FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula con polvo liofilizado contiene:
Ertapenem sódico equivalente a 1 g de ertapenem
Excipientes cs

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento:

Ertapenem está indicado para el tratamiento de pacientes con infecciones moderadas a graves causadas por gérmenes sensibles a su acción y para el tratamiento empírico inicial antes de identificar las bacterias causantes en las siguientes infecciones:

• Infecciones intraabdominales complicadas.

• Infecciones complicadas de la piel y sus anexos, incluyendo infecciones de los miembros inferiores en diabéticos y pie diabético.

• Neumonía adquirida en la comunidad.

• Infecciones complicadas de tracto urinario, incluyendo pielonefritis.

• Infecciones pélvicas agudas, incluyendo endomiometritis posparto, aborto séptico e infecciones ginecológicas posoperatorias.

• Septicemia bacteriana.

Prevención: Ertapenem está indicado en adultos para la profilaxis de infecciones de herida quirúrgica después de cirugía colorrectal electiva.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Las concentraciones plasmáticas medias de ertapenem tras una única perfusión intravenosa durante 30 minutos de una dosis de 1 g en adultos jóvenes sanos (de 25 a 45 años de edad) fueron de 155 mcg/mL (Cmáx) a las 0,5 horas posdosis (final de la perfusión), 9 mcg/mL a las 12 horas posteriores a la dosis y 1 mcg/mL a las 24 horas posteriores a la dosis.

El área bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmáticas de ertapenem en adultos aumenta de forma casi proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de entre 0,5 y 2 g.

No se produce acumulación de ertapenem en adultos tras la administración de dosis intravenosas múltiples de entre 0,5 y 2 g diarios.

Las concentraciones plasmáticas medias de ertapenem tras una única perfusión intravenosa durante 30 minutos de una dosis de 15 mg/kg (hasta una dosis máxima de 1 g) en pacientes de entre 3 y 23 meses de edad fueron de 103,8 mcg/mL (Cmáx) a las 0,5 horas posteriores a la dosis (final de la perfusión), 13,5 mcg/mL a las 6 horas posdosis y 2,5 mcg/mL a las 12 horas posteriores a la dosis.

Las concentraciones plasmáticas medias de ertapenem tras una única perfusión intravenosa durante 30 minutos de una dosis de 15 mg/kg (hasta una dosis máxima de 1 g) en pacientes de entre 2 y 12 años de edad fueron de 113,2 mcg/mL (Cmáx) a las 0,5 horas posteriores a la dosis (final de la perfusión), 12,8 mcg/mL a las 6 horas posteriores a la dosis y 3,0 mcg/mL a las 12 horas posteriores a la dosis.

Las concentraciones plasmáticas medias de ertapenem tras una única perfusión intravenosa durante 30 minutos de una dosis de 20 mg/kg (hasta una dosis máxima de 1 g) en pacientes de entre 13 y 17 años de edad fueron de 170,4 mcg/mL (Cmáx) a las 0,5 horas posteriores a la dosis (final de la perfusión), 7,0 mcg/mL a las 12 horas posteriores a la dosis y 1,1 mcg/mL a las 24 horas posteriores a la dosis.

Las concentraciones plasmáticas medias de ertapenem tras una única perfusión intravenosa durante 30 minutos de una dosis de 1 g en tres pacientes de entre 13 y 17 años de edad fueron de 155,9 mcg/mL (Cmáx) a las 0,5 horas posteriores a la dosis (final de la perfusión) y 6,2 mcg/mL a las 12 horas posteriores a la dosis.

Distribución: Ertapenem se une en gran parte a las proteínas plasmáticas. En adultos jóvenes sanos, la unión a proteínas de ertapenem disminuye a medida que aumentan las concentraciones plasmáticas, de aproximadamente 95% unido a una concentración plasmática aproximada de < 100 microgramos (mcg)/mL a aproximadamente 85% unido a una concentración plasmática aproximada de 300 mcg/mL.

En la Tabla 1 se presentan las concentraciones plasmáticas promedio (mcg/mL) de ertapenem después de administrar una sola dosis de 1 o 2 g como infusión IV en 30 minutos y la administración IM de una sola dosis de 1 g en adultos jóvenes sanos.

Tabla 1. Concentraciones plasmáticas de ertapenem en adultos después de administración de dosis única

* Las dosis IV se administraron a una tasa constante en el transcurso de 30 minutos.

El área bajo la curva (ABC) de la concentración plasmática de ertapenem en adultos aumenta casi proporcionalmente con la dosis en el rango de dosis de 0.5 a 2 g.

No ocurre ninguna acumulación de ertapenem en adultos después de administrar dosis múltiples de 0.5 a 2 g diarios por vía I.V.

En la Tabla 2 se muestran los promedios de concentración plasmática (en mcg/mL) de ertapenem en niños.

Tabla 2. Concentraciones plasmáticas de ertapenem en pacientes pediátricos después de administrar una sola dosis IV*

* Las dosis IV fueron administradas a una tasa constante durante 30 minutos.

† Hasta una dosis máxima de 1 g/día.

‡ Hasta una dosis máxima de 2 g/día.

§ Basado en tres pacientes que se ofrecieron voluntariamente para una evaluación farmacocinética en uno de los dos estudios de seguridad y eficacia y que recibieron 1 g de ertapenem.

