FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Clorhidrato de fluoxetina equivalente a 20 mg
de fluoxetina

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: FLOREXAL* está indicado en depresión, trastornos obsesivo-compulsivos, bulimia nervosa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacocinética:

Absorción y distribución: La fluoxetina se absorbe bien por vía oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 4 y 8 horas. Se une extensamente (94%) a las proteínas plasmáticas y se distribuye ampliamente. Alcanza el estado estacionario en 2-4 semanas y es muy similar a la observada en periodos prolongados. Su volumen aparente de distribución es muy amplio (20 a 42 l/kg después de administración simple y multidosis) debido a su extensa localización en los tejidos.

Metabolismo y excreción: Aproximadamente entre 3 y 10% de la población general tiene un defecto genético que reduce la actividad de la isoenzima P-450-II-D6 del citocromo P-450; y se les conoce como “metabolizadores lentos”. Estos pacientes presentarán elevación en la concentración plasmática de fluoxetina, por disminución de su excreción, aun administrada a dosis usual. La misma situación se presenta con el citocromo P-450 2C19 (CYP2C19) que produce una vida media de cerca de 28 horas, en tanto que metabolizadores lentos con mutaciones de las subfamilias CYP2C19*2 o CYP2C19*3, producen una vida media de 62 horas. Esta situación debe tomarse en cuenta para ajustar las dosis y no rebasar la dosis máxima tolerada, para evitar la presencia de efectos tóxicos.

El tratamiento concomitante con medicamentos metabolizados primordialmente por el sistema P-450 CYP2D6; CYP2C19*2 o CYP2C19*3, debe iniciarse con el límite inferior del rango de dosificación.

La fluoxetina es metabolizada extensamente en el hígado a norfluoxetina (con actividad similar) y a una variedad de otros metabolitos no identificados que son excretados en la orina. Solamente una pequeña cantidad de fármaco sin cambio puede ser recuperada en la orina y 12% en heces. La vida media de eliminación de fluoxetina es de 4 a 6 días y la de su metabolito activo es de 4 a 16 días. Esto facilita que se mantenga la concentración plasmática estable en tratamientos a largo plazo, así como una vida media larga, que puede hacer menos probable que se desarrollen síntomas al interrumpir el tratamiento, comparado con productos de vida media corta, principalmente alguno con efectos anticolinérgicos, en donde el efecto de rebote puede ocurrir a las 12 horas de la interrupción y presentar malestar gastrointestinal, alteración del sueño o hipomanía.

Farmacodinamia: La fluoxetina es un antidepresivo que facilita la neurotransmisión serotoninérgica, a través de una potente y selectiva inhibición específica de la recaptación de serotonina presináptica, mientras que su efecto en el sistema noradrenérgico es muy pequeño. Tiene escasa afinidad por receptores muscarínicos, histamínicos H1, serotonérgicos 5-HT1, 5-HT2, o noradrenérgicos alfa-1 o alfa-2.

La deficiencia de serotonina es causa primaria de alteraciones afectivas, observándose disminución de los niveles de ella en cerebro de pacientes deprimidos; disminución de su metabolito, ácido 5-hidroxiindolacético en sistema nervioso, así como efectos benéficos tras la administración de 5-hidroxitriptófano o fármacos que incrementan la serotonina en las terminaciones sinápticas como son IMAO. La selectividad de fluoxetina para inhibir la recaptación de serotonina y disminuir la afinidad de los receptores de los neurotransmisores, ofrece ventajas sobre otros antidepresivos, además de poseer un bajo perfil de toxicidad.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la fluoxetina.

Uso concomitante con IMAO. Debe evitarse su uso conjunto, ya que se ha reportado que su uso combinado produjo reacciones graves, en ocasiones fatales (incluyendo hipertermia, rigidez, inestabilidad autónoma con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales y cambios del estado mental, que incluyen agitación extrema progresiva hasta delirio o coma. Pacientes bajo tratamiento con fluoxetina deben evitar el uso de un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) por lo menos durante 5 semanas ya que la vida media de fluoxetina y su metabolito activo son muy largas. Si la sustitución es de un IMAO a fluoxetina se debe esperar alrededor de 14 días, según la eliminación de cuando menos 4 vidas medias del IMAO. Reportes limitados sugieren que la ciproheptadina administrada por vía oral o el dantroleno por vía endovenosa pueden ser benéficos en pacientes que experimenten las reacciones mencionadas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Su uso durante el embarazo será determinado por el médico tratante valorando riesgo contra beneficio. No se recomienda en la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas más frecuentemente observadas son cefalea (20%) y náuseas (21%), seguidos de alteraciones del sistema nervioso central.

