FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:
Leflunomida 20 mg, 100 mg
Excipiente cbp 1 comprimido

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Inmunomodulador.

Está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con:

• Artritis Reumatoide activa.

• Artritis psoriásica activa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Leflunomida es un agente antirreumático modificador de la enfermedad con propiedades antiproliferativas y antiinflamatorias.

Farmacodinamia: El metabolito A771726 inhibe la síntesis de novo de la pirimidina al inhibir selectivamente a la enzima dihidroorotato deshidrogenasa, la cual es usada principalmente por las células T para las síntesis de pirimidinas.

Farmacocinética: La Leflunomida se convierte rápidamente en el metabolito activo, A771726, mediante un metabolismo de primer paso (apertura del anillo) en la pared intestinal y en el hígado. En un ensayo con leflunomida marcada radioactivamente con 14C en tres voluntarios sanos, no se detectó Leflunomida inalterada en plasma, orina o heces. El único metabolito radiomarcado detectado en plasma fue el A771726. Este metabolito es mayoritariamente el responsable de la actividad total de la leflunomida.

Absorción: Los estudios de excreción con 14C indican que al menos se absorbe de un 82% a un 95% de la dosis. El tiempo necesario para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de A771726 es muy variable; los niveles plasmáticos máximos pueden aparecer entre 1 hora y 24 horas tras la administración única. Leflunomida puede administrarse con las comidas ya que el grado de absorción es comparable con una administración en ayunas. Teniendo en cuenta que la vida media de A771726 es larga (aproximadamente 2 semanas), en los ensayos clínicos se utilizó una dosis de carga de 100 mg durante 3 días para facilitar la rápida obtención de los niveles estacionarios del metabolito A771726. Sin la dosis de carga, se estima que la obtención de los niveles plasmáticos estacionarios puede requerir cerca de dos meses de dosificación. En los estudios a dosis múltiples en pacientes con artritis reumatoide, los parámetros farmacocinéticos del metabolito A771726 fueron lineales en el rango de dosis de 5 a 25 mg. En estos ensayos, el efecto clínico se relacionó con las concentraciones plasmáticas medias del metabolito A771726 y la dosis diaria de Leflunomida. Con una dosis de 20 mg/día, las concentraciones plasmáticas medias de A771726 en el estado estacionario es de aproximadamente 35 μg/ml. En el estado estacionario, los niveles plasmáticos se acumularon aproximadamente 33 a 35 veces en comparación con la dosis única.

Distribución: El metabolito A771726 se une extensamente a las proteínas, la fracción no ligada es de aproximadamente, 0.62%. La unión de A771726 es lineal en el rango de concentración terapéutico, y aparece ligeramente reducida y más variable en el plasma de pacientes con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica. El hecho de que A771726 se una extensamente a las proteínas puede originar el desplazamiento de otros fármacos altamente ligados a ellas.

Los diferentes estudios de interacción realizados demuestran que la warfarina no muestra ninguna interacción en la unión a las proteínas plasmáticas. Estudios similares muestran que el ibuprofeno y el diclofenaco no desplazan el metabolito A771726 mientras que la tolbutamida produce un incremento de 2 ó 3 veces en la fracción no unida a proteínas del metabolito A771726. Este metabolito desplaza de su unión a proteínas al ibuprofeno, diclofenaco y tolbutamida, aunque la fracción no ligada de estos fármacos se incrementa solamente entre un 10% y un 50%. No hay indicios de que estos efectos sean clínicamente relevantes. El metabolito A771726 tiene un volumen de distribución aparentemente bajo (aproximadamente 11 L). No hay una captación preferencial en los eritrocitos.

Metabolismo: La Leflunomida se metaboliza hasta un metabolito principal, el A771726; y a varios secundarios incluyendo al 4-trifluorometilanilina (TFMA). Esta biotransformación se realiza en las fracciones celulares citosólicas y microsomoles, y está controlada por varios tipos de enzimas. Los estudios de interacción con cimetidina (inhibidor no especifico del citocromo P450) y rifampicina (inductor no especifico del citocromo P450) indican que, in vivo, las enzimas CYP están involucradas en el metabolismo de la Leflunomida solamente en una pequeña parte.

