta el cambio fue de 11.1% frente a 8.6%.

Tratamiento de primera línea: Se llevó a cabo un ensayo doble ciego debidamente controlado en el que se compararon los efectos de 2.5 mg de letrozol (FEMARA®) con los del tamoxifeno como tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama local avanzado o metastásico, En 907 mujeres, el letrozol (FEMARA®) fue superior al tamoxifeno respecto al tiempo transcurrido hasta la progresión del tumor (criterio de valoración principal), remisión objetiva general del tumor, tiempo transcurrido hasta el fracaso terapéutico y beneficio clínico. Los resultados correspondientes se presentan en la tabla 6.

Tabla 6
Resultados del seguimiento

de una mediana de duración de 32 meses

Tanto el tiempo transcurrido hasta la progresión del tumor como el porcentaje de remisión objetiva fueron significativamente más largos o mayores con FEMARA® que con el tamoxifeno, con independencia de la presencia de receptor (tabla 7).

Tabla 7
Presencia de receptor

RE: receptor de estrógeno.

RPg: receptor de progesterona.

La eficacia según la localización predominante de la enfermedad se describe en la tabla 8.

Tabla 8
Eficacia según la localización predominante de la enfermedad

Nota: Metástasis hepática, es un subgrupo de pacientes en el que la enfermedad se localiza predominantemente en las vísceras.

El diseño del estudio permitió a las pacientes cambiar de tratamiento, en caso de progresión tumoral, o bien abandonar el estudio. Cerca de 50% de pacientes pasó al grupo terapéutico opuesto y el pase fue prácticamente completo a los 36 meses. La mediana de tiempo transcurrido hasta el cambio de tratamiento fue de 17 meses (de FEMARA® a tamoxifeno) y de 13 meses (de tamoxifeno a FEMARA®). Como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama avanzado, FEMARA® se asocia a una mayor supervivencia en comparación con el tamoxifeno. La mediana de supervivencia fue de 34 meses con FEMARA® y de 30 meses con el tamoxifeno. La comparación de las cifras de FEMARA® y del tamoxifeno revela que un número significativamente mayor de pacientes que recibieron FEMARA® seguían vivas durante los primeros 24 meses del estudio (según la prueba log-posicional repetida), véase la tabla 9.

Tabla 9
Supervivencia general: pacientes vivas, pacientes muertas y pacientes que cambiaron de tratamiento

*Valor general de p en la prueba log-posicional.

Los efectos del tratamiento analizados a través de la covariable terapia antiestrogénica adyuvante previa se detallan en tabla 10.

Tabla 10
Resultados según la administración de una terapia antiestrogénica adyuvante previa

En las pacientes que no pasaron al grupo terapéutico opuesto, la mediana de supervivencia fue de 35 meses con FEMARA® (n = 219, IC de 95%: 29 a 43 meses) frente a 20 meses con el tamoxifeno (n = 229, IC de 95%: 16 a 26 meses). La duración total del tratamiento endocrino (tiempo transcurrido hasta la quimioterapia) fue significativamente mayor con FEMARA® (mediana de 16.3 meses, IC de 95%: 15 a 18 meses) que con el tamoxifeno (mediana de 9.3 meses, IC de 95%: 8 a 12 meses) (prueba log-posicional p = 0.0047).

Se observó un deterioro de la puntuación de Karnofsky de 20 puntos o más en un número significativamente menor de pacientes que recibieron letrozol como tratamiento de primera línea (19%) que en las pacientes que recibieron el tamoxifeno como tratamiento de primera línea (25%) (razón de ventajas, p = 0.0208).

Tratamiento da segunda línea: Se llevaron a cabo dos ensayos clínicos debidamente controlados en los que se compararon dos dosis de letrozol (FEMARA® 0.5 y 2.5 mg) con el acetato de megestrol y la aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que habían sido tratadas previamente con antiestrógenos.

Al comparar la dosis de 2.5 mg de letrozol (FEMARA®) con el acetato de megestrol, se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en favor del primero en el porcentaje de respuesta objetiva general del tumor (24% frente a 16%, p = 0.04) y en el tiempo transcurrido hasta que se observaba un fracaso terapéutico (0 = 0.04). El tiempo transcurrido hasta observar progresión no fue significativamente distinto entre la dosis de 2.5 mg de letrozol (FEMARA®) y el acetato de megestrol (p = 0.07). No hubo ninguna diferencia de supervivencia general estadísticamente significativa entre ambos grupos terapéuticos (p = 0.2).

