FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Gefitinib 250 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: FEXILEV® está indicado para el tratamiento en primera línea de Cáncer Pulmonar de Células No Pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico en pacientes con mutaciones activadoras de tirosina cinasa del RFCE (Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico).

FEXILEV® está indicado para el tratamiento de pacientes con Cáncer Pulmonar de Células No Pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico, que han recibido previamente quimioterapia o para quienes la quimioterapiano es un tratamiento apropiado.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: Gefitinib es un inhibidor selectivo de tirosina cinasa del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (RFCE), comúnmente expresado en tumores humanos sólidos de origen epitelial. La inhibición de la actividad de tirosina cinasa del RFCE inhibe el crecimiento, metástasis y angiogénesis de los tumores e incrementa la apoptosis de las células tumorales.

Los pacientes que nunca han fumado, con tipo histológico de adenocarcinoma, del género femenino o de origen étnico asiático, tienen una mayor probabilidad de ser beneficiados con el tratamiento de FEXILEV®. Estas características clínicas también se asocian con un incremento de tumores positivos para mutaciones del RFCE.

Estudio IPASS: En un estudio clínico fase III realizado en Asia en 1,217 pacientes con CPCNP avanzado (etapa IIIB o IV) con histología de adenocarcinoma, fumadores (dejando de fumar hace más de 15 años y fumando menos de 10 paquetes por año) o que nunca fumaron y que no recibieron previamente quimioterapia, Gefitinib demostró ser superior a carboplatino (AUC 5.0 o 6.0)/paclitaxel (200 mg/m2 en términos de Sobrevida Libre de Progresión (SLP) (índice de Riesgo [IR] 0.741, IC de 95% = 0.651 a 0.845, p < 0.0001) que fue el objetivo de valoración primario del estudio. El efecto no fue constante a través del tiempo, inicialmente a favor de carboplatino/paclitaxel y posteriormente favoreciendo a Gefitinib, por las diferencias en los resultados del SLP por el estado de mutación por RFCE. El estado de mutación del RFCE fue un fuerte biomarcador predictivo para el efecto de Gefitinib en comparación con carboplatino/paclitaxel.

La tasa de respuesta objetiva (TRO) fue superior para Gefitinib (43.0%) con respecto a la de carboplatino/paclitaxel (32.2%) (Índice de Probabilidad [IP] 1.59, IC de 95% = 1.25 a 2.01, p = 0.0001). Una cantidad significativa de pacientes tratados con Gefitinib experimentaron una mejoría clínicamente importante en la calidad de vida (CDV) en comparación con carboplatino/paclitaxel (Evaluación Funcional de la Terapia de Cáncer de Pulmón [FACT-L] resultado total; 48% vs. 41%, IP 1.34, IC del 95% = 1.06 a 1.69, p = 0.0148; Índice de Resultados de Estudio Clínico [TOI]) 46% vs. 33% , IP 1.78 IC de 95% = 1.40 a 2.26, p < 0.0001. Proporciones similares de pacientes en ambos tratamientos, experimentaron una mejoría en los síntomas de cáncer de pulmón (FACT-L Sub-escala de evaluación de Cáncer de Pulmón [LCS] 52% para Gefitinib vs. 49% para carboplatino/paclitaxel (IP 1.13, IC de 95% = 0.90 a 1.42, p = 0.3037).

Se efectuaron análisis exploratorios, previstos en el protocolo, de los datos de los biomarcadores al momento del análisis primario. En total pudieron evaluarse los resultados de los análisis de mutación del RFCE de 437 pacientes. La SLP fue significativamente más larga con Gefitinib que con carboplatino/paclitaxel en los pacientes que tenían mutaciones del RFCE (n = 261, IP 0.48, IC de 95%, 0.36 a 0.64, p < 0.0001 ), y significativamente más larga con carboplatino/paclitaxel que con Gefitinib en los pacientes con mutación negativa del RFCE (n = 176, IP 2.85, IC de 95%, 2.05 a 3.98, p < 0.0001). Los pacientes fueron considerados mutación positiva del RFCE si el Sistema de Detección de Mutaciones Refractarias a la Amplificación (AMRS) detectaba una de las 29 mutaciones del RFCE utilizando el kit de detección de mutaciones RFCE 29 de DxS. Se consideraron pacientes mutación negativa si se analizaban exitosamente las muestras y no se detectaba ninguna de las 29 mutaciones del RFCE. Los resultados de SLP en el subgrupo con estatus de mutación EGFR. Los resultados de PFS en el subgrupo con estado de mutación EGFR desconocido (índice de riesgo con Gefitinib, 0.68; IC 95%, 0.58 a 0.81; P < 0.0001) fueron similares a los de la población global.

