FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada GRAGEA de liberación prolongada contiene:

Pentoxifilina 400 mg

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Insuficiencia vascular cerebral y manifestaciones concomitantes como dificultad de concentración, pérdida de memoria, vér­tigos, trastornos del sueño, cefalalgia, zumbido de oídos, abatimiento, secuelas de accidentes vasculares cerebrales.

Enfermedades oclusivas de las arterias periféricas y alte­raciones circulatorias de origen arteriosclerótico, inflamatorio o funcional; trastornos tróficos, úlceras de las piernas y gangrena.

Trastornos circulatorios oculares y del oído, asociados a procesos vasculares degenerativos y determinantes de una reducción de las funciones visual y auditiva.

La pentoxifilina y sus metabolitos reducen la viscosidad de la sangre probablemente por efectos sobre la deformabilidad de eritrocitos, adhesión y agregación plaquetaria. Se ha reportado para incrementar el flujo sanguíneo a tejidos isquémicos y para incrementar la oxi­genación de tejidos en pacientes con enfermedades vasculares periféricas. La pentoxifilina se ha reportado también para incrementar la tensión del oxígeno en la corteza cerebral y el fluido cerebrospinal.

La pentoxifilina es usada en el tratamiento de desórdenes vasculares periféricos, incluyendo claudicación intermitente.

Desórdenes cerebrovasculares: La pentoxifilina ha sido usada en insuficiencia cerebrovascular y en la prevención de ataques isquémicos transitorios.

La pentoxifilina ha sido evaluada en 297 pacientes con ataque isqué­mico, después de 4 semanas del ataque hubo un incremento similar en el puntaje de deficiencia neurológica en los grupos de pentoxifilina y el grupo de placebo, sin embargo, durante los primeros días el puntaje en deficiencia neurológica fue mejor en pacientes tratados con pentoxifilina en comparación con los de placebo, un incremento temprano, relacionado posiblemente con la ruta de administración; la pentoxifilina fue administrada como una infusión continua en dosis de 16 mg/kg de peso corporal diariamente (a un máximo de 1,200 mg diariamente) por 3 días, seguido de dosis orales de 400 mg, tres veces al día por 25 días.

Diabetes mellitus:

Complicaciones a largo plazo: La administración de 400 mg de pentoxifilina por un mes, tres veces al día; dio como resultado una reducción en proteinuria y en la concentración de fibrinógeno plasmático en pacientes con diabetes. Sin embargo, en otra investigación con 4 pacientes diabéticos normotensivos no demostraron un incremento sustancial en proteinuria ni en concentración de fibrinógeno plasmático.

Infertilidad: En un tratamiento en 11 pacientes con oligospermia; con 400 mg de pentoxifilina 3 veces al día por 6 meses, incrementó la concentración o motilidad de esper­ma. En un estudio posterior fue reportado un incremento en la cuenta y motilidad de esperma en 22 pacientes infértiles tratados con 1.2 g de pentoxifilina diaria­mente.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Después de una administración oral la pentoxifilina es casi completamente absorbida. Ésta experimenta un efecto del primer paso y diversos metabolitos aparecen en el plasma rápidamente después de la adminis­tración. Los picos de los niveles del plasma del com­puesto y sus metabolitos llegan alrededor de 1 hora.

Los meta­bolitos principales son metabolito I (1-5- hidroxietil-3, 7-dimetilxantina) y metabolito V (1-3-carbosipropil-3, 7-dimetilxantina), y los niveles de plasma de estos metabolitos son 5 y 8 veces mayor, respectivamente, que la pentoxifilina.

Seguido de una administración oral conteniendo de 100 a 400 mg de pentoxifilina, la farmacocinética del compuesto y el metabolito I son dosis relacionadas y no proporcional (no-lineal), con el tiempo de vida media y un área bajo la curva del nivel sanguíneo incrementándose con cada dosis.

La eliminación cinética del metabolito V no son dosis dependientes. La vida media aparente de la pentoxifilina en el plasma varía de 0.4 a 0.8 horas y la vida media apa­rente del plasma de estos metabolitos varía de 1 a 6 ­ho­ras. No existe evidencia de acumulación o inducción de en­zima (citocromo P-450) seguido de múltiples dosis orales.

La excreción es casi totalmente por vía urinaria, el principal producto de la biotransformación es el ­metabolito V. Esencialmente ninguna droga relacionada es encontrada en la orina. A pesar de las grandes variaciones en los niveles de plasma del compuesto y estos meta­bolitos, la recuperación urinaria del metabolito V es consistente y muestra una proporcionalidad de la dosis.