El volumen de distribución de ertapenem en adultos es de 8 litros aproximadamente (0.11 L/kg), en niños de 3 meses a 12 años aproximadamente de 0.2 L/kg y en niños de 13 a 17 años aproximadamente de 0.16 L/kg.

El ertapenem penetra en las ampollas cutáneas inducidas por succión. La Tabla 3 muestra las concentraciones de ertapenem en el líquido de las ampollas en cada muestra obtenida durante el tercer día de administrar 1 g una vez al día por vía I.V. La proporción entre el ABC en el líquido de las ampollas y el ABC en el plasma es de 0.61.

Tabla 3. Concentraciones (mcg/mL) de ertapenem en el líquido de las ampollas cutáneas en adultos en cada muestra obtenida durante el tercer día de administración de 1 g una vez al día por vía IV

Se midió la concentración de ertapenem en la leche de cinco mujeres lactantes a horas escogidas al azar, diariamente durante cinco días consecutivos después de la última dosis de 1 g por vía IV. La concentración de ertapenem medida en la leche el último día de tratamiento (5 a 14 días después del parto) en las cinco mujeres fue menor de 0.38 mcg/mL; no se determinaron las concentraciones máximas. El quinto día después de suspender el tratamiento, las concentraciones de ertapenem en la leche fueron indetectables en cuatro de las mujeres, y en la quinta sólo había trazas (< 0.13 mcg/mL).

Los estudios in vitro indican que el ertapenem no inhibe el transporte de digoxina o de vinblastina mediado por la glucoproteína P, y que el ertapenem no es un sustrato para el transporte mediado por la glucoproteína P (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Metabolismo: En adultos jóvenes sanos, después de la administración intravenosa de 1 g de ertapenem marcado con un isótopo radiactivo, la mayor parte (94%) de la radiactividad en el plasma corresponde a ertapenem. El metabolito principal de éste es el derivado de anillo abierto que se forma por hidrólisis del anillo beta-lactámico.

Los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos indican que el ertapenem no inhibe el metabolismo mediado por cualquiera de las seis principales isoformas del citocromo P-450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Eliminación: El ertapenem es eliminado principalmente por los riñones. El promedio de semivida plasmática en adultos jóvenes sanos y pacientes de 13 a 17 años es de cuatro horas aproximadamente y en niños de 3 meses a 12 años es de 2.5 horas aproximadamente.

Después de administrar una dosis de 1 g IV de ertapenem marcado con un isótopo radiactivo a adultos jóvenes sanos, aproximadamente 80% se recupera de la orina y 10% de las heces. Del 80% recuperado de la orina, aproximadamente 38% del medicamento es excretado sin cambio y aproximadamente 37% en forma del metabolito de anillo abierto. En adultos jóvenes sanos que recibieron una dosis de 1 g de ertapenem por vía IV, el promedio de concentración de ertapenem en la orina fue mayor de 984 mcg/mL durante las dos horas siguientes a la administración y mayor de 52 mcg/mL durante el periodo de 12 a 24 horas siguientes.

Características en los pacientes:

Sexo: Las concentraciones de ertapenem en el plasma son similares en los hombres y en las mujeres.

Pacientes de edad avanzada: Después de administrar una dosis de 1 o de 2 g de ertapenem por vía IV, las concentraciones plasmáticas son un poco mayores (aproximadamente 39 y 22%, respectivamente) en los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) que en los de menor edad (< 65 años).

No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos: Las concentraciones plasmáticas de ertapenem son comparables en niños de 13 a 17 años y adultos después de una dosis de 1 g una vez al día. Después de una dosis de 20 mg/kg (hasta una dosis máxima de 1 g), los valores farmacocinéticos en pacientes de 13 a 17 años fueron generalmente comparables con aquellos de adultos jóvenes sanos. Tres de seis pacientes de 13 a 17 años recibieron menos de una dosis de 1 g. Para proporcionar un estimado de los datos de farmacocinética si todos los pacientes de este grupo de edad recibieran una dosis de 1 g, los datos de farmacocinética se calcularon ajustando la dosis a 1 g, asumiendo linealidad. Una comparación de los resultados muestra que la dosis de ertapenem de 1 g una vez al día logra un perfil farmacocinético en pacientes de 13 a 17 años comparable al de los adultos. Las razones (13 a 17 años/adultos) para el ABC, de la concentración final de la infusión, y la concentración en el punto medio del intervalo de dosis fueron 0.99, 1.20 y 0.84, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas en el punto medio del intervalo de dosis después de una sola dosis IV de ertapenem de 15 mg/kg en pacientes de 3 meses a 12 años son comparables a las concentraciones plasmáticas en el punto medio del intervalo de dosis después de una dosis IV de ertapenem de 1 g una vez al día en pacientes adultos. (Véase Farmacocinética y farmacodinamia, Distribución).

La depuración plasmática de ertapenem (mL/min/kg) en pacientes de 3 meses a 12 años es aproximadamente dos veces más elevada al compararse con la de los adultos. A una dosis de 15 mg/kg, el valor del ABC (duplicado para obtener un modelo de un esquema de dosificación del doble, por ejemplo, de 30 mg/kg/día) en pacientes de 3 meses a 12 años de edad fue comparable al valor del ABC en adultos jóvenes sanos que recibieron una dosis IV de ertapenem de 1 g.

Insuficiencia hepática: No se ha determinado la farmacocinética del ertapenem en pacientes con insuficiencia hepática. Debido al limitado metabolismo hepático del ertapenem, no es de esperarse que el deterioro hepático afecte su farmacocinética. Por lo tanto, no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con deterioro hepático.