En los pacientes con mutación positiva del RFCE, la TRO de Gefitinib (71.2%) fue superior a la de carboplatino/paclitaxel (47.3%) (IP 2.751, IC de 95% 1.646 a 4.596, p = 0.0001). En pacientes con mutación negativa del RFCE, la Velocidad de Respuesta Objetiva (VRO) fue superior para carboplatino/paclitaxel (23.5%) vs. Gefitinib (1.1%) (IP 0.036, IC de 95% 0.005 a 0.273, p = 0.0013).

En pacientes con mutación positiva del RFCE, más pacientes tratados con Gefitinib experimentaron una mejoría en la CDV y los síntomas del cáncer de pulmón vs. carboplatino/paclitaxel (resultado total FACT-L; 70.2% vs. 44.5%, p < 0.0001) (TOI 70.2% vs. 38.3%, p < 0.0001) (LCS 75.6% vs. 53.9%, p = 0.0003).En pacientes con mutación negativa del RFCE significativamente más pacientes tratados con carboplatino/paclitaxel experimentaron una mejoría en la CDV y los síntomas del cáncer de pulmón vs. Gefitinib (resultado total FACT-L; 36.3% vs. 14.6%, p < 0.0021) (TOI 28.8% vs. 12.4%, p < 0.0111) (LCS 47.5% vs. 20.2%, p = 0.0002).

Se realizó un análisis de supervivencia global (OS) después de 954 muertes (78% de madurez), que no demostró una diferencia estadísticamente significativa en la OS para Gefitinib comparado con carboplatino/paclitaxel, en la población global del estudio (HR 0.901, IC 95% 0.793 a 1.023; p = 0.1087). Mediana de la OS: Gefitinib, 18.8 meses; carboplatino/paclitaxel, 17.4 meses.

Los análisis de los subgrupos de OS por estado de mutación EGFR no mostraron una diferencia significativa en OS para Gefitinib comparado con carboplatino/paclitaxel en el subgrupo de pacientes con tumores con mutación positiva (HR 1.002, IC 95% 0.756 a 1.328; mediana OS 21.6 meses vs. 21.9 meses) o negativa (HR 1.181, IC 95% 0.857 a 1.628; mediana OS 11.2 meses vs. 12.7 meses). La evolución de la OS en el subgrupo de pacientes con mutación positiva conocida (HR 0.818, IC 95% 0.696 a 0.962; mediana OS 18.9 meses vs. 17.2 meses) fue consistente con la población global.

En el estudio IPASS, Gefitinib demostró PFS, ORR, QOL y alivio de los síntomas superiores, sin diferencia significativa en la supervivencia global en comparación con carboplatino/paclifaxel, en los pacientes previamente no tratados, con CPNM localmente avanzado o metastásico, cuyos tumores albergaban mutaciones activadoras del EGFR tirosina cinasa.

Estudio INTEREST: En un estudio clínico fase III con 1,466 pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico quienes previamente habían recibido quimioterapia con platino y fueron elegidos para otro tratamiento con quimioterapia, Gefitinib demostró no ser inferior a docetaxel (75 mg/m2) en términos de sobrevida global (Índice de Riesgo [IR] 1.020, Intervalo de Confianza [IC] de 96% de 0.905 a 1.150 [completamente debajo del límite de no inferioridad 1.154], mediana 7.6 vs. 8.0 meses).

Gefitinib también tuvo sobrevida libre de progresión similar (IR 1.04, IC de 95% de 0.93 a 1.18 p = 0.466, mediana 2.2 vs. 2.7 meses) y velocidad de respuesta objetiva similar (9.1% vs. 7.6%, índice de probabilidad [IP] 1.22, IC de 95% de 0.82 a 1.84, p = 0.3257) en comparación con docetaxel.

