FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Flutamida 250 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: FLIMUTALMR Tabletas está indicado en combinación con un análogo LHRH u orquiectomía bilateral, para el tratamiento de carcinoma prostático local avanzado (etapa B2 o C) o metastásico (etapa D2).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: La flutamida es un antiandrógeno no esteroidal; probablemente actúa después de la conversión in vivo a 2-hidroxiflutamida, la cual es un potente inhibidor competitivo de la unión de dihidrotestosterona a los receptores androgénicos.

Absorción: La flutamida se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal.

Distribución: La concentración plasmática máxima se alcanza después de 1 hora de la administración de la dosis. La unión de la flutamida a las proteínas es muy alta (94 a 96% para la flutamida y 92 a 94% para el metabolito activo a-hidroxilado hidroxiflutamida en estado estacionario).

En voluntarios geriátricos el tiempo de concentración máxima después de la administración de una dosis única es de 1.9 horas para flutamida y 2.7 horas para hidroxiflutamida.

Metabolismo: La biotransformación de la flutamida es hepática, rápida y extensa. Se han identificado por lo menos seis metabolitos. El principal metabolito encontrado en el plasma es la hidroxiflutamida, un derivado a-hidroxi biológicamente activo.

Otro metabolito es el 4-nitro-3-fluoro-metilanilina, el cual puede causar toxicidad similar a la producida por la anilina (por ejemplo: ictericia colestásica, anemia hemolítica, metahemoglobinemia) en individuos susceptibles.

Eliminación: La eliminación de la flutamida es principalmente renal, sólo 4.2% de la dosis es eliminada en las heces después de 72 horas.

El tiempo de vida media de eliminación del metabolito activo hidroxiflutamida es aproximadamente de 6 horas.

En pacientes geriátricos el valor se prolonga a aproximadamente 8 horas después de la administración de una dosis única; es ligeramente prolongada en pacientes que presentan daño crónico de la función renal (clearance de creatinina < 29 ml/min).

Mecanismo de acción: Los antiandrógenos no esteroidales se unen a los receptores androgénicos citosol e inhiben competitivamente la captación y/o unión de los andrógenos a los tejidos blanco, de ese modo interfieren con la acción de los andrógenos a nivel celular, también disminuyen el metabolismo de los esteroides C-19 por el sistema del citocromo P-450.

El carcinoma prostático es andrógeno-susceptible; la ablación de la actividad de los andrógenos endógenos inhibe el crecimiento del tumor y causa la regresión de este. Los efectos antiandrogénicos de estos fármacos complementan los tratamientos médicos o quirúrgicos (terapia con análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante [LHRH] u orquiectomia bilateral), dando como resultado una inhibición o cese de la producción androgénica testicular (pero no adrenal).

La flutamida incrementa la liberación tanto de la hormona foliculostimulante (FSH) como de la hormona luteinizante (LH) y causa un incremento en las concentraciones plasmáticas de testosterona y dihidrotestosterona, pero debido a que produce la inhibición de la unión de los andrógenos a sus receptores intracelulares, da como resultado un efecto bloqueador de andrógenos. Cuando se administran en conjunto con un análogo LHRH, los antiandrógenos no esteroidales inhiben el aumento temporal en las concentraciones plasmáticas de testosterona y puede ocurrir una reacción aguda anterior al decremento sostenido en la producción de testosterona cuando ha sido iniciada la terapia con un análogo LHRH.

Cuando los antiandrógenos no esteroidales se administran como agentes únicos, inhiben la respuesta de retroalimentación negativa a la testosterona por el hipotálamo. En pacientes que no han sido sometidos a castración quirúrgica, este efecto da como resultado un incremento de la concentración sérica de testosterona, y consecuentemente de estrógenos.

CONTRAINDICACIONES: FLIMUTALMR Tabletas está contraindicado en casos de:

• Hipersensibilidad a la flutamida o a cualquier otro componente de la fórmula.