Insuficiencia renal: Después de una sola dosis de 1 g de ertapenem en adultos por vía IV, el ABC es similar en los pacientes con insuficiencia renal leve (con depuración de la creatinina de 60-90 mL/min/1.73 m²) y en los sujetos sanos (de 25 a 82 años). En comparación con los sujetos sanos, el ABC aumenta aproximadamente 1.5 veces en los pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de la creatinina, 31-59 mL/min/1.73 m2), 2.6 veces en los pacientes con insuficiencia renal avanzada (depuración de la creatinina, 10-30 mL/min/1.73 m2), y 2.9 veces en los pacientes con insuficiencia renal terminal (depuración de la creatinina, < 10 mL/min/1.73 m2). Después de una sola dosis de 1 g de ertapenem por vía IV administrada inmediatamente antes de la sesión de hemodiálisis, se recupera de la solución dializante aproximadamente 30% de la dosis. No existen datos en niños con insuficiencia renal.

Se recomienda ajustar la dosificación en los pacientes adultos con insuficiencia renal avanzada o terminal (véase Dosis y vía de administración).

Propiedades farmacodinámicas:

Pruebas de sensibilidad: Cuando sea posible, el médico debe recibir periódicamente los resultados de las pruebas in vitro que describan el perfil de sensibilidad de las bacterias patógenas de hospital y de la comunidad, pues esos reportes le ayudarán a seleccionar el antimicrobiano más eficaz.

Técnicas de dilución: Se emplean métodos cuantitativos para determinar las concentraciones inhibidoras mínimas (CIM) de los antimicrobianos, las cuales proporcionan estimados de la sensibilidad de las bacterias a los diversos compuestos. Las CIM se deben determinar empleando procedimientos estandarizados, los cuales se basan en un método de dilución (en caldo o en agar) o equivalente, con concentraciones estandarizadas del inóculo y del ertapenem. Los valores de las CIM se deben interpretar de acuerdo con los criterios que se muestran en la Tabla 3.

Técnicas de difusión: Los métodos cuantitativos que requieren medir los diámetros de las zonas de inhibición también proporcionan estimados reproducibles de la sensibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos.

Uno de esos procedimientos estandarizados requiere utilizar concentraciones estandarizadas del inóculo.

En la Tabla 4 se presentan los criterios de interpretación de los resultados de la técnica de difusión con discos.

Técnicas anaeróbicas: La sensibilidad de las bacterias anaerobias al ertapenem se puede determinar por medio de una prueba estandarizada. Los valores de las CIM se deben interpretar de acuerdo con los criterios que se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4. Criterios de interpretación del NCCLS de sensibilidad a ertapenem

a La ausencia actual de información sobre cepas resistentes impide definir cualquier categoría diferente a la de “sensible”. Si las cepas muestran una CIM distinta a la de sensible, se deben enviar a un laboratorio de referencia para hacer pruebas adicionales.

b Los Streptococcus pneumoniae que son sensibles a penicilina (diámetro de la zona en discos con 1 mcg de oxacilina ≥ 20 mm), pueden ser considerados como sensibles a ertapenem. Los cultivos con diámetro de zona en discos con 1 mcg de oxacilina ≤ 19 mm deben ser probados nuevamente contra ertapenem, utilizando un método de CIM.

c Los Streptococcus pneumoniae que son sensibles a penicilina (CIM ≤ 0.06 mcg/mL) y Streptococcus spp. diferentes a S. pneumoniae que son sensibles a penicilina (CIM ≤ 0.12 mcg/mL), pueden considerarse como sensibles a ertapenem. No se recomienda probar ertapenem contra cultivos con sensibilidad intermedia a penicilina o resistentes a penicilina, porque no hay disposición de criterios de interpretación confiables para ertapenem.

d Los Streptococcus spp. beta-hemolíticos que son sensibles a penicilina (diámetro de la zona en discos con 10 unidades de penicilina ≥ 24 mm), pueden considerarse como sensibles a ertapenem. Los cultivos con diámetro de zona con discos con 10 unidades de penicilina < 24 mm deben ser probados nuevamente contra ertapenem usando un método de CIM. No hay disponibilidad de criterios de interpretación de difusión en disco de penicilina, para estreptococos del grupo viridians, los cuales no deben ser probados contra ertapenem.

e Estos estándares de interpretación son aplicables al método de microdilución en caldo utilizando medio de ensayo de Haemophilus (HTM) inoculado con una suspensión directa de colonias e incubado en aire ambiente a 35 °C durante 20-24 h.

f Estos diámetros de zona son aplicables a pruebas realizadas con difusión en disco usando agar de medio de ensayo de Haemophilus (HTM) inoculado con una suspensión directa de colonias e incubado en 5% de CO2 a 35 °C durante 16-18 h.

g Estos estándares de interpretación son aplicables solamente a dilución en agar utilizando agar de Brucella suplementado con hemina, vitamina K1 y 5% de sangre de oveja desfibrinada o con hemoglobina disuelta en el plasma e inoculada con una suspensión directa de colonias o un cultivo fresco de 6 a 24 horas en medio enriquecido con tioglicolato e incubado en un frasco o cámara anaeróbicos a 35-37 °C durante 42-48 h.