Una cantidad significativa de pacientes tratados con Gefitinib experimentaron una mejoría clínicamente importante en la CDV en comparación con docetaxel (Evaluación Funcional de la Terapia de Cáncer de Pulmón [FACT-L] Índice de Resultados de Estudio Clínico [TOI]): 17% vs. 10%, p = 0.0026; resultado total FACT-L: 25% vs. 15%, p < 0.0001). Proporciones similares de pacientes en ambos tratamientos experimentaron una mejoría en los síntomas de cáncer de pulmón (FACT-L Sub-escala de cáncer de pulmón [LCS] 20% vs. 17%, p = 0.1329).

El análisis coprimario que evaluó la sobrevida global en 174 pacientes con un número elevado de copias del gen RFCE, no demostró superioridad de Gefitinib comparado contra docetaxel. Los resultados de sobrevida en pacientes con un número elevado de copias del gen RFCE fueron similares para ambos tratamientos (IR 1.087, IC de 95% de 0.782 a 1.510, p = 0.6199, mediana de 8.4 vs. 1.5 meses).

Estudio ISEL: En un estudio clínico doble ciego fase III con 1,692 pacientes que compara Gefitinib más el mejor tratamiento de apoyo (BSC) contra placebo más el mejor tratamiento de apoyo (BSC), en pacientes con CPCNP avanzado que habían recibido 1 o 2 tratamientos de quimioterapia, y fueron refractarios o intolerantes al tratamiento más reciente, Gefitinib no prolongó significativamente la sobrevida en la población total (IR 0.89, IC 0.77 a 1.02, p = 0.09, mediana 5.6 vs. 5.1 meses para Gefitinib y placebo, respectivamente), ni en pacientes con adenocarcinoma (IR 0.84, IC 0.68 a 1.03, p = 0.09, mediana 6.3 vs. 5.4 meses para Gefitinib y placebo, respectivamente). El análisis de subgrupos preplaneado mostró un incremento estadísticamente significativo en la sobrevida de pacientes cuyo origen étnico es oriental tratados con Gefitinib en comparación con placebo (IR = 0.66, IC 0.48 a 0.91, p = 0.01, mediana 9.5 vs. 5.5 meses) así como en pacientes que nunca han fumado tratados con Gefitinib comparados con placebo (IR = 0.67, IC 0.49 a 0.92, p = 0.01, mediana 8.9 vs. 6.1 meses).

El análisis de resultados del número de copias de la expresión del gen RFCE mostró que el efecto del tratamiento en la sobrevida, Gefitinib comparado con placebo, fue mayor en pacientes con un alto número de copias del gen RFCE en comparación con pacientes con bajo número de copias del gen RFCE (valor-p de interacción = 0.0448). El índice de riesgo (IR), Gefitinib con respecto a placebo, en pacientes con el número de copias del gen RFCE alto fue 0.61 (N = 114; 95% IC 0.36 a 1.04, p = 0.067) y el índice de riesgo en pacientes con bajo número de copias del gen RFCE fue de 1.16 (N = 256; 95% IC 0.81 a 1.64, p = 0.42). Para pacientes en quienes no se realizó el análisis del número de copias del gen RFCE (N = 1,322, IR= 0.85, IC 0.73 a 0.99, p = 0.032), el IR fue similar al observado en el estudio completo poblacional como se esperaba.

Propiedades farmacocinéticas: Después de la administración oral, Gefitinib se depura rápidamente, se distribuye ampliamente y tiene una vida media de eliminación de 48 horas. Después de la dosificación oral en pacientes con cáncer, la absorción es moderadamente lenta y la vida media terminal es de 41 horas. La administración una vez al día de Gefitinib resulta en una acumulación de 2 a 8 veces, alcanzando estabilidad después de 7 a 10 dosis. En estado estable, las concentraciones plasmáticas circulantes se mantienen típicamente en un rango de 2 a 3 veces durante el intervalo de dosificación de 24 horas.

Absorción: Después de la administración oral de FEXILEV®, las concentraciones plasmáticas máximas de Gefitinib se presentan típicamente 3 a 7 horas después de la dosificación. La biodisponibilidad absoluta media es de 59% en pacientes con cáncer. La exposición a Gefitinib no se altera de manera significativa por los alimentos. En un estudio en voluntarios sanos donde el pH gástrico se mantuvo por encima de 5, la exposición a Gefitinib se redujo en 47% (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género.