• Condiciones que predisponen a la toxicidad a la anilina, como: deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD); enfermedad de la hemoglobina M; fumar, el tabaco incrementa el riesgo de toxicidad asociado con una exposición a la anilina, como metahemoglobinemia, anemia hemolítica e ictericia colestásica, ya que un metabolito de la flutamida es un derivado metilanilínico.

• Deterioro de la función hepática. Debe ser considerado cuidadosamente el uso de la flutamida, especialmente en pacientes que presentan daño de la función hepática moderado o severo, ya que esta puede causar hepatotoxicidad severa, la cual puede tener consecuencias particularmente serias en pacientes que presentan daño preexistente de la función hepática.

• Embarazo. Es esencial el empleo de un método anticonceptivo adecuado cuando la flutamida está siendo administrada a mujeres en edad fértil (cuando se administra flutamida para el tratamiento del hirsutismo), debido al riesgo que tiene el feto masculino de sufrir feminización.

• Lactancia. No se recomienda su uso debido a su potencial para causar efectos tóxicos adversos en el infante.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: FLIMUTALMR Tabletas debe ser usado con precaución en pacientes que padecen enfermedad cardiovascular, debido a la posibilidad de que se presente retención de fluidos. No se han realizado estudios con antiandrógenos no esteroidales en pacientes pediátricos.

No han sido establecidas la seguridad y eficacia. Deben ser considerados los posibles efectos adversos sobre el desarrollo sexual de los varones jóvenes.

Los estudios realizados hasta la fecha no han demostrado problemas geriátricos específicos que pudieran limitar el uso de alguno de los antiandrógenos no esteroidales en pacientes geriátricos. Aunque el tiempo de vida media de eliminación de la flutamida y su metabolito activo hidroxiflutamida se incrementa en personas mayores, no es necesario un ajuste de la dosis en base a la edad.

Si un antiandrógeno no esteroidal es administrado a una mujer en edad fértil, éste debe ser usado en conjunto con un método anticonceptivo adecuado, debido al riesgo que corre el feto masculino de sufrir feminización.

No se conoce si alguno de los antiandrógenos no esteroidales se distribuye en la leche materna. No obstante, si alguna mujer debe recibir un antiandrógeno no esteroidal, se recomienda evitar que amamante debido a los riesgos potenciales a los que se expone al infante.

Monitoreo del paciente: Las evaluaciones que se mencionan a continuación pueden ser de especial importancia en el monitoreo de los pacientes durante la administración de flutamida, además pueden ser autorizadas otras pruebas en ciertos pacientes dependiendo de su condición.

Pruebas de la función hepática: Se recomienda que se lleven a cabo periódicamente durante la terapia con flutamida. El tratamiento debe ser descontinuado inmediatamente si hay evidencia de daño hepático (por ejemplo valores de la transaminasa del doble o triple del límite máximo normal) en ausencia de metástasis hepática o si se presentan signos y síntomas clínicos de hepatotoxicidad, como ictericia, prurito, orina de color oscuro, fatiga, anorexia persistente, dolor abdominal o ablandamiento del cuadrante derecho superior, síntomas similares a los de la gripe sin motivo aparente y síntomas gastrointestinales sin diagnóstico. La hepatotoxicidad normalmente es reversible después de que se descontinúa la terapia.

Antígeno prostático específico (PSA) sérico: Puede ser útil en la evaluación de la respuesta al tratamiento; debe ser reevaluada la progresión de la enfermedad en los pacientes si los valores se elevan durante la terapia.

Concentración de metahemoglobina: Se recomienda el monitoreo en pacientes susceptibles a toxicidad debida a la anilina.

Uso adecuado del medicamento: Es importante no tomar más o menos medicamento que la cantidad prescrita. Tomar el medicamento a la misma hora todos los días. Es importante seguir las instrucciones del médico para el uso concomitante de análogos LHRH (si el paciente no se ha sometido a la orquiectomía bilateral).