Sistema nervioso central: Los efectos colaterales que se presentan en este sistema incluye nerviosismo (14.9%), insomnio (13.8%), somnolencia (11.6%), ansiedad (9.4%). Varias comunicaciones reportaron menor incidencia de somnolencia con fluoxetina que con amitriptilina o imipramina; así como menor somnolencia y sedación que doxepina.

Otros efectos colaterales en este sistema y que se han presentado con poca frecuencia son: ansiedad, temblores, mareos y fatiga.

Existe controversia sobre el uso de fluoxetina en pacientes con ideas suicidas. No se ha establecido relación entre estos cuadros y el fármaco; sin embargo, es imprescindible establecer supervisión estrecha en los pacientes de alto riesgo ya que el suicidio es un riesgo inherente en todo paciente depresivo. Una revisión retrospectiva de varios casos con depresión crónica o refractaria, mostró que tales pacientes presentaban tendencias suicidas previas.

La incidencia de actos e ideación suicida en pacientes tratados con fluoxetina fue comparada con pacientes bajo tratamiento con antidepresivos tricíclicos o placebo. La ideación suicida ocurrió en forma marginal significativamente menor que con placebo y numéricamente menor que con antidepresivos tricícliclos.

Sistema digestivo: El efecto adverso GI más frecuente en pacientes bajo tratamiento con fluoxetina es la náusea que en promedio puede presentarse en 21.1%, hasta de casos tratados, sin embargo, la frecuencia de abandono de tratamiento por esta causa no llega a 4%.

Otros efectos reportados son boca seca (14%) y diarrea (10%), pero se han reportado con menor frecuencia que en pacientes tratados con imipramina o doxepina así como los tratados con amitriptilina. Menos frecuentemente se han presentado constipación (4.5%), vómito (2.4%), dispepsia (6.4%), dolor abdominal (3.4%) o trastornos del gusto (1.8%).

Se ha presentado anorexia durante el tratamiento con fluoxetina (9-15%); sin embargo, rara vez se ha abandonado el tratamiento. Se ha reportado anorexia y disminución en el peso corporal en personas con sobrepeso no deprimidas.

El uso concomitante de inhibidores de la recaptación de serotonina con AINEs pudiera aumentar el riesgo de desencadenar hemorragia GI alta.

Genitourinario: Se han reportado con poca frecuencia (1-2%) dismenorrea, poliuria, disuria, vaginitis; así como anorgasmia u orgasmo retardado, aunque han existido reportes de orgasmos múltiples así como mejoría en la respuesta sexual de hombres añosos.

Trastornos visuales: En algunos casos se presentó visión borrosa, con cierta tendencia a ocurrir al inicio del tratamiento observándose mayor incidencia en casos tratados con doxepina o amitriptilina; pero con incidencia similar en pacientes tratados con imipramina.

Piel y anexos: Se ha descrito diaforesis entre 8.4 y 30% de los pacientes tratados; rash (7%), pénfigo buloso.

Efectos adversos de menor intensidad o de baja frecuencia, fueron:

Cardiovasculares: Hipotensión ortostática, palpitaciones, taquicardia, angor pectoris. Estos efectos son poco comunes y se han presentado en menos del 1% de los pacientes tratados con fluoxetina. La hipotensión ortostática ha ocurrido rara vez y su incidencia es menor a la observada en los casos tratados con amitriptilina.

Psicosis: Aunque en forma muy rara la fluoxetina puede actuar como disparador de síntomas psicóticos.

Alteraciones hemostáticas: Se han reportado en forma rara (< 0.1%) equimosis, epistaxis, prolongación del tiempo de sangrado, rectorragia.

Alteración psicomotriz: Se valoró en ocho voluntarios los efectos de amitriptilina (50 mg), dotiepina (50 mg), fluoxetina (40 mg) y placebo con o sin alcohol (0.5 g/kg) en siete pruebas de la función congnoscitiva o psicomotora relacionada a la conducción de un automóvil. A todos se les entrenó, para igualar el conocimiento. Los resultados indicaron que comparado con placebo, dosis simples de fluoxetina (con o sin alcohol) no se encontró diferencia significativa en el desenvolvimiento de la persona en ninguna prueba; sin embargo, amitriptilina (con o sin alcohol) y dotiepina (con o sin alcohol), interfirieron seriamente en el desarrollo de varias pruebas cuando se compararon con placebo.