Eliminación: La eliminación del metabolito A771726 es lenta, con una depuración aproximadamente de 31 ml/h. La vida media de eliminación es de aproximadamente 2 semanas. Se excreta de igual manera por las heces, la orina y probablemente por la bilis. El metabolito A771726 fue detectable en orina y heces 36 días después de una administración única. Los principales metabolitos en orina fueron compuestos glucorónidos derivados de la Leflunomida y un ácido oxalínico derivado del A771726. El metabolito principal a nivel de las heces fue el A771726.

Se ha demostrado que la administración de una suspensión oral de carbón activado en polvo o de colestiramina produce un aumento rápido y significativo de la tasa de eliminación y disminución de las concentraciones plasmáticas del metabolito A771726. Se considera que esto puede deberse a un mecanismo de diálisis gastrointestinal y/o a la interrupción del ciclo enterohepático.

Farmacocinética en pacientes con Insuficiencia Renal: La Leflunomida se administró en una dosis oral única de 100 mg a 3 pacientes sometidos a hemodiálisis y a 3 pacientes en diálisis peritoneal continua (DPC). Se observó que la farmacocinética de los pacientes sometidos a DPC es similar a la de los voluntarios sanos. En los individuos hemodializados el metabolito A771726 se elimina más rápidamente, debido al desplazamiento de la unión a proteínas, y no por la extracción del fármaco durante la diálisis.

Farmacocinética en pacientes con Insuficiencia Hepática: No se disponen de datos del tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática. El metabolito A771726 se une ampliamente a las proteínas plasmáticas y se elimina a través del metabolismo hepático y secreción biliar, por lo que estos procesos se podrían alterar en pacientes con insuficiencia hepática.

Farmacocinética en pediatría: Se ha estudiado la farmacocinética del metabolito A771726 después de la administración de leflunomida por vía oral en 73 pacientes pediátricos con artritis reumatoide infantil poliarticular (artritis reumatoide juvenil o ARJ) en un rango de edad comprendido entre 3 y 17 años.

Los resultados de los análisis farmacocinéticos del ensayo en esta población han demostrado que los pacientes pediátricos con un peso corporal < 40 Kg tienen una exposición sistémica reducida del metabolito A771726 comparados con pacientes adultos con artritis reumatoide.

Farmacocinética en pacientes de edad avanzada: Los datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años son limitados pero consistentes con la farmacocinética en adultos jóvenes.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.

Pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes con inmunodeficiencia grave.

Pacientes con alteraciones en la médula ósea, o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia importante.

Pacientes con infecciones graves.

Pacientes con Insuficiencia renal de moderada a grave.

Pacientes con hipoproteinemia grave.

Embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Se sospecha que el metabolito activo A771726 provoca graves defectos al nacimiento si se administra durante el embarazo, por lo que no se aconseja su uso durante el mismo.

En las mujeres con tratamiento con Leflunomida que deseen quedar embarazadas se recomienda el seguimiento de uno de los siguientes procedimientos, para asegurar que el feto no sea expuesto a concentraciones tóxicas del metabolito A771726 (concentraciones menores a los 0.02 mg/l).

Periodo de espera: Los niveles del metabolito A771726 por debajo de los límites recomendados se obtienen después de 2 años de interrupción de la leflunomida.

Periodo de lavado: Tras la suspensión del tratamiento con Leflunomida, se deben de administrar 8 g de colestiramina, 3 veces al día, durante un periodo de 11 días. Como alternativa se puede administrar carbón activado en polvo, 4 veces al día, durante un periodo de 11 días.

Es importante verificar las determinaciones del metabolito A771726, antes y después del periodo de lavado. Una vez que se obtengan valores inferiores a los 0.02 mg/l se debe de esperar por lo menos un mes y medio para una adecuada fertilización.

Las mujeres en edad reproductiva deben de utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta 2 años después del mismo o hasta 11 días después del periodo de lavado.