Es importante la continuidad del medicamento a pesar de los efectos adversos. Acudir al médico en caso de que se presente vómito poco tiempo después de tomar el medicamento. En caso de olvidar el medicamento. Este deberá tomarse tan pronto como sea posible. Cuando no se recuerde si ya se administró, es preferible no tomarlo y esperar hasta la hora de la siguiente dosis para tomarlo, de ésta manera se evita tomar una dosis doble.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los siguientes efectos adversos/colaterales se han reportado durante el uso concomitante de la flutamida con un análogo de la hormona liberadora a la hormona luteinizante (LHRH).

Los efectos reportados ocurrieron en estudios a largo plazo en pacientes con carcinoma prostático en etapa D2.

Efectos que requieren atención médica: anemia hemolítica; anemia macrocítica; leucopenia, metahemoglobinemia; hepatitis o ictericia, incluyendo ictericia colestásica, hipertensión, depresión mental, síntomas neuromusculares o neuropatías, alteraciones pulmonares, salpullido, trombocitopenia, hepatotoxicidad progresiva a encefalopatía hepática, necrosis hepática.

Efectos que requieren atención médica sólo si son continuos o molestos: diarrea, impotencia o disminución del deseo sexual, náuseas, vómito, confusión, vértigo, somnolencia, dolor de cabeza, nerviosismo, alteraciones del sueño. También se presentan bochornos, los cuales no requieren atención médica.

En un estudio realizado en un plazo relativamente corto en el cual los medicamentos fueron prescritos en conjunto con radioterapia para la enfermedad en etapa B2 o C, los efectos adversos reportados (diarrea, cistitis, sangrado rectal, proctitis y hematuria) no mostraron una diferencia significativa o un aumento en la frecuencia con respecto a los manifestados cuando se administra solamente radioterapia.

Las pruebas clínicas en las que se usó un placebo y flutamida, mostraron que muchos de los efectos adversos, especialmente los realacionados con una baja actividad androgénica (bochornos, impotencia, pérdida de la libido y ginecomastia) pueden ocurrir con el solo uso de un análogo LHRH o con la orquiectomía bilateral. Además de los efectos ya enlistados, han sido reportados efectos urogenitales incluyendo hematuria, infecciones del tracto urinario y disuria o retención urinaria durante el tratamiento con flutamida. Tales síntomas ocurren comúnmente en hombres que padecen tumores prostáticos y pueden mejorar como resultado de la regresión del tumor durante la terapia adrogénica exitosa.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Aunque no ha sido establecida una relación causal, han sido reportados tumores malignos de mama en dos hombres que recibieron terapia con flutamida.

En estudios de carcinogenicidad en animales, se desarrollaron adenomas en las células testiculares intersticiales, adenomas mamarios, adenocarcinomas y fibroadenomas en ratas macho que recibieron dosis orales diarias de 10, 30 y 50 mg/kg (las cuales producen concentraciones máximas equivalentes a 1, 2 a 3 y 4 veces, respectivamente, la concentración producida en humanos por dosis terapéuticas).

No se encontró evidencia de mutagenicidad en el ensayo de mutagénesis Ames Salmonella microsomal o en la prueba letal dominante en ratas.

La monoterapia con flutamida causó disminución en la cuenta espermática en un estudio de 6 semanas de duración realizado en humanos.

En estudios en animales, la flutamida no tuvo efectos en el ciclo de celo y no causó interferencia con el comportamiento de apareamiento de las ratas hembra y macho que recibieron diariamente 25 ó 75 mg/kg antes del apareamiento.

Aunque los machos tratados diariamente con 150 mg/kg (30 veces la dosis antiandrogénica mínima efectiva) mostraron una inhibición en el apareamiento, el comportamiento de apareamiento volvió a ser normal después de que el medicamento fue descontinuado.

La concepción en ratas disminuyó a todos los niveles de dosificación. T

ambién ocurrió supresión de la espermatogénesis en ratas a las que se les administró 3, 8 ó 17 veces aproximadamente la dosis humana durante 52 semanas y en perros a los que se les administró 1.4, 2.3 y 3.7 veces la dosis humana durante 78 semanas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los medicamentos que contienen alguno de los siguientes fármacos, dependiendo de la cantidad presente pueden interactuar con la flutamida:

Anticoagulantes derivados de la cumarina: Se recomienda tener precaución e incrementar el monitoreo del tiempo de protrombina (PT) si se inicia el tratamiento con flutamida en un paciente estabilizado con un anticoagulante derivado de la cumarina.