Esta diferencia puede ser importante para pacientes tratados externamente y en quienes se busca mantengan un desenvolvimiento cotidiano adecuado, así como en pacientes deprimidos en quienes estas alteraciones pueden ser contraterapéuticas.

Otros: Pirexia, hipocaliemia, hiponatremia, galactorrea (0.06%), pérdida de peso. Muy rara vez síndrome de inapropiada secreción de vasopresina y sobre todo en ancianos, manifestados por confusión, letargo, mareos, fatiga, anorexia, delirio y dolor abdominal. Elevación asintomática de enzimas hepáticas en menos de 0.1% de casos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se estudiaron las alteraciones que podrían producir este inhibidor de la recaptación de serotonina en ratas y conejos. La dosis usada en ratas fue de 12.5 mg/kg y en conejos de 15 mg/kg durante la etapa de organogénesis. En conclusión no se observaron, en ninguna de las especies, disminuciones en el peso fetal, alteraciones teratogénicas o carcinogénicas, ni incremento en la mortalidad materna o fetal.

En otro estudio llevado a cabo concluyeron que la frecuencia de malformaciones no se incrementó entre el grupo de ratas o conejas tratadas con fluoxetina durante el embarazo, a dosis respectivamente de 1-8 y 2-9 veces más altas que aquéllas usadas en humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones con otros medicamentos: Algunos pacientes presentan un defecto genético que conduce a la reducción en los niveles de actividad de la isoenzima P-450-II-D6, y de las subfamilias CYP2C19*2 o CYP2C19*3 del citocromo P-450; a estos individuos se les conoce como “metabolizadores lentos”, y tendrán elevaciones en la concentración plasmática de fluoxetina, por disminución de su excreción, aun a las dosis usuales. Esta situación debe tomarse en cuenta para ajustar las dosis y no rebasar la dosis máxima tolerada, evitando así la presencia de efectos tóxicos.

El tratamiento concomitante con medicamentos que son metabolizados primordialmente por el sistema P-450 CYP2D6; CYP2C19*2 o CYP2C19*3, debe iniciarse con el límite inferior del rango de dosificación.

Debido a que la fluoxetina se une firmemente a las proteínas plasmáticas, la coadministración de otro fármaco que también se una firmemente a las mismas, por ejemplo digitoxina, puede causar un cambio en las concentraciones plasmáticas, y potencialmente desencadenar la presencia de un efecto adverso, debido al incremento de los niveles de fármaco libre.

Alprazolam: Se incrementó el nivel de alprazolam en plasma (30%) por disminución de la oxidación microsomal hepática, así como de la depuración (21%).

Antidepresivos tricíclicos: (Amitriptilina, nortriptilina, imipramina, desipramina, amoxapina, etcétera). Se observaron incrementos de las concentraciones de los antidepresivos, con rangos de 109 a 486% y con el uso concomitante de trazodona 31%. Algunos pacientes desarrollaron síntomas clínicos como efectos anticolinérgicos, constipación, sedación. El mecanismo involucrado probablemente sea la disminución en el metabolismo de estos fármacos.

El uso de fluoxetina con desipramina produjo incremento significativo de las concentraciones de este último. Se recomienda seguimiento estrecho en el caso de la necesidad de uso de ambos fármacos para detección rápida de toxicidad o disminución de efecto si se descontinúa la fluoxetina.

En un estudio con 18 voluntarios sanos a quienes se administró fluoxetina (20 mg/día) y posteriormente se agregó desipramina (50 mg/día) se obtuvieron incrementos en el promedio de concentración máxima de desipramina hasta de 278% y en el área bajo la curva concentración-tiempo de 342%.

Clonazepam: Solamente un estudio clínico en el que se administró concomitantemente fluoxetina y clonazepam mostró incremento en el índice de absorción de clonazepam, aunque tal incremento no se reflejó en cambio alguno en la eficacia terapéutica.

Clozapina: Se disminuye el metabolismo de ésta, por lo que pueden incrementarse sus concentraciones plasmáticas hasta en 76%, los efectos adversos que se presentan en quienes consumen clozapina están relacionados con la dosis; de tal manera que el uso concomitante de fluoxetina y clozapina puede incrementar los efectos adversos de esta última.

Diazepam: La administración de fluoxetina y diazepam produjo prolongación de la vida media de eliminación de diazepam, disminución de su depuración plasmática e incremento del área bajo la curva concentración-tiempo. Estos datos sugieren que el metabolismo de diazepam puede ser inhibido por la fluoxetina. No se demostró que estos cambios farmacocinéticos tuvieran influencia significativa en la respuesta clínica.