En el segundo estudio, la dosis de 2.5 mg de letrozol fue estadísticamente superior a la aminoglutetimida en lo que respecta al tiempo transcurrido hasta la progresión del tumor (p = 0.008), el tiempo transcurrido hasta el fracaso terapéutico (p = 0.003) y la supervivencia general (p = 0.002). No hubo ninguna diferencia significativa en la tasa de remisión entre la dosis de 2.5 mg de letrozol y la aminoglutetimida (p = 0.06).

Tratamiento prequirúrgico: Se llevó a cabo un estudio doble ciego en 337 pacientes distribuidas al azar en el grupo de 2.5 mg de letrozol (FEMARA®) o del tamoxifeno durante cuatro meses. La evaluación clínica indicó 55% de remisión objetiva del tumor en el grupo de pacientes tratadas con FEMARA® y 36% de remisión objetiva del tumor en el grupo que recibió el tamoxifeno (p <0.001). Este resultado fue confirmado constantemente por medio de ecografía (p = 0.042) y mamografía (p <0.001), que proporcionaron la estimación más comedida de remisión. Esta remisión redundó en un número estadísticamente mayor de pacientes en el grupo de FEMARA® que se volvieron aptas para recibir (y que recibieron) un tratamiento de conservación de mamas (45% de pacientes del grupo de FEMARA® frente a 35% del grupo del tamoxifeno; p = 0.022).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes. Estado endocrino premenopáusico, embarazo y lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia y Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: FEMARA® está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (véase Contraindicaciones y Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Mujeres con alto potencial de quedar embarazadas: Los médicos deben discutir la necesidad de la anticoncepción con mujeres que tienen alto potencial de quedar embarazadas, incluyendo mujeres premenopáusicas o que recientemente entraron a la posmenopausia hasta que su estado posmenopáusico se establezca totalmente (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Lactancia: FEMARA® está contraindicado durante la lactancia (véase Contraindicaciones).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En general, FEMARA® ha sido siempre bien tolerado en todos los estudios como tratamiento de primera y de segunda línea del cáncer de mama avanzado, y como tratamiento adyuvante del cáncer de mama incipiente o como tratamiento adyuvante extendido en mujeres que habían recibido un tratamiento estándar previo con el tamoxifeno. Cerca de un tercio de las pacientes que recibieron FEMARA® en contextos de tratamiento neoadyuvante y metástasis, entre 70 y 75% de las pacientes en el contexto de tratamiento adyuvante (tanto en los grupos de FEMARA® como de tamoxifeno) y 40% de las pacientes en el contexto de tratamiento adyuvante de continuación (tanto en el grupo de FEMARA® como en el del placebo) experimentaron reacciones adversas. Por lo general, las reacciones adversas observadas eran de naturaleza leve o moderada y la mayoría guardaba relación con la privación de estrógenos.

Las reacciones adversas más frecuentes en los estudios clínicos fueron rubicundez, artralgia, náuseas y fatiga. Muchas de las reacciones adversas pueden atribuirse a los efectos de la privación de estrógenos (por ejemplo, rubicundez, alopecia y sangrado vaginal).

Las reacciones farmacológicas adversas observadas en el transcurso de los estudios clínicos y tras la comercialización de FEMARA® se resumen en la tabla 1.

Tabla 1

* Incluyendo:

1 Nerviosismo e irritabilidad.

2 Parestesia e hipoestesia.

3 Tromboflebitis superficial y profunda.

4 Eritematosis. maculopapular, erupción psoriaforme y vesicular.

5 Astenia y malestar general.

6 Solamente en el contexto de terapia neoadyuvante y metástasis.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En una serie de estudios de seguridad preclínica llevados a cabo en especies animales convencionales, no se encontraron indicios de toxicidad sistémica o en órganos blanco.

Letrozol mostró un bajo grado de toxicidad aguda en roedores expuestos a dosis de hasta 2.00 mg/kg. En perros, letrozol causó signos de toxicidad moderada a dosis de 100 mg/kg.

En ratas y perros, los resultados de los estudios de toxicidad a dosis repetidas de hasta 12 meses de duración, los hallazgos principales pueden atribuirse a la acción farmacológica del compuesto. El nivel sin reacciones adversas fue 0.3 mg/kg en ambas especies.

Las investigaciones tanto in vivo como in vitro sobre el potencial mutagénico de letrozol no han revelado signos de genotoxicidad.