Menos de 4% de la dosis administrada es recuperada en las heces. Una porción de comida poco antes de la administración retrasa la absorción, pero no afecta la absorción total. La farmacocinética y el metabolismo de la pentoxifilina no han sido estudiados en pacientes con dis­funciones renal y/o hepática; pero los registros de las áreas bajo la curva, se han incrementado y la eliminación ha disminuido en una población de 60 a 80 años, comparado contra individuos de 22 a 30 años.

Después de una administración de 400 mg de pentoxifilina de liberación controlada, los niveles de plasma del compuesto y estos metabolitos alcanzan su máximo aproximadamente de 2 a 4 horas y el resto con un constante y extenso periodo de tiempo.

La liberación controlada de pentoxifilina por gragea elimina picos y senos en niveles de plasma para incrementar la tolerancia gastrointestinal.

Propiedades farmacológicas: Actúa en la circulación principalmente a nivel de la microcirculación, aumentando la capacidad de flujo sanguíneo y mediante un efecto antitrombótico.

– Baja la viscosidad sanguínea elevada.

– Normaliza la deformidad eritrocitaria reducida.

– Inhibe la agregación de los eritrocitos.

– Estimula la liberación de prostaciclina.

– Inhibe la agregación de plaquetas.

– Baja los niveles de fibrina patológicamente elevados.

CONTRAINDICACIONES: La pentoxifilina no debe utilizarse en pacientes que mostraron previamente intolerancia a este producto o a metilxantinas como cafeína, teofilina y teobromina.

No se administre en pacientes con hemorragias graves, en la etapa de infarto agudo del mio­cardio ni hemorragias graves de la retina.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se administre durante el embarazo.

Pacientes con oclusión arterial crónica, enfermedades de miembros que presentan otras manifestaciones de enfermedades arterioscleróticas. La pentoxifilina ha sido usada con seguridad en tratamientos de enfermedades de arterias periféricas y en pacientes con arterias coronarias concurrentes y enfermedades cerebrovasculares, pero ha habido reportes ocasionales de angina, hipotensión y arritmia.

Estudios controlados no han demostrado que la pentoxifilina cause tales efectos adversos con más regularidad que los pacientes tratados con placebo, pero como éste es un derivado de la metilxantina, es posible que algunos individuos experimenten tales reacciones.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Trastornos gastrointestinales (náuseas, vómito, diarrea), cefalea o mareos que en casos concretos obligan a interrumpir la medicación.

Se ha observado rubefacción facial o calor repentino (flush), taquicardia, angina de pecho o hipotensión, sintomatología generalmente asociada con dosificaciones altas. En tales casos será preciso reducir la dosificación o no prescribir el preparado.

Las reacciones de hipersensibilidad cutánea, como prurito, rubefacción, urticaria o tumefacciones locales (edema angio­neurótico) son muy raras, generalmente desaparecen tan pronto como se prescinde la administración. Se ha constatado hemorragias (cutáneas, mucósicas o gastrointestinales) durante la terapia simultánea con pentoxifilina y/o con anticoagulantes o inhibidores de agregación plaquetaria.

Hasta ahora no se ha comprobado una relación causal entre dichas hemorragias y la administración de pentoxifilina, pero éstas no pueden excluirse. Algunas veces se ha constatado trombocitopenia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Estudios a largo plazo del potencial carcinogénico de la pentoxifilina, fueron realizados en ratones y ratas con administraciones de dosis diarias aproximadamente 24 veces (570 mg/kg), la dosis diaria recomendada en humanos es de 24 mg/kg. Por 18 meses en ratones y 18 meses en ratas con 6 meses adicionales sin ninguna exposición a ninguna otra droga.

El potencial no carcinogénico de la pentoxifilina fue no­tado en el estudio con ratones. En el estudio con ratas, según las estadísticas hubo incremento significan­te en fibro­adenomas mamarios benignos en hembras de grupo de altas dosis (24 por dosis máxima diaria recomendada en humanos). La relevancia de este descubrimiento en el uso humano es incierto ya que los datos estadísticos muestran que estos tumores se presentan comúnmente en ratas de edad avanzada.

La pentoxifilina fue desprovista de actividad mutagénica en variados tipos de Salmonella (prueba Ames) cuando fue analizada en presencia y ausencia de activación metabólica.

Embarazo: Categoría C. Estudios teratogénicos han sido realizados en ratas y conejos en dosis orales arriba de aproximadamente 25 y 100 veces del máximo reco­mendado en humanos de la dosis diaria de 24 mg/kg, respectivamente.