Un reporte de "sensible" indica que es muy probable que la bacteria patógena sea inhibida si el compuesto antimicrobiano alcanza las concentraciones usuales en la sangre. Un reporte de "sensibilidad intermedia" indica que el resultado se debe considerar ambiguo y que si la bacteria no es totalmente sensible a otros medicamentos de uso clínico, se debe repetir la prueba. Este grupo implica la posibilidad de aplicar el medicamento en puntos del cuerpo en los que se concentra fisiológicamente o en situaciones en las que se puede emplear a dosificaciones altas, y también proporciona una zona moderadora que evita que pequeños factores técnicos no controlados causen discrepancias importantes en la interpretación. Un reporte de resistente indica que es improbable que la bacteria patógena sea inhibida por las concentraciones que el compuesto antimicrobiano suele alcanzar en la sangre, por lo que se debe escoger otro tratamiento.

Control de calidad: Los procedimientos estandarizados de las pruebas de sensibilidad requieren el empleo de microorganismos de control de la calidad, para controlar los aspectos técnicos de dichos procedimientos. El polvo de ertapenem estándar debe proporcionar valores dentro de los rangos que se muestran en la Tabla 5. Los microorganismos de control de la calidad son cepas específicas de bacterias con propiedades biológicas intrínsecas.

Las cepas de control de la calidad son cepas muy estables que darán un patrón de sensibilidad estándar y reproducible. Las cepas específicas utilizadas para el control de calidad microbiológico no son clínicamente importantes.

Tabla 5. Rangos de control de calidad aceptables con el ertapenem

h Se utiliza este organismo para control de calidad de pruebas de sensibilidad de Streptococcus pneumoniae y Streptococcus spp.

i Estos rangos de control de calidad aplican a Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 probado por microdilución en caldo usando caldo de Mueller-Hinton ajustado con cationes, con 2 a 5% de sangre de caballo lisada inoculada con una suspensión directa de colonias bacterianas e incubada en aire ambiente a 35 °C durante 20-24 h.

j Estos rangos de control de calidad aplican a Haemophilus influenzae ATCC 49766 probado por el procedimiento de microdilución en caldo utilizando medio de prueba de Haemophilus (HTM) inoculado con una suspensión directa de colonias e incubado en aire ambiente a 35 °C durante 20-24 h.

k Estos rangos de control de calidad son aplicables a Haemophilus influenzae ATCC 49766 probado por difusión en disco usando agar de medio de ensayo de Haemophilus (HTM) inoculado con una suspensión directa de colonias e incubado en 5% de CO2 a 35 °C durante 16-18 h.

l Estos rangos de control de calidad aplican solamente a la dilución en agar utilizando agar de Brucella suplementado con hemina, vitamina K1 y 5% de sangre de oveja desfibrinada o con hemoglobina disuelta en el plasma, inoculado con una suspensión directa de la colonia bacteriana o un cultivo fresco de 6- a 24-horas en medio de tioglicolato enriquecido e incubado en un frasco o cámara anaeróbico a 35-37 °C durante 42-48 h.

m Rangos de control de calidad aplicables para el método de microdilución en caldo.

CONTRAINDICACIONES:

Ertapenem está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de sus componentes o a otros medicamentos de la misma clase, y en pacientes que han tenido reacciones anafilácticas a los beta-lactámicos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Sólo se debe usar ertapenem durante el embarazo si el posible beneficio justifica el riesgo potencial para la madre y el feto.

Madres lactantes: El ertapenem es excretado con la leche humana (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Distribución). Se debe tener precaución cuando se administre ertapenem a una madre lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Pacientes adultos: En los estudios clínicos se trató con ertapenem a más de 1,900 pacientes, más de 1,850 de los cuales recibieron dosis de 1 g de ertapenem. La mayoría de las reacciones adversas reportadas en esos estudios fueron consideradas de intensidad leve a moderada. Se reportaron reacciones adversas relacionadas con el medicamento en aproximadamente 20% de los pacientes tratados con ertapenem, y se suspendió el tratamiento a causa de esas reacciones en 1.3% de ellos.

Las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas con más frecuencia durante el tratamiento parenteral con ertapenem fueron diarrea (4.3%), complicaciones en la vena utilizada para la administración (3.9%), náusea (2.9%) y cefalea (2.1%).

Durante el tratamiento parenteral con ertapenem en adultos se reportaron las siguientes reacciones adversas relacionadas con el medicamento:

En los estudios clínicos se reportaron convulsiones durante el tratamiento parenteral en 0.2% de los pacientes tratados con ertapenem, en 0.3% de los tratados con piperacilina/tazobactam, y en 0% de los tratados con ceftriaxona.

En la mayoría de los estudios clínicos, después del tratamiento parenteral se cambió a un medicamento antimicrobiano oral apropiado. Durante todo el periodo de tratamiento y el seguimiento de 14 días, las reacciones adversas relacionadas con el medicamento en los pacientes tratados con ertapenem incluyeron las mencionadas en la tabla anterior y también erupción cutánea y vaginitis con una incidencia de 1.0% o más (frecuentes) y reacciones alérgicas, malestar general e infecciones por hongos con una incidencia mayor de 0.1% pero menor de 1.0% (poco frecuentes).

Pacientes pediátricos: En estudios clínicos el número total de niños tratados con ertapenem fue de 384. El perfil general de seguridad es comparable al de los pacientes adultos. En estudios clínicos, los eventos clínicos adversos reportados durante el tratamiento parenteral fueron diarrea (5.5%), dolor en el sitio de infusión (5.5%) y eritema en el sitio de infusión (2.6%).