Distribución: El volumen de distribución medio en estado estable de Gefitinib es 1,400 L, indicando una amplia distribución en los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente de 90%. Gefitinib se une a la albúmina sérica y a la glucoproteína ácida a1.

Metabolismo: Los datos in vitro indican que CYP3A4 es la principal isoenzima del citocromo P-450 involucrada en el metabolismo oxidativo de Gefitinib.

Estudios in vitro han mostrado que Gefitinib tiene un potencial limitado para inhibir CYP2D6. En un estudio clínico, Gefitinib fue coadministrado con metoprolol (un sustrato de CYP2D6). Esto resultó en un pequeño incremento (35%) en la exposición a metoprolol, lo cual no se considera clínicamente relevante.

Gefitinib no mostró efectos de inducción enzimática en los estudios con animales ni inhibición significativa (in vitro) de cualquier otra enzima del citocromo P-450.

Se han identificado tres sitios de biotransformación en el metabolismo de Gefitinib: metabolismo del grupo N-propilmorfolino, desmetilación del sustituto metoxi en la quinazolina y desfluoración oxidativa del grupo fenil halogenado. Se han identificado 5 metabolitos en extractos fecales y el principal componente fue O-desmetil Gefitinib, aunque esto solamente representa 14% de la dosis.

En plasma humano se han identificado 8 metabolitos y el principal es O-desmetil Gefitinib, y fue 14 veces menos potente que Gefitinib para inhibir el crecimiento celular estimulado por RFCE y no tuvo efecto inhibitorio en el crecimiento celular de tumores en ratón, por tanto, es improbable que contribuya significativamente a la actividad clínica de Gefitinib.

Se ha demostrado que la producción de O-desmetil Gefitinib, in vitro, es vía CYP2D6. El papel de CYP2D6 en la depuración metabólica de Gefitinib fue evaluado en estudios clínicos con voluntarios sanos, con genotipo para status CYP2D6. En metabolizadores pobres, no se produjeron niveles cuantificables de O-desmetil Gefitinib. Los rangos de exposición alcanzados para Gefitinib en ambos grupos, metabolización extensa y metabolización pobre, fueron amplios y se traslaparon, pero la media de exposición a Gefitinib fue dos veces mayor en el grupo con pobre metabolización. El promedio de exposición más alto que podría obtenerse en individuos con CYP2D6 inactivo puede ser clínicamente relevante ya que las experiencias adversas se relacionan con la dosis y la exposición.

Eliminación: La depuración plasmática total de Gefitinib es aproximadamente de 500 ml/min. La excreción es principalmente por medio de las heces, con eliminación renal del fármaco y sus metabolitos representando menos de 4% de la dosis administrada.

Poblaciones especiales: En el análisis de datos basado en las poblaciones, no se identificó relación entre el estado estable predicho a través de la concentración y la edad, peso corporal, género, origen étnico o depuración de creatinina de los pacientes.

En un estudio abierto fase I de dosis única de Gefitinib 250 mg, en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa, debida a cirrosis (de acuerdo con la clasificación Child-Pugh), hubo un incremento en la exposición en todos los grupos con respecto al grupo de sujetos de control sanos. Se observó un incremento promedio de 3.1 veces la exposición a Gefitinib en pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa. Ninguno de los pacientes tenía cáncer, todos padecían cirrosis y algunos hepatitis. Este incremento en la exposición puede ser de relevancia clínica dada la relación que existe entre las reacciones adversas, la dosis y la exposición a Gefitinib.