Se han presentado incrementos en PT después de que se inició la terapia con flutamida en pacientes que recibían tratamiento con warfarina a largo plazo.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Alanina-aminotransferasa (ALAT[SGPT]) sérica.

Aspartato-aminotransferasa (ASAT[SGOT]) sérica. Puede haber un incremento, rara vez puede ser indicativa de hepatitis o ictericia.

Fosfatasa alcalina sérica. Puede incrementarse.

Bilirrubina sérica.

Nitrógeno ureico sanguíneo (BUN).

Creatinina sérica. La concentración puede incrementarse.

Estradiol plasmático.

Testosterona plasmática. Puede haber un incremento en la concentración si a un paciente que no ha sido sometido a la orquiectomía bilateral, se le administra un antiandrógeno no esteroidal sin el empleo de un análogo LHRH.

Hemoglobina.

Recuento leucocitario. Puede disminuir.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Se recomienda administrar 3 tabletas de FLIMUTALMR al día. Cuando la flutamida es usada para el tratamiento de carcinoma en etapa B2 o C, el tratamiento debe iniciar simultáneamente o 24 horas antes de empezar la terapia con un análogo LHRH.

El tratamiento con los dos medicamentos debe comenzar 8 semanas antes de recibir radioterapia y continuarlo durante la administración de esta última.

Cuando la flutamida es usada en conjunto con un análogo LHRH para el tratamiento de carcinoma matastásico (etapa D2), la terapia debe iniciar de manera simultánea o 24 horas antes de iniciar la terapia con el análogo LHRH.

Los pacientes que toman un antiandrógeno no esteroidal deben estar bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia oncológica.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No ha sido establecida una dosis única que pudiera traer consecuencia síntomas que amenacen potencialmente la vida. Dosis tan altas como 1,500 mg diarios (dos veces la dosis usual diaria), administradas durante 36 semanas en estudios clínicos, causaron ginecomastia, ablandamiento de los senos, un incremento en las concentraciones de enzimas hepáticas, todo lo cual ha sido reportado con la administración de dosis usuales en adultos.

Los signos de sobredosificación en animales de estudio incluyeron: hipoactividad, piloerección, ataxia, lagrimeo, anorexia, emesis, metahemoglobinemia y respiración lenta. En estudios de toxicidad crónica en perros beagle, la flutamida causó lesiones cardiacas incluyendo degeneración crónica mixomatosa, fibrosis intraarterial, degeneración acidofílica del miocardio, vasculitis y perivasculitis en 2 de 10 animales a los que se les administraron 25 mg/kg por día durante 78 semanas y en 3 de 16 animales a los que se les administraron diariamente 40 mg/kg por día durante 78 semanas y en 3 de 16 animales a los que se les administraron diariamente 40 mg/kg durante 2 a 4 años.

Estas dosis produjeron concentraciones de hidroxiflutamida 1 a 12 veces mayores a aquéllas presentes en humanos que reciben dosis terapéuticas. No hay un antídoto específico para tratar la sobredosificación con flutamida. Puede ser inducido el vómito si el paciente está consciente y no vomita de manera espontánea.

No es probable que la diálisis remueva cantidades significativas del medicamento, ya que se une extensamente a proteínas. Se recomienda tomar medidas de soporte general, incluyendo monitoreo frecuente de los signos vitales y la observación cercana del paciente y el tratamiento de los síntomas observados.

PRESENTACIONES: Envase con 30, 60 y 90 tabletas de 250 mg de flutamida/tableta.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco, protegido de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento no debe emplearse durante
el embarazo y la lactancia. Léase instructivo anexo.
Este medicamento deberá ser administrado
únicamente por médicos especialistas en oncología
y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Hecho en México por:

LABORATORIOS CRYOPHARMA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 425M2003, SSA IV

HEAR-03360200199/R2003