Se reportaron los siguientes eventos clínicos adversos durante el tratamiento parenteral en niños tratados con ertapenem:

En estudios clínicos los eventos adversos adicionales que se reportaron relacionados con el medicamento en > 0.5% pero < 1.0% de los pacientes durante el tratamiento parenteral con ertapenem incluyeron: endurecimiento del sitio de infusión, prurito en el sitio de infusión, sensación de calor y flebitis en el sitio de infusión.

En los estudios clínicos realizados en niños, la mayoría de los pacientes tuvieron un tratamiento parenteral seguido del cambio a un medicamento antimicrobiano oral apropiado.

Durante el periodo de tratamiento y un periodo de 14 días de seguimiento después del tratamiento, los eventos adversos relacionados con el medicamento en pacientes tratados con ertapenem no fueron diferentes a los enlistados anteriormente.

Experiencia poscomercialización:

Se han reportado las siguientes experiencias adversas después de la comercialización:

Sistema inmune: Anafilaxis, incluyendo reacciones anafilácticas

Trastornos psiquiátricos: Alteración del estado mental (incluyendo agitación, agresión, delirio, desorientación, cambios del estado mental).

Trastornos de sistema nervioso: Nivel de conciencia deprimido, disquinesia, alteraciones de la marcha, alucinaciones, mioclonías, temblores.

Trastornos gastrointestinales: Tinción dental.

Trastornos de piel y tejido subcutáneo: Urticaria, eritema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Debilidad muscular.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología animal:

Toxicidad aguda: La DL50 de ertapenem por vía IV en los ratones y las ratas fue mayor que las dosis más altas estudiadas (700 mg/kg en las ratas y 2 000 mg/kg en los ratones).

No ocurrió ninguna muerte en ninguna de las dos especies; en los ratones que recibieron 2 000 mg/kg se observó una disminución pasajera de la actividad.

Toxicidad crónica: Se evaluó la toxicidad potencial del ertapenem en una serie de estudios de hasta seis meses de duración con dosis IV diarias repetidas en monos y en ratas. No hubo ningún dato que impidiera la administración a las dosificaciones terapéuticas.

Carcinogenicidad: No se ha hecho ningún estudio a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del ertapenem.

Mutagenicidad: El ertapenem no fue mutagénico ni genotóxico en los ensayos in vitro de elución alcalina en hepatocitos de rata, de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino y de mutagénesis en células linfoblastoides TK6 humanas de mamífero V-79, ni en el ensayo in vivo en micronúcleos de ratón.

Reproducción: En los ratones y las ratas, dosis IV de hasta 700 mg/kg/día (en los ratones, aproximadamente tres veces más que la dosis de 1 g recomendada en los humanos basándose en el área de la superficie corporal, y en las ratas, aproximadamente 1.2 veces más que la exposición al medicamento en los humanos a la dosis recomendada de 1 g basándose en las ABC de concentración en el plasma) no tuvieron ningún efecto sobre el apareamiento, la fecundidad, la fertilidad, ni la supervivencia de los embriones.

Desarrollo fetal: En los ratones y en las ratas que recibieron dosis IV de hasta 700 mg/kg/día (en los ratones, aproximadamente tres veces más que la dosis de 1 g recomendada en los humanos basándose en el área de la superficie corporal, y en las ratas, aproximadamente 1.2 veces más que la exposición al medicamento en los humanos a la dosis recomendada de 1 g basándose en las ABC de concentración en el plasma) no hubo ningún indicio de toxicidad sobre el desarrollo fetal en la exploración externa, visceral y esquelética de los fetos. Sin embargo, en los ratones que recibieron 700 mg/kg/día se observaron una ligera disminución del promedio de peso de los fetos y una disminución asociada en el promedio del número de vértebras sacrocaudales osificadas.

El ertapenem pasa a través de la barrera placentaria en las ratas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Cuando se administran al mismo tiempo ertapenem y probenecid, el probenecid compite por la secreción tubular activa, por lo que inhibe la excreción renal del ertapenem. Eso causa aumentos pequeños, pero estadísticamente significativos, de la semivida de eliminación (19%) y de la exposición sistémica (25%) al ertapenem. No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación cuando se coadministran ertapenem y probenecid. Debido al pequeño efecto que se obtiene, no se recomienda coadministrar probenecid para aumentar la semivida del ertapenem.

Los estudios in vitro indican que el ertapenem no inhibe el transporte de digoxina o de vinblastina mediado por la glucoproteína P, y que el ertapenem no es un sustrato para el transporte mediado por la glucoproteína P. Los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos indican que el ertapenem no inhibe el metabolismo mediado por cualquiera de las seis principales isoformas del citocromo P-450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4. Las interacciones farmacológicas causadas por la inhibición de la depuración de medicamentos mediada por la glucoproteína P o por el citocromo P-450 son poco probables (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Distribución y Metabolismo).

Excepto con el probenecid, no se ha hecho ningún estudio clínico específico de interacción farmacológica.