Gefitinib fue evaluado en un estudio clínico realizado en 41 pacientes con tumores sólidos y función hepática normal o disfunción hepática moderada o severa debida a metástasis hepáticas. Se demostró que después de la dosificación diaria de 250 mg de Gefitinib, el tiempo hasta el estado estable, la depuración plasmática total y la exposición en estado estable (Cmaxss, ABC24ss) fue similar para los grupos con función hepática normal y disfunción hepática moderada. Resultados de 4 pacientes con disfunción hepática severa debida a metástasis hepática sugirieron que las exposiciones en estado estable de estos pacientes también eran similares a las de los pacientes con función hepática normal.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad severa conocida a Gefitinib o a cualquiera de los excipientes del producto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen datos del uso de FEXILEV® en mujeres embarazadas o lactantes. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Estudios en animales también indicaron que Gefitinib y ciertos metabolitos pasan a la leche materna de las ratas (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Las mujeres con potencial de embarazarse deben ser advertidas sobre evitar el embarazo y se debe recomendar a las madres que están amamantando que suspendan esta actividad mientras están recibiendo tratamiento con FEXILEV®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las Reacciones Adversas al Medicamento (RAMs) que más comúnmente se reportaron con Gefitinib en más de 20% de los pacientes fueron diarrea, rash, prurito, piel seca y acné. Las RAMs normalmente se presentan en el primer mes de tratamiento y generalmente son reversibles. Aproximadamente 10% de los pacientes tuvieron una RAM severa (Criterios de Toxicidad Comunes [CTC] grado 3 o 4) y aproximadamente 3% de los pacientes suspendió el tratamiento debido a una RAM.

La frecuencia de las reacciones adversas que figuran en la tabla 1 se basa en la incidencia de reacciones adversas comparables, notificadas en el conjunto de datos combinado de los estudios clínicos fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2,462 pacientes tratados con Gefitinib). No se toma en cuenta la frecuencia de las reacciones adversas del grupo de tratamiento de comparación ni la opinión del investigador sobre la relación entre la reacción adversa y el medicamento objeto del estudio.

La frecuencia de las reacciones adversas relacionadas con valores anormales de laboratorio se basa en los pacientes que presentaron una variación de 2 o más CTC de los parámetros de laboratorio en cuestión con respecto a los valores iniciales.

Tabla 1. Reacciones adversas al medicamento por frecuencia y por sistema/órgano

* Este evento puede presentarse en asociación con otras condiciones de resequedad (principalmente reacciones en la piel) observadas con FEXILEV®.

** La incidencia total de EAs de reacciones alérgicas reportadas en el análisis grupal de los estudios clínicos ISEL e INTEREST e IPASS fue de 1.5% (36 pacientes). Catorce de los 36 pacientes fueron excluidos del cálculo de la frecuencia ya que sus informes contenían evidencia de la etiología no alérgica o de la reacción alérgica como resultado del tratamiento con algún otro medicamento.

*** Esto incluye reportes aislados de insuficiencia hepática que en algunos casos condujo a resultados fatales.

****No fue posible asignar frecuencias para vasculitis cutánea y cistitis hemorrágica basándose en los estudios en fase III ya que no hubo reportes de estas reacciones en estudios en los cuales pudieron haberse detectado, por lo tanto, las frecuencias se estiman basándose en la Directriz de la Comisión Europea (Sep. 2009), que asume que hubo 3 reportes a lo largo de los estudios de monoterapia.

A partir del estudio clínico fase III doble ciego (1,692 pacientes) que compara Gefitinib más el mejor tratamiento de apoyo (BSC) con placebo más BSC, en pacientes con CPCNP avanzado quienes han recibido 1 o 2 regímenes de quimioterapia y fueron refractarios o intolerantes a su régimen más reciente, la incidencia de los eventos tipo EPI en la población total fue similar y aproximadamente 1% en ambos brazos del tratamiento. La mayoría de los eventos tipo EPI reportados fueron en pacientes de etnia oriental y la incidencia EPI entre pacientes de etnia oriental que reciben terapia con Gefitinib y placebo fue similar, aproximadamente 3 y 4% respectivamente. Un evento tipo EPI fue fatal y se presentó en un paciente que recibía placebo.

En un estudio postmercadeo de farmacovigilancia en Japón (3,350 pacientes), la tasa reportada de eventos tipo EPI en pacientes que reciben Gefitinib fue de 5.8%.