Los estudios en animales indican que la Leflunomida o sus metabolitos pasan a la leche materna. Por lo tanto, las mujeres en periodo de lactancia no deben de recibir este tratamiento.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante el tratamiento con leflunomida son: aumento leve de la presión arterial, leucopenia, parestesias, cefalea, mareo, diarrea, náusea, vómitos, trastornos de la mucosa oral (úlceras, aftas) dolor abdominal, aumento de la caída de cabello, eczema, erupción cutánea (incluyendo erupción maculopapular), prurito, sequedad de piel, tenosinovitis, incremento de creatinfosfoquinasa (CPK), anorexia, pérdida de peso (normalmente insignificante), astenia, reacciones alérgicas leves y elevación de los parámetros hepáticos (transaminasas, fosfatasa alcalina, niveles de TGG y bilirrubina).

Clasificación de las frecuencias esperadas:

Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Debe advertirse a los pacientes varones acerca de la posible toxicidad fetal mediada por el varón. Durante el tratamiento con Leflunomida debe garantizarse una anticoncepción eficaz.

Para minimizar el posible riesgo, los hombres que deseen tener descendencia, deben considerar suspender el uso de la Leflunomida y tomar 8 g de colestiramina, 3 veces al día, durante 11 días o 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día durante 11 días.

Se deben de tomar determinaciones de A771726 al inicio y después de la toma de colestiramina o carbón activado, con un intervalo mínimo de 14 días. Si ambas concentraciones plasmáticas son inferiores a 0.02 mg/l y se espera un periodo mínimo de 3 meses desde la suspensión del tratamiento, el riesgo de toxicidad fetal es muy bajo.

Los estudios realizados con Leflunomida no han mostrado potencial carcinogénico.

En estudios de toxicidad a dosis repetidas, la Leflunomida resultó embriotóxica y teratogénica a dosis en el rango terapéutico humano en ratas y conejos, también se observó que produce reacciones adversas en los órganos reproductores masculinos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

La administración reciente o el uso concomitante de fármacos hepatotóxicos o hematotóxicos, así como la administración de dichos fármacos tras el tratamiento con Leflunomida sin un periodo de lavado, puede suponer un aumento de los efectos adversos. Por lo tanto se recomienda una monitorización rigurosa de los parámetros de enzimas hepáticas y hematológicas en la fase inicial después del cambio.

Hasta el momento no se han realizado suficientes ensayos aleatorizados (a excepción del metotrexato), del uso de la Leflunomida con los antipalúdicos que se utilizan en el tratamiento de enfermedades reumáticas (por ejemplo, cloroquina e hidroxicloroquina), las sales de oro intramusculares u orales, la D-penicilamina, la azatioprina u otros agentes inmunosupresores incluyendo a los inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral Alfa. Se desconoce el riesgo asociado con una terapia de combinación sobre todo a largo plazo. No se recomienda la combinación de Leflunomida con otros medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (por ejemplo, metotrexato) debido a que este tipo de tratamiento puede causar toxicidad aditiva o incluso de tipo sinérgico.

Se recomienda precaución en la administración de Leflunomida junto con otros fármacos metabolizados por CYP2C9 distintos a los AINEs, como fenitoína, warfarina, femprocumon y tolbutamida.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se ha observado elevaciones de las enzimas hepáticas durante el uso de la Leflunomida, principalmente la TGP, por lo que durante los primeros seis meses de tratamiento se debe de realizar un perfil hepático, aproximadamente cada 2 semanas y posteriormente, cada 8 semanas. En caso de elevaciones de TGP entre dos y tres veces el límite superior del rango normal, debe considerarse una reducción de la dosis de 20 mg a 10 mg y se debe de realizar un control de la función hepática semanal. En el caso de que persista un aumento de los niveles de TGP de más de dos veces el límite superior del rango normal, o si se produjeran elevaciones de más de tres veces el límite superior del rango normal, debe de suspenderse el tratamiento de Leflunomida e iniciar el periodo de lavado. Después de suspender el tratamiento se recomienda mantener la monitorización de las enzimas hepáticas hasta su completa normalización.

El uso de la Leflunomida puede generar alteraciones hematológicas, como anemia, leucopenia y/o trombocitopenia, por lo que es necesario realizar un recuento hemático completo con diferencial antes de iniciar el tratamiento, cada 2 semanas los primeros 6 meses y posteriormente cada 8 semanas. En caso de que se presente pancitopenia, se debe suspender el tratamiento e iniciar periodo de lavado.