Glucosamina: Dado que la fluoxetina inhibe el sistema enzimático hepático P-450 puede alterarse el metabolismo de la glucosamina, incrementando sus concentraciones séricas y probablemente se requiera disminuir la dosis de este último.

Haloperidol: Se incrementan los niveles de este fármaco con lo que se puede favorecer la presentación de efectos adversos como seudoparkinsonismo, acatisia y otros signos extrapiramidales.

Ketorolaco: La coadministración con fluoxetina debe ser evitada, ya que algunos pacientes han presentado alucinaciones.

Litio: La administración de litio y fluoxetina puede provocar sinergia de sus acciones antidepresivas. Aun cuando sólo se ha reportado un caso es conveniente, de ser requerido el uso de ambos fármacos, se establezca un estrecho seguimiento del paciente para detectar rápidamente signos de neurotoxicidad como: tremor, confusión, ataxia o mareos.

Fenitoína: Se han reportado algunos casos en los cuales se han incrementado los niveles séricos de fenitoína lo que puede favorecer la presentación de efectos adversos como: ataxia, hiperreflexia, nistagmo o tremor.

Inhibidores de la monoaminooxidasa: El uso concomitante de fluoxetina e IMAO está contraindicado (véase Contraindicaciones).

Trazodona: En los casos en que se ha administrado en forma concomitante con fluoxetina se ha reportado eficacia terapéutica, aunque algunos pacientes acusaron efectos adversos como sedación, boca seca, cefalea y mareos. La fluoxetina puede inhibir el metabolismo de la trazodona por lo que es conveniente la vigilancia estrecha de los pacientes.

Triptófano: El uso concomitante de fluoxetina, 50 a 100 mg/día y L-triptófano, 1-4 g/día administrados a varios pacientes produjo manifestaciones neurológicas como: agitación, disminución de la concentración, parestesias, conducta agresiva, así como palpitaciones, diarrea, náusea, dolor de cabeza, escalofríos e insomnio severo. Al descontinuar el triptófano la sintomatología desapareció. El mecanismo involucrado al parecer es la disminución de la recaptación de serotonina lo que incrementa la concentración de serotonina en el sistema nervioso central.

Warfarina: La administración de fluoxetina y warfarina a voluntarios sanos no produjo efecto alguno en la vida media de eliminación de warfarina o alteración del tiempo de protrombina.

Interacciones con alcohol: La administración de fluoxetina y etanol no produjo efectos de importancia en el sistema nervioso central ni efectos psicomotores. La fluoxetina no parece inhibir el metabolismo del etanol.

Interacciones con alimentos: La ingestión conjunta con fluoxetina no afecta de manera importante las concentraciones de ésta, por lo que puede ser administrada con o sin alimentos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han reportado aisladamente incrementos en las pruebas de funcionamiento hepático, así como leves cambios en los niveles séricos de ácido úrico, sin embargo, han sido clínicamente insignificantes. La fluoxetina no afecta mayormente los niveles de colesterol y glucosa séricos.

PRECAUCIONES GENERALES: La ideación suicida y el empeoramiento del estado depresivo, incrementan el riesgo sobre todo en adolescentes, durante los primeros meses de terapia. Antes de iniciar el tratamiento antidepresivo debe descartarse que la depresión mayor no sea el inicio de un cuadro bipolar.

Se recomienda prestar mayor atención en casos de pérdida de peso, anorexia, ansiedad, insomnio, antecedentes convulsivos, rash y otras manifestaciones alérgicas. Puede provocar hipoglucemias.

Descartar que el paciente no sea metabolizador lento (véase Farmacocinética y farmacodinamia en Metabolismo y excreción e Interacciones medicamentosas y de otro género).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Depresión: La dosis oral inicial de FLOREXAL* que se recomienda administrar es de 20 mg/día por la mañana.

Si la respuesta clínica no es adecuada después de 3-6 semanas la dosis puede ser incrementada en múltiplos de 20 mg, a intervalos de 3-6 semanas, dividiendo la dosis en dos tomas (por ejemplo, mañana y medio día) e inclusive 3 veces al día, sin exceder de 80 mg/día (dosis máxima).

Debido a la larga vida media de eliminación de fluoxetina (2-3 días) y de su mayor metabolito activo (7-9 días) el efecto total al cambiar la dosificación, no se observa hasta varias semanas después.