Reportes de casos en la literatura han demostrado que la coadministración de carbapenems, incluyendo ertapenem, a pacientes que reciben ácido valproico o divalproato sódico resulta en una reducción de las concentraciones de ácido valproico. Las concentraciones de ácido valproico pueden disminuir por debajo del rango terapéutico como resultado de esta interacción, incrementando por lo tanto el riesgo de convulsiones breakthrough. Aunque el mecanismo de esta interacción es desconocido, la información de estudios in vitro y en animales sugiere que los carbapenems pueden inhibir la hidrólisis del metabolito glucurónido del ácido valproico (VPA-g), hacia ácido valproico, disminuyendo así las concentraciones séricas de ácido valproico (ver Precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Pacientes adultos: Las anormalidades de laboratorio relacionadas con el medicamento que se observaron con más frecuencia durante el tratamiento parenteral con ertapenem fueron aumentos de la ALAT, la ASAT, la fosfatasa alcalina y el número de plaquetas.

En la mayoría de los estudios clínicos, después del tratamiento parenteral se cambió a un medicamento antimicrobiano apropiado por vía oral. Durante todo el periodo de tratamiento y en el seguimiento de 14 días, las anormalidades de laboratorio relacionadas con el medicamento en los pacientes tratados con ertapenem no fueron diferentes de las ya mencionadas.

Otras anormalidades de laboratorio relacionadas con el medicamento fueron aumentos de la bilirrubina directa, la bilirrubina total, los eosinófilos, la bilirrubina indirecta, el tiempo de tromboplastina parcial, las bacterias en la orina, el nitrógeno ureico, la creatinina sérica, la glucosa sérica, los monocitos, las células epiteliales y los eritrocitos en la orina, y disminuciones de los neutrófilos segmentados, los leucocitos, el hematocrito, la hemoglobina y las plaquetas.

Niños: La anormalidad de laboratorio relacionada con el medicamento que se observó con mayor frecuencia durante el tratamiento parenteral en pacientes que recibieron ertapenem fue una disminución en la cuenta de neutrófilos. Otras anormalidades de laboratorio relacionadas con el medicamento durante el periodo completo de tratamiento y un periodo adicional de 14 días de seguimiento después del tratamiento incluyeron las siguientes: aumentos en la ALAT, aumentos en la ASAT, disminuciones de leucocitos y aumentos de eosinófilos.

PRECAUCIONES GENERALES:

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad (anafilácticas) graves, algunas de ellas mortales, en pacientes bajo tratamiento con antibióticos beta-lactámicos. Esas reacciones son más probables en personas con antecedentes de sensibilidad a múltiples alérgenos. Ha habido reportes de personas con antecedentes de hipersensibilidad a la penicilina que han presentado reacciones de hipersensibilidad graves al ser tratadas con otro beta-lactámico. Antes de iniciar el tratamiento con ertapenem se debe investigar cuidadosamente si el paciente ha presentado antes reacciones de hipersensibilidad a penicilinas, cefalosporinas, otros antibióticos beta-lactámicos u otros alérgenos. Si ocurre una reacción alérgica a ertapenem, suspéndase inmediatamente su administración. Las reacciones anafilácticas intensas requieren tratamiento de emergencia inmediato.

En el transcurso de investigaciones clínicas en pacientes adultos tratados con ertapenem (1 g una vez al día), se presentaron convulsiones, sin tener en cuenta la relación con el fármaco, en el 0.2% de los pacientes durante la terapia parenteral (véase Reacciones secundarias y adversas). La mayoría de los pacientes con convulsiones tratados con ertapenem tenían factores preexistentes que contribuían a su aparición como historia previa de convulsiones o anormalidad del SNC. Se recomienda seguir el esquema de dosificación recomendado, especialmente en pacientes con factores conocidos que puedan predisponer una actividad convulsiva. El tratamiento anticonvulsivo debe continuarse en pacientes con desórdenes convulsivos conocidos. Se recomienda ajustar la dosis de ertapenem en pacientes con función renal disminuida (véase Dosis y vía de administración).

Reportes de casos en la literatura han demostrado que la coadministración de carbapenems, incluyendo ertapenem, a pacientes que reciben ácido valproico o divalproato sódico resulta en una disminución en las concentraciones de ácido valproico. Las concentraciones de ácido valproico pueden caer por debajo del rango terapéutico como resultado de esta interacción, incrementando por lo tanto el riesgo de convulsiones breakthrough. Aumentar la dosis de ácido valproico o divalproato sódico puede no ser suficiente para superar esta interacción. No se recomienda generalmente el uso concomitante de ertapenem y ácido valproico/divalproato sódico. Deben considerarse otros antibacterianos diferentes a carbapenems para tratar infecciones en pacientes cuyas convulsiones están bien controladas con ácido valproico o divalproato sódico. Si la administración de ertapenem es necesaria, debe considerarse tratamiento anticonvulsivo suplementario (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Como ocurre con otros antibióticos, el uso prolongado de ertapenem puede ocasionar el desarrollo excesivo de microorganismos resistentes. Es indispensable evaluar periódicamente el estado del paciente. Si aparece una superinfección durante el tratamiento, se deben tomar las medidas apropiadas.

Con casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo el ertapenem, se han reportado casos de colitis pseudomembranosa, de intensidad variable desde leve hasta amenazar la vida del paciente. Por lo tanto, es importante considerar ese diagnóstico en los pacientes que presenten diarrea al usar un antibacteriano. Hay estudios que indican que una toxina producida por el Clostridium difficile es una causa primaria de colitis asociada con el uso de antibióticos.