En un estudio farmacoepidemiológico japonés de control (véase Precauciones generales) en pacientes con CPCNP, la incidencia acumulada de EPI (no ajustada por desequilibrio en las características del paciente) en 12 semanas de seguimiento fue de 4.0% en pacientes tratados con Gefitinib y 2.1% en aquéllos que recibieron quimioterapia y el ajuste en el índice de probabilidad (IP) de desarrollo de EPI fue de 3.2% (Intervalo de Confianza [IC] de 95%, de 1.9 a 5.4) para Gefitinib vs. quimioterapia. Un incremento en el riesgo de EPI para Gefitinib respecto a la quimioterapia, fue visto principalmente durante las primeras 4 semanas de tratamiento (IP ajustado 3.8; IC de 95% de 1.9 a 7.7); por lo tanto, fue menor el riesgo relativo (IP ajustado 2.5; IC de 95% de 1.1 a 5.8).

En un estudio clínico fase III abierto, realizado en 1,217 pacientes, que comparó Gefitinib con una quimioterapia doble a base de carboplatino/paclitaxel para el tratamiento de primera línea de pacientes seleccionados con CPCNP avanzado en Asia, la incidencia de reacciones adversas del tipo de la EPI fue de 2.6% en el grupo de Gefitinib frente a 1.4% en el grupo de la quimioterapia con carboplatino/paclitaxel.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Gefitinib no demostró tener potencial genotóxico.

Como era de esperarse, a partir de la actividad farmacológica de Gefitinib se presentó una reducción en la fertilidad femenina en ratas a una dosis de 20 mg/kg/día. Cuando se administró durante la organogénesis, no hubo efectos en el desarrollo embriofetal de las ratas a la dosis más elevada (30 mg/kg/día), sin embargo, en conejos, hubo reducciones en los pesos fetales a dosis de 20 mg/kg/día o más. En ninguna de las especies hubo malformaciones inducidas por el compuesto. Cuando se administró a ratas durante toda la gestación y el parto, hubo una reducción en la sobrevida de las crías a la dosis de 20 mg/kg/día. (Véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Después de la administración oral de Gefitinib radiomarcado con carbono 14 a ratas, 14 días posparto, las concentraciones de radiactividad en leche fueron mayores que en sangre (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Resultados de estudios no clínicos (in vitro) indican que Gefitinib puede inhibir el potencial de acción cardiaca durante la repolarización (por ejemplo, intervalo QT). Se desconoce la significancia clínica de estos hallazgos.

Un estudio a dos años de carcinogenicidad en ratas mostró un incremento pequeño, pero estadísticamente significativo, de la incidencia de adenomas hepatocelulares tanto en ratas macho como hembras y hemangiosarcomas en el nódulo linfático mesentérico solamente en ratas hembra a la dosis más alta (10 mg/kg/día). Los adenomas hepatocelulares también se observaron en un estudio de carcinogenicidad a dos años en ratones, el cual demostró un pequeño incremento en la incidencia de estos hallazgos en un ratón macho al que se le administraron 50 mg/kg/día y en ratones macho y hembra a la dosis más alta de 90 mg/kg/día (disminuida de 125 mg/kg/día a partir de la semana 22). Los efectos alcanzaron significancia estadística en el caso del ratón hembra, pero no en el del ratón macho. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Estudios in vitro han demostrado que el metabolismo de Gefitinib es principalmente vía CYP3A4. En voluntarios sanos, la coadministración con rifampicina (un conocido potente inductor de CYP3A4), redujo el AUC media de Gefitinib en 83% del valor registrado sin rifampicina (véase Precauciones generales).

La coadministración con itraconazol (un inhibidor de CYP3A4) resultó en un incremento de 80% en el AUC media de Gefitinib en voluntarios sanos. Este incremento puede ser clínicamente relevante, ya que las experiencias adversas están relacionadas a la dosis y exposición.

La coadministración de fármacos como ranitidina, a una dosis que ocasiona elevaciones sostenidas significativas en el pH gástrico ≥ 5, redujo el AUC media de Gefitinib en 47% (véase Precauciones generales y Propiedades farmacocinéticas).

Se han señalado aumentos del Índice Internacional Normalizado (INR) y/o reacciones hemorrágicas en algunos pacientes que toman warfarina (véase Precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han observado incrementos en las transaminasas hepáticas (véase Reacciones secundarias y adversas) que en casos poco frecuentes se manifiestan como hepatitis. Por lo tanto, se recomienda hacer pruebas periódicas de la función hepática. FEXILEV® debe usarse cautelosamente cuando existan incrementos leves a moderados de transaminasas hepáticas. Debe considerarse la suspensión del medicamento si los cambios son severos.