También se han observado elevaciones de la deshidrogenasa láctica (LDH), colecistocinina (CPK), hipopotasemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia e hipouricemia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Fertilidad Masculina: Debe advertirse a los pacientes varones acerca de la posibilidad tóxica fetal mediada por el varón (Ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Lactosa: Leflunomida contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactosa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

Cambio a otros tratamientos: Como la Leflunomida permanece en el organismo durante mucho tiempo, siempre que se requiera realizar un cambio a cualquier otro fármaco antirreumático se debe de someter al paciente a un periodo de lavado (ver sobredosis) ya que se podrían incrementar la posibilidad de riesgo adicionales, incluso después de un periodo de tiempo prolongado tras ese cambio.

De forma similar, el tratamiento reciente con medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo: metotrexato) puede producir un aumento de los efectos adversos; por tanto, debe considerarse cuidadosamente si se inicia el tratamiento con Leflunomida teniendo en cuenta el riesgo/beneficio que se espera alcanzar y se recomienda una monitorización más cuidadosa en la fase inicial tras el cambio.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: En caso de que el paciente presente efectos adversos como el mareo, puede verse afectada la capacidad de concentración y reacción del paciente. En estos casos, los pacientes deberán abstenerse de conducir y utilizar maquinaria.

No se recomienda el consumo de alcohol durante el tratamiento con Leflunomida.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento se debe de iniciar y supervisar por especialistas con experiencia en el tratamiento de artritis reumatoide y artritis psoriásica.

Artritis reumatoide: El tratamiento con FILARIN® Leflunomida se inicia normalmente con una dosis de carga de 100 mg una vez al día durante 3 días. La dosis de mantenimiento recomendada es de 10 mg a 20 mg de FILARIN® Leflunomida una vez al día dependiendo de la actividad de la enfermedad.

Artritis psoriásica: El tratamiento con FILARIN® Leflunomida se inicia con una dosis de carga de 100 mg una vez al día durante 3 días. La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg de FILARIN® Leflunomida una vez al día.

El efecto terapéutico normalmente empieza después de 4 a 6 semanas y puede mejorar posteriormente hasta los 4 o 6 meses.

No hay ajuste de dosis recomendable en pacientes con insuficiencia renal leve.

No se requiere realizar un ajuste de dosis en los pacientes con edad superior a los 65 años.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han notificado casos de sobredosis crónica en pacientes en tratamiento con una dosis diaria de hasta 5 veces la dosis diaria recomendada de Leflunomida, y casos de sobredosis aguda en adultos y niños. No se observaron reacciones adversas en la mayoría de los casos notificados de sobredosis.

En caso de sobredosis o toxicidad, se recomienda administrar colestiramina o carbón activado para acelerar la eliminación. La colestiramina administrada por vía oral a dosis de 8 g tres veces al día durante 24 hrs, y el carbón activado 50 g cada 6 hrs durante 4 hrs, ya sea por vía oral o por sonda nasogástrica. Estos procedimientos de lavado se podrían repetir si fuera clínicamente necesario.

PRESENTACIONES:

Comprimidos 20 mg: Caja con 30 Comprimidos.

Comprimidos 100 mg: Caja con 3 comprimidos.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Conserve la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Vía de administración oral. Dosis: la que el médico señale. El uso de este medicamento debe ser supervisado estrechamente por el médico tratante. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre a menores de 18 años. No se use en el embarazo y lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en Argentina por:

Monte Verde, S.A.

Ruta Nacional N°40 s/n esquina Calle 8,

Departamento de Pocito, Provincia de San Juan

de la República Argentina

Para:

Asofarma, S.A.I. y C.

Agustin Álvarez No. 4185,

Villa Martelli, Partido de Vicente López,

Provincia de Buenos Aires de la República Argentina.

Distribuido por:

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Calz. México-Xochimilco No. 43,

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C.P. 14370, Tlalpan, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 387M2014, SSA IV

143300404O0048/Nov14