Empleo en niños:

La seguridad y eficacia de ertapenem en niños de 3 meses a 17 años está respaldada por evidencia de estudios clínicos adecuados y bien controlados en adultos, datos de farmacocinética en niños y datos adicionales de estudios controlados con medicamento de comparación en niños de 3 meses a 17 años con las siguientes infecciones (véase Indicaciones terapéuticas):

• Infecciones intraabdominales complicadas.

• Infecciones complicadas de la piel y de sus anexos.

• Neumonía adquirida en la comunidad.

• Infecciones complicadas del aparato urinario.

• Infecciones pélvicas agudas.

• Septicemia bacteriana.

Ertapenem no se recomienda en niños menores de 3 meses debido a que no existen datos disponibles para su empleo.

Empleo en pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos, la eficacia y la seguridad de ertapenem en los pacientes de edad avanzada (de 65 años o más) fueron similares a las observadas en pacientes más jóvenes (menores de 65 años).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

La dosificación usual de ertapenem en pacientes de 13 años y mayores es de 1 gramo (g) una vez al día. La dosificación usual de ertapenem en pacientes de 3 meses a 12 años es de 15 mg/kg dos veces al día (sin exceder de 1 g/día).

Ertapenem se administra por vía intravenosa (IV) o por inyección intramuscular (IM). La administración intravenosa se realiza por una infusión durante un periodo de 30 minutos.

La vía intramuscular se puede utilizar como alternativa a la administración intravenosa en las infecciones en las que sea apropiado el tratamiento por vía intramuscular.

La duración usual del tratamiento con ertapenem es de 3 a 14 días, pero varía según el tipo de infección y las bacterias causantes (véase Indicaciones terapéuticas). Si está clínicamente indicado y se ha observado mejoría clínica, se puede cambiar al tratamiento por vía oral con un antimicrobiano apropiado.

La Tabla 6 presenta una guía de tratamiento con ertapenem.

Tabla 6. Guía de tratamiento para pacientes adultos y pediátricos con función renal* y peso corporal normales

* Definida como depuración de creatinina > 90 mL/min/1.73 m2.

† Debida a los patógenos designados (ver Indicaciones terapéuticas).

‡ La duración incluye un posible cambio a un tratamiento oral adecuado una vez que se ha demostrado mejoría clínica.

§ No exceder de 1 g/día.

|| Pacientes con infecciones de pie diabético recibieron hasta 28 días de tratamiento (parenteral o parenteral más cambio a tratamiento oral).

# No se ha estudiado ertapenem en infecciones de pie diabético con osteomielitis concomitante.

La Tabla 7 presenta una guía de profilaxis para ertapenem.

Tabla 7. Guía de profilaxis para adultos

En los estudios clínicos controlados los pacientes fueron tratados durante 3 a 14 días. El médico tratante determinó la duración total del tratamiento basándose en el sitio y la intensidad de la infección y en la respuesta clínica del paciente.

En algunos estudios se cambió al tratamiento por vía oral a discreción del médico tratante, después de demostrar la mejoría clínica.

Pacientes con insuficiencia renal: Ertapenem se puede usar para tratar infecciones en pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes adultos con depuración de la creatinina mayor de 30 mL/min/1.73 m² no es necesario ajustar la dosificación, y los que tienen insuficiencia renal avanzada (depuración de la creatinina > 30 mL/min/1.73 m2), incluyendo los que están en hemodiálisis, deben recibir 500 mg diarios. No existen datos en niños con insuficiencia renal.

Pacientes en hemodiálisis: En un estudio clínico, después de una sola dosis de 1 g de ertapenem por vía IV administrada inmediatamente antes de la sesión de hemodiálisis, se recuperó de la solución dializante aproximadamente 30% de la dosis. Cuando a los pacientes adultos bajo hemodiálisis se les administra la dosis diaria recomendada de 500 mg de ertapenem dentro de las seis horas anteriores a la hemodiálisis, se recomienda administrarles una dosis complementaria de 150 mg después de la sesión de hemodiálisis. Esa dosis complementaria no es necesaria si se les administra ertapenem más de seis horas antes de la hemodiálisis. No hay datos en pacientes bajo diálisis peritoneal o hemofiltración. No existen datos en niños con hemodiálisis.

Cuando sólo se tiene la concentración de creatinina en el suero, se puede utilizar la siguiente fórmula (Ecuación Cockcroft y Gault: Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 1976) para calcular la depuración de creatinina. La creatinina sérica debe representar un estado estable de la función renal.

No se recomienda hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con deterioro de la función hepática (véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Características en los pacientes, Insuficiencia hepática).

La dosis recomendada de ertapenem se puede administrar a los pacientes adultos de cualquier edad o sexo.

Instrucciones de uso:

Pacientes de 13 años y mayores:

Preparación para la administración intravenosa: No se mezcle ni se administre ertapenem con ningún otro medicamento intravenoso.

No se use ningún diluyente que contenga dextrosa (a-d-glucosa).

Ertapenem debe reconstituirse y diluirse antes de administrarse.

1. Reconstituir el contenido de un frasco ámpula de 1 g de ertapenem con 10 mL de uno de los siguientes diluyentes: agua estéril para uso inyectable, solución inyectable de cloruro de sodio al 0.9%, o agua bacteriostática inyectable.

2. Agitar bien para disolver, y trasladar inmediatamente el contenido reconstituido del frasco ámpula a un frasco o bolsa con 50 mL de solución inyectable de cloruro de sodio al 0.9%.