Se ha reportado elevación del Índice Internacional Normalizado (IIN) y/o eventos hemorrágicos en algunos pacientes que toman warfarina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género, Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes que toman warfarina deben ser monitoreados regularmente con respecto a cambios en el Tiempo de Protrombina (TP) o IIN.

PRECAUCIONES GENERALES: Al considerar el uso de FEXILEV® para el tratamiento en primera línea de CPCNP localmente avanzado o metastático, se recomienda evaluar la mutación del RFCE del tejido tumoral en todos los pacientes. Para ello, es importante elegir una metodología robusta y adecuadamente validada para minimizar la posibilidad de obtener resultados falsos negativos o falsos positivos. En el ajuste de primera línea, FEXILEV® no debe preferirse a la quimioterapia doble en los pacientes con mutación negativa del RFCE.

Se ha observado enfermedad pulmonar intersticial en pacientes a quienes se les está administrando FEXILEV®, la cual puede tener un inicio agudo y en algunos casos ha sido fatal (véase Reacciones secundarias y adversas). Si los pacientes presentan deterioro de los síntomas respiratorios tales como disnea, tos y fiebre, debe interrumpirse el tratamiento con FEXILEV® e iniciarse rápidamente una investigación. Si se confirma enfermedad pulmonar intersticial, se debe suspender FEXILEV® y tratar adecuadamente al paciente.

En un estudio farmacoepidemiológico japonés de control (véase Reacciones secundarias y adversas), que se llevó a cabo en 3,159 pacientes con CPCNP a quienes se les dio seguimiento durante 12 semanas mientras recibían Gefitinib o quimioterapia, se identificaron los siguientes factores de riesgo para desarrollar EPI (independientemente de que el paciente recibiera Gefitinib o quimioterapia): tabaquismo, bajo rendimiento (PS ≥ 2), evidencia de pulmón normal reducido en la tomografía computarizada TC (≤ 50%), diagnóstico reciente de CPCNP (< 6 meses), EPI preexistente, incremento en la edad (≥ 55 años) y enfermedad cardiaca concomitante. El riesgo de mortalidad entre pacientes que desarrollaron EPI en ambos tratamientos, fue mayor en pacientes con los siguientes factores de riesgo: tabaquismo, evidencia de pulmón normal reducido en TC (≤ 50%), EPI preexistente, incrementó en la edad (≥ 65 años) y extensas áreas adheridas a pleura (≥ 50%).

Se han observado anormalidades en las pruebas de la función hepática (incluyendo aumento de la alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y bilirrubina) (véase Reacciones secundarias y adversas) que se manifiestan raramente en forma de hepatitis, por lo que se recomienda efectuar periódicamente pruebas de la función hepática. FEXILEV® debe emplearse con precaución en caso de alteraciones leves a moderadas en la función hepática. Si las alteraciones son severas, debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento.

Se han reportado eventos cerebrovasculares en estudios clínicos de Gefitinib. No se ha establecido una relación con FEXILEV®.

Las sustancias que inducen la actividad de CYP3A4 pueden incrementar el metabolismo de Gefitinib y disminuir su concentración en plasma. Por lo tanto, la coadministración con inductores de CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamacepina, rifampicina, barbitúricos o hierba de San Juan) pueden reducir su eficacia (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se han señalado aumentos del Índice Internacional Normalizado (INR) y/o reacciones hemorrágicas en algunos pacientes que toman warfarina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Los pacientes tratados con warfarina deben ser monitoreados regularmente para detectar cambios en el Tiempo de Protrombina (TP) o del INR.

Los fármacos que causan elevación sostenida y significativa en el pH gástrico pueden reducir las concentraciones plasmáticas de Gefitinib y por lo tanto pueden reducir su eficacia (véase Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia).

Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica inmediata en caso de desarrollar:

• Diarrea, náuseas, vómito o anorexia severos o persistentes.

Estos síntomas deben manejarse según esté clínicamente indicado (véase Reacciones secundarias y adversas, Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Los pacientes que presenten signos y síntomas que sugieran queratitis, tales como agudización o empeoramiento de: Inflamación ocular, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor y/o enrojecimiento ocular, deberán ser remitidos inmediatamente a un especialista en oftalmología.

Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerativa, el tratamiento con FEXILEV® deberá interrumpirse, y si los síntomas no se resuelven, o se repite con la reintroducción de FEXILEV®, deberá considerarse la suspensión permanente.

En un estudio fase I/II con la combinación de Gefitinib y radioterapia, en pacientes pediátricos con diagnóstico inicial de glioma del tallo cerebral o glioma maligno supratentorial incompletamente resecado, se reportaron 4 casos (1 fatal) de hemorragias del SNC, entre los 45 pacientes reclutados. Un caso adicional de hemorragia del SNC se reportó en un estudio con Gefitinib en un niño con ependimoma. No hay indicios que sugieran un aumento en el riesgo de hemorragia cerebral en pacientes adultos con CPCNP que estén recibiendo Gefitinib.

Resultados de estudios clínicos fase II, en los cuales se ha utilizado Gefitinib y vinorelbina concomitantemente, indican que Gefitinib puede exacerbar el efecto neutropénico de vinorelbina.

Se ha reportado perforación gastrointestinal en pacientes que toman Gefitinib. En la mayoría de los casos esto está asociado con otros factores de riesgo conocidos, incluyendo edad incremental, medicamentos concomitantes tales como esteroides o AINEs, historial subyacente de ulceración GI, tabaquismo o metástasis hacia el intestino en sitios de perforación (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia y Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria).

Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: Durante el tratamiento con FEXILEV® se ha reportado astenia y los pacientes que experimentan este síntoma deben ser cautelosos al conducir automóviles o usar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de FEXILEV® es una tableta de 250 mg una vez al día, tomada con o sin alimentos.

Si el paciente olvida una dosis de FEXILEV®, debe tomarla lo más pronto posible. Sin embargo, si faltan menos de 12 horas para la siguiente toma, ya no deberá tomarse la dosis olvidada. Los pacientes no deben de tomar una dosis doble (dos dosis al mismo tiempo) para compensar la dosis olvidada.

Cuando la dosificación de las tabletas completas no sea posible, tales como pacientes que sólo son capaces de tragar líquidos, éstas deberán de administrarse como una dispersión en agua. La tableta puede también dispersarse en medio vaso de agua (no carbonatada). No debe usarse ningún otro líquido. Ponga la tableta en agua, sin triturarla, agite hasta que la tableta se disperse (aproximadamente 15 minutos) y beba el líquido de inmediato. Enjuague el vaso con medio vaso de agua y beba el agua. El líquido también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica.

No se recomienda administrar FEXILEV® a niños o adolescentes, ya que no se ha estudiado la seguridad y efectividad en estas poblaciones de pacientes.

No se requiere hacer ajustes a la dosificación en base a la edad, peso corporal, género, origen étnico, función renal del paciente o en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa debida a metástasis hepáticas (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Propiedades farmacocinéticas).

Ajustes a la dosificación: Los pacientes con diarrea mal tolerada y reacciones adversas al fármaco de tipo cutáneo, pueden manejarse exitosamente haciendo una breve interrupción en la terapia (hasta 14 días) y posteriormente continuar con la dosis de 250 mg (véase Reacciones secundarias y adversas).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay tratamiento específico en el caso de sobredosis de FEXILEV®. Las reacciones adversas asociadas con sobredosis deben tratarse sintomáticamente; en particular, la diarrea severa debe manejarse como se indica clínicamente y los posibles síntomas de sobredosis no han sido establecidos. Sin embargo, en estudios clínicos de fase I, un número limitado de pacientes fueron tratados con dosis diarias de hasta 1,000 mg. Se observó un incremento en la frecuencia y severidad de ciertas reacciones adversas, principalmente diarrea y rash cutáneo.

En un estudio, un número limitado de pacientes fueron tratados semanalmente con dosis de 1,500 mg a 3,500 mg. En este estudio, la exposición a Gefitinib no aumentó al aumentar la dosis, los eventos adversos fueron en su mayoría leves a moderados en severidad y fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de Gefitinib.

PRESENTACIÓN: Caja con 30 tabletas de 250 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25ºC y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia, ni en menores de 18 años. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

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Reg. Núm. 339M2017 SSA IV