No se ha observado malformación fetal. Fue observado un incremento de resorción con 25 veces la dosis máxima diaria recomendada; sin embargo, existen estudios inadecuados y sin control en mujeres embarazadas; porque los estudios de reproducción animal no son siempre predecibles como la respuesta humana. La pentoxifilina puede ser utilizada durante el embarazo sólo si es claramente necesaria.

Mujeres lactando: La pentoxifilina y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido a la tumorización mostrada en estudios con ratas, la decisión es entre sí se deja de amamantar o se deja la droga, tomando en cuenta la importancia de ésta para la madre.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y efectividad en jóvenes por debajo de los 18 años de edad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Aunque no se ha establecido alguna re­lación hasta el momento, ha habido reportes de sangrado y tiempo prolongado de protrombina en pacientes tratados con pentoxifilina con y sin anticoagulantes o inhibidores de agregación plaquetaria.

Pacientes que se les ha administrado warfarina deben tener un monitoreo más frecuente de los tiempos de pro­trombina; mientras que pacientes con otros factores de riesgo complicados con hemorragias (cirugía reciente, ulceración péptica) deben tener exámenes periódicos de sangrado incluyendo hematócritos y/o hemoglobina.

La pentoxifilina ha sido usada concurrentemente con drogas antihipertensivas, bloqueadores ß, digitálicos, diuréticos, agentes antidiabéticos y antiarrítmicos, sin haberse observado problemas.

Pequeños decrementos en la presión sanguínea han sido observados en pacientes tratados con pentoxifilina; a pacientes recibiendo terapia concomitante antihipertensiva, es recomendado un monitoreo periódico sistemático de la presión sanguínea.

Si se indica, la dosis de los agentes antihipertensivos debe ser reducida.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta la fecha no se han reportado.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis usual de pentoxifilina acción prolongada es de una gragea de 400 mg tres veces al día con los alimentos.

Mientras que los efectos de la pentoxifilina son observados en el lapso de 2 a 4 semanas, se recomienda que el tratamiento continúe por lo menos 8 semanas.

Su eficacia ha sido demostrada en estudios clínicos doble ciego de 6 meses de duración.

Los efectos secundarios de los sistemas digestivo y nervioso central están relacionados con la dosis. Si los pacientes desarrollan estos efectos secundarios es recomendable que la dosis sea disminuida a una gragea 2 veces al día (800 mg/día) y si los efectos secundarios persisten con esta dosis, la administración de pentoxifilina debe ser suspendida.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Han sido reportadas sobredosis de pentoxifilina en niños y adultos.

Los síntomas que aparecen están relacionados con la dosis. El Centro de Control de Venenos reportó que 44 pacientes que ingirieron sobredosis de pentoxifilina en grageas con recubrimiento entérico, notaron que los síntomas ocurren de 4 a 5 horas después de la ingestión y duran aproximadamente 12 horas.

La cantidad ingerida más alta fue de 80 mg/kg, los síntomas fueron: rubor, hipotensión, convulsiones, somnolen­cia, pérdida de conciencia, fiebre y agitación. Todos los pacientes se recuperaron.

En conjunto con el tratamiento sintomático; debe hacerse un lavado gástrico y prestar atención al mantenimiento de la respiración, al sistema de presión sanguí­nea y controlar las convulsiones.

Ha sido usado carbón activado para absorber la pentoxifilina en pacientes con ­sobredosis.

Una mujer de 22 años que intentó suicidarse, ingirió de 4 a 6 g de pentoxifilina, experimentó severa bradicardia y 1er. y 2o. grado de bloqueo atrioventricular, otros efectos que presentó fueron náuseas, vómito, calambres abdominales, excitación e insomnio. Se recuperó después de un tratamiento sintomático intensivo.

PRESENTACIÓN:

FIXOTENMR: Caja con 30 grageas de liberación pro­longada.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo, en mujeres que estén lactando ni en menores de 18 años.

BIBLIOGRAFÍA:

1. Martindale, The extra Pharmacopeia, 30 Edition, págs. 1311-1312.

2. Physicians's desk reference, Edition 45, 1991, págs. 1068-1069.

Hecho en México por:

LABORATORIOS CRYOPHARMA, S. A. de C.V.

Km. 22.5 Carretera Guadalajara-Morelia

C.P. 45640, Tlajomulco de Zúñiga, Jalisco

Reg. Núm. 552M96, SSA IV