En un estudio de 104 semanas de duración sobre carcinogénesis en ratas, no se observó ningún tumor relacionado con el tratamiento en las ratas macho. En las ratas hembras, se encontró una baja incidencia de tumores de mama benignos y malignos con todas las dosis de letrozol.

La administración oral del letrozol a ratas preñadas indujo un ligero aumento en la incidencia de malformaciones fetales en los animales tratados. Sin embargo, no fue posible mostrar si ello es efecto indirecto de las propiedades farmacológicas del medicamento (inhibición de la biosintesis de estrógenos) o un efecto del propio letrozol (véase Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

Las observaciones preclínicas efectuadas fueron limitadas a aquellas asociadas con la acción farmacológica reconocida la cual es la única concerniente a la seguridad para uso humano derivada de estudios en animales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los estudios de interacción clínica con cimetidina y warfarina indicaron que la coadministración de FEMARA® con estos medicamentos no resultaron en interacciones medicamentosas clínicamente significativas.

La revisión de la base de datos de estudios clínicos no mostró evidencia de otras interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos comúnmente prescritos.

Hasta la fecha no hay experiencia clínica del uso de FEMARA® con otros antineoplásicos.

El letrozol inhibe in vitro las isoenzimas 2A6 del citocromo P-450 y moderadamente la 2C19. La enzima CYP2A6 no desempeña una función importante en el metabolismo del fármaco. En los experimentos in vitro, el letrozol no inhibió considerablemente el metabolismo del diazepam (un sustrato de la CYP2C19) en concentraciones que eran unas 100 veces superiores a las concentraciones plasmáticas del estado estacionario. Así pues, es poco probable que ocurran interacciones de importancia clínica con la CYP2C19. No obstante, se ejercerá cautela a la hora de administrar conjuntamente fármacos cuya biotransformación dependa principalmente de estas isoenzimas y cuyos márgenes terapéuticos sean estrechos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Véase Precauciones generales.

PRECAUCIONES GENERALES:

Insuficiencia renal: FEMARA® no ha sido investigado en pacientes con depuración de creatinina <10 ml/min. El potencial riesgo/beneficio en estas pacientes debe ser cuidadosamente considerado previo a la administración de FEMARA®.

Insuficiencia hepática: En pacientes con disfunción hepática severa (calificación C de Child-Pugh), la exposición sistémica y la vida media terminal fueron de aproximadamente el doble en comparación a voluntarias sanas. Por tanto, dichas pacientes deben ser supervisadas muy de cerca (véase Propiedades farmacocinéticas).

Efectos sobre el hueso: La osteoporosis y/o fracturas de hueso han sido reportadas con el uso de FEMARA®. Por tanto, se recomienda monitorear el estado total del hueso durante el tratamiento (véase Reacciones secundarias y adversas).

Efecto sobre la habilidad para manejar y utilizar maquinaria: Debe tenerse precaución en el uso de manejar o usar maquinaria ya que se ha observado fatiga y mareos con el uso de FEMARA® así como somnolencia en casos poco comunes.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis:

Adultos y pacientes de edad avanzada: La dosis recomendada de FEMARA® es de 2.5 mg una vez al día. En la indicación de adyuvante y adyuvante extendido el tratamiento con FEMARA® debe proseguir durante 5 años o hasta que se produzca la recidiva tumoral, en el caso de que ésta ocurra antes. En las pacientes con enfermedad metastásica, el tratamiento con FEMARA® debe continuar hasta que la progresión del tumor sea evidente. No es necesario realizar ajustes posológicos en pacientes de edad avanzada.

Niños: No aplicable.

Pacientes con insuficiencia hepática o renal: No es necesario efectuar ajustes posológicos en pacientes con insuficiencia hepática o renal (depuración o clearance de creatinina >10 ml/min). Sin embargo, las pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación C de Child-Pugh) deben ser supervisadas de cerca (véase Propiedades farmacocinéticas).

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han reportado casos aislados de sobredosis con FEMARA®. Se desconocen tratamientos específicos en caso de sobredosificación con FEMARA®, el tratamiento deberá ser sintomático y de apoyo.

PRESENTACIÓN:

Caja con 30 grageas de 2.5 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología, con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779 Col, San Diego Churubusco. Coyoacán, C.P. 04120, tel.: 5420-8685, en el interior de la República 01 800 718-5459.

Hecho en Suiza por:

Novartis Pharma Stein, AG

Distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 521M98, SSA IV

BPI: 11.Abr.2007

NPI: 21.Sep. 2007

T.N. 2006-PSB/GLC-0035-S y T.N. 2006-PSB/GLC-0048-S (addendum)