III. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Comprimidos.
Fórmula:.
Cada COMPRIMIDO contiene:
Alendronato de sodio equivalente a 70 mg de ácido Alendrónico
Excipiente cbp 1 comprimido

Ingredientes inactivos:
Celulosa microcristalina, lactosa anhidra, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.

XIX. NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO ANTE LA SECRETARÍA

Reg. No. 279M94 SSA IV

Versión: S-WPC-OG0217-MF-012023

RCN: 100002503-MX

IV. INDICACIONES TERAPÉUTICAS

FOSAMAX está indicado para:

• El tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas para prevenir fracturas, incluyendo las de cadera y columna (fracturas de columna por compresión).

• El tratamiento de la osteoporosis en hombres para prevenir fracturas.

V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Absorción

En relación con una dosis intravenosa (IV) de referencia, en mujeres la biodisponibilidad de alendronato administrado por vía oral promedio fue de 0.64% con las dosis de 5 a 70 mg administradas en ayunas dos horas antes de un desayuno estandarizado. En los hombres la biodisponibilidad por vía oral fue similar (0.6%) a la de las mujeres. FOSAMAX solución oral y FOSAMAX 70 mg comprimidos son bioequivalentes.

La biodisponibilidad disminuyó en grado similar (aproximadamente 40%) cuando se administró alendronato una hora o media hora antes del desayuno estandarizado. En estudios de osteoporosis, FOSAMAX fue eficaz cuando se administró al menos 30 minutos antes del primer alimento o bebida del día.

Cuando se administró alendronato con el desayuno estandarizado o hasta dos horas después de éste, su biodisponibilidad fue insignificante. La administración concomitante de alendronato con café o jugo de naranja disminuyó su biodisponibilidad 60% aproximadamente.

En voluntarios sanos, la prednisona oral (20 mg tres veces al día durante cinco días) no produjo ningún cambio clínicamente significativo en la biodisponibilidad de alendronato (un aumento promedio que varió de 20 a 44%).

La biodisponibilidad oral en niños (de 4 a 16 años de edad) con osteogénesis imperfecta (OI) fue similar a la observada en adultos (véase EMPLEO EN NIÑOS).

Distribución

Los estudios en ratas muestran que el alendronato se distribuye momentáneamente en los tejidos blandos después de su administración intravenosa de 1 mg/kg, pero enseguida es redistribuido hacia el hueso o excretado con la orina. En los seres humanos, el promedio de volumen de distribución en estado de equilibrio, excluyendo el tejido óseo, es de 28 L por lo menos. Las concentraciones del medicamento en el plasma después de dosis orales terapéuticas son demasiado bajas para su detección analítica (menos de 5 ng/mL). La unión a proteínas en el plasma humano es de 78% aproximadamente.

Metabolismo

No hay ningún indicio de transformación metabólica de alendronato en los animales o los seres humanos.

Eliminación

Después de una dosis IV única de [14C] alendronato, aproximadamente 50% de la radiactividad fue excretada con la orina en 72 horas y se encontró poca o ninguna radiactividad en las heces. Después de

una dosis IV única de 10 mg, la depuración renal de alendronato fue de 71 mL/min, y su depuración sistémica no fue mayor de 200 mL/min. Sus concentraciones en el plasma disminuyeron más de 95% en las seis horas siguientes a su administración IV. Se estima que la vida media terminal en humanos supera los 10 años, lo que refleja la liberación de alendronato del esqueleto.

Características en los pacientes

Los estudios preclínicos muestran que el alendronato que no se deposita en el tejido óseo es excretado rápidamente con la orina. En los animales no se encontró ningún indicio de saturación de la captación ósea tras la administración crónica de dosis IV acumulativas de hasta 35 mg/kg. Aunque no hay información clínica disponible, es probable que, como en los animales, en los pacientes con deterioro de la función renal disminuya la eliminación de alendronato por esa vía. Por lo tanto, en esos pacientes podría esperarse una acumulación un tanto mayor de alendronato en el tejido óseo (véase XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN).

Farmacodinamia

El alendronato es un bifosfonato que se une a la hidroxiapatita ósea e inhibe específicamente la actividad de los osteoclastos, las células que resorben el hueso. El alendronato reduce la resorción ósea sin ningún efecto directo sobre la formación de hueso, aunque este último proceso también disminuye finalmente, debido a que la resorción y la formación van apareadas durante el recambio óseo.

Osteoporosis en las mujeres posmenopáusicas

La osteoporosis se caracteriza por una masa ósea baja, que ocasiona un aumento del riesgo de fracturas. Ocurre tanto en hombres como en mujeres, pero es mucho más frecuente en las mujeres después de la menopausia, cuando aumenta el recambio óseo y la resorción de tejido óseo es mayor que su formación. Estos cambios dan por resultado una pérdida progresiva de tejido óseo y conducen a la osteoporosis en una proporción considerable de las mujeres mayores de 50 años. Las consecuencias comunes son fracturas, usualmente en la columna vertebral, la cadera y la muñeca. En las mujeres, de los 50 a los 90 años de edad el riesgo de fractura de la cadera aumenta 50 veces, y el de fracturas vertebrales de 15 a 30 veces. Se calcula que aproximadamente 40% de las mujeres de 50 años sufrirán una o más fracturas por osteoporosis de la columna vertebral, la cadera o la muñeca durante el resto de sus vidas. Las fracturas de la cadera, en particular, se asocian con una