3. Completar la administración intravenosa dentro de las seis horas siguientes a la reconstitución. Ver la sección Recomendaciones sobre almacenamiento.

Preparación para administración intramuscular:

ERTAPENEM DEBE SER RECONSTITUIDO ANTES DE ADMINISTRARSE.

1. Reconstituir el contenido de un frasco ámpula de 1 g de ertapenem con 3.2 mL de clorhidrato de lidocaína al 1.0%*** (sin adrenalina). Agite bien el frasco ámpula para formar una solución.

2. Extraiga inmediatamente el contenido del frasco ámpula y administre por vía intramuscular profunda en un músculo grande (como el glúteo o la parte lateral del muslo).

3. La solución reconstituida para administración intramuscular se debe administrar antes de que transcurra 1 hora de su preparación. Nota: La solución reconstituida para administración intramuscular no se debe administrar por vía intravenosa.

*** Consulte la información para prescribir de clorhidrato de lidocaína.

Niños de 3 meses a 12 años:

Preparación para la administración intravenosa: No se mezcle ni se administre ertapenem con ningún otro medicamento intravenoso.

No se use ningún diluyente que contenga dextrosa (a-d-glucosa).

Ertapenem debe reconstituirse y diluirse antes de administrarse.

1. Reconstituir el contenido de un frasco ámpula de 1 g de ertapenem con 10 mL de uno de los siguientes diluyentes: agua estéril para uso inyectable, solución inyectable de cloruro de sodio al 0.9%, o agua bacteriostática inyectable.

2. Agitar bien para disolver y trasladar inmediatamente el contenido reconstituido equivalente a 15 mg/kg de peso corporal (sin exceder 1 g/día) y diluir en solución inyectable de cloruro de sodio al 0.9% para una concentración final de 20 mg/mL o menos.

3. Completar la administración intravenosa dentro de las seis horas siguientes a la reconstitución. Ver la sección Recomendaciones sobre almacenamiento.

Preparación para administración intramuscular: ERTAPENEM DEBE SER RECONSTITUIDO ANTES DE ADMINISTRARSE.

1. Reconstituir el contenido de un frasco ámpula de 1 g de ertapenem con 3.2 mL de clorhidrato de lidocaína al 1.0%*** (sin adrenalina). Agite bien el frasco para formar una solución.

2. Extraiga inmediatamente un volumen equivalente a 15 mg/kg de peso corporal (sin exceder de 1 g/día) y administrar por inyección intramuscular profunda en un músculo grande (como el glúteo o la parte lateral del muslo).

3. La solución reconstituida para administración intramuscular debe administrarse antes de que transcurra una hora de su preparación. Nota: La solución reconstituida para administración intramuscular no debe administrarse por vía intravenosa.

Si la solución y el envase lo permiten, los medicamentos para uso parenteral se deben examinar visualmente antes de administrarlos, en busca de partículas o cambios de coloración. El color de las soluciones de ertapenem varía entre incoloras y amarillo pálido. Las variaciones de color dentro de ese rango no afectan la potencia del producto.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación de ertapenem. Es improbable que ocurra una sobredosificación intencional de ertapenem. La administración intravenosa de 3 g diarios de ertapenem durante ocho días a voluntarios sanos no provocó una toxicidad significativa. En los estudios clínicos en adultos, la administración inadvertida de hasta 3 g en un día no tuvo efectos adversos de importancia clínica. En los estudios clínicos en niños, una sola dosis IV de 40 mg/kg hasta un máximo de 2 g no provocó toxicidad. En el caso de una sobredosis, se debe suspender la administración de ertapenem y administrar tratamiento general de sostén hasta que se elimine ertapenem por vía renal.

La hemodiálisis puede extraer ertapenem de la sangre, pero no hay ninguna información sobre su empleo en el tratamiento de la sobredosificación.

PRESENTACIÓN:

Caja con 1 frasco ámpula con 1 g de polvo liofilizado e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Antes de la reconstitución:

Consérvese a no más de 25 °C.

Consérvese la caja bien cerrada.

Soluciones reconstituidas y para infusión:

La solución reconstituida, diluida en solución inyectable de cloruro de sodio al 0.9% (véase Dosis y vía de administración, Instrucciones de uso), se puede conservar a la temperatura ambiente (30 °C) y administrarla dentro de las seis horas siguientes a la reconstitución, o se puede conservar durante 24 horas en refrigeración (5 °C) y administrarla antes de que transcurran cuatro horas desde que se sacó del refrigerador. Las soluciones de ertapenem no se deben congelar.

La solución reconstituida con 3.2 mL de clorhidrato de lidocaína al 1.0% (sin adrenalina) para administración intramuscular debe administrarse antes de que transcurra una hora de su preparación siempre y cuando se conserve a temperatura ambiente a no más de 30 °C.

Nota: La solución reconstituida para administración intramuscular no debe administrarse por vía intravenosa.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el profesional de la salud. Para la administración intravenosa, este medicamento debe reconstituirse y diluirse antes de administrarse. No se use ningún diluyente que contenga dextrosa (a-d-glucosa). Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. ANTIBIÓTICO. El uso incorrecto de este producto puede causar resistencia bacteriana. Medicamento de alto riesgo. No se deje al alcance de los niños.

No se use durante el embarazo o la lactancia.

Su venta requiere receta médica. Este medicamento sólo debe administrarse en clínicas y hospitales bajo supervisión médica continua.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@kener.com.mx

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