Se ha observado que la administración de fluoxetina en dosis divididas favorece la tolerabilidad, cuando son necesarias dosis mayores de 20 mg al día. Asimismo se ha establecido que la presencia de efectos adversos está relacionada con la dosis.

Nota: El tratamiento concomitante con medicamentos que son metabolizados primordialmente por el sistema P-450 CYP2D6; CYP2C19*2 o CYP2C19*3 y que tienen un índice terapéutico relativamente estrecho, debe iniciarse con el límite inferior del rango de dosificación (véase Farmacocinética y farmacodinamia en Metabolismo y excreción).

Trastornos obsesivo-compulsivos: Se recomienda iniciar con 20 mg al día. Si después de 3-6 semanas la respuesta no ha sido adecuada, puede incrementarse la dosis en múltiplos 20 mg, a intervalos de 3-6 semanas, administrándola en forma fraccionada, de preferencia por la mañana y medio día. La dosis máxima recomendada es de 80 mg al día.

Bulimia nervosa: Se ha observado en diferentes estudios clínicos que la dosis de 60 mg al día produjo significativamente mejores resultados que 20 mg/día en la disminución de la frecuencia de episodios bulímicos.

Dosis en insuficiencia renal: Solamente 2.5 a 5% de una dosis oral de fluoxetina es excretada sin cambio en la orina. Los estudios llevados a cabo, no han mostrado correlación entre el grado de disfunción renal y el índice de eliminación, volumen de distribución, o unión a proteínas de fluoxetina.

No parece requerirse ajuste de dosificación en casos de insuficiencia renal, incluyendo pacientes dializados, sin embargo, la posibilidad de sensibilidad incrementada al fármaco o sus metabolitos, debido a acumulación después de dosis múltiples, no ha sido adecuadamente establecida.

Se recomienda en casos de insuficiencia renal severa disminuir la dosis o aumentar el intervalo de dosificación.

Dosis en insuficiencia hepática: Debido a que fluoxetina es metabolizada en hígado es conveniente reducir la dosis o la frecuencia de administración en casos con insuficiencia hepática. En aquellos pacientes cirróticos compensados (sin ascitis) se sugiere reducción del 50% de la dosis, mientras que los casos descompensados pueden requerir un mayor ajuste de su dosificación debido a la disminución del índice de eliminación del fármaco.

Dosis de ajuste en diálisis: No es necesario en diálisis realizar ajustes a la dosificación.

Uso en niños: La dosis útil más comúnmente usada está entre 10 y 20 mg por día. Se recomienda iniciar con la dosis menor la cual puede incrementarse si se requiere después de algunas semanas. Dosis superiores a 60 mg por día no se han evaluado en niños ni adolescentes.

Dosis en geriatría: Es recomendable administrar en ancianos la dosis menor posible o a intervalos más prolongados.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Tratamiento: Se sugieren medidas generales de soporte respiratorio y cardiovascular.

Los efectos adversos con dosis terapéuticas y con sobredosis de fluoxetina han sido mínimos. Se reportó un caso con cuadro convulsivo, lo cual no es un efecto tóxico común. Los pacientes deben ser vigilados por la presencia de bradicardia y prolongación de los intervalos PR y QRS.

Monitoreo: Los valores normales durante la terapia con fluoxetina son 400 ng/ml; no se han establecido los niveles tóxicos.

Prevención de la absorción: No se recomienda la inducción de emesis debido al potencial de depresión del SNC y convulsiones.

El lavado gástrico está indicado cuando se puede llevar a cabo muy pronto después de la ingestión o en estados comatosos o bajo riesgo de convulsionar.

Se administrará carbón activado. La dosis óptima de carbón no se ha establecido, pero la FDA sugiere un mínimo de 240 ml de diluente con 30 g de carbón, las dosis usuales son de 30 a 100 g en adultos y 15 a 30 g en niños. Se puede administrar con solución salina o sorbitol.

En caso de convulsiones se administrará diazepam; en adultos se recomiendan 5-10 mg inicialmente, pudiendo repetirse cada 10 a 15 minutos de acuerdo con las necesidades del caso, sin exceder de 30 mg. En niños se administrarán 0.25 a 0.4 mg/kg hasta un máximo de 5 mg en niños de 30 días a 5 años y máximo de 10 mg en niños mayores de 5 años.

PRESENTACIONES: Caja con 7,14 y 28 cápsulas de 20 mg de clorhidrato de fluoxetina.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

LABORATORIOS SILANES, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 185M97, SSA IV

IEAR-06330022040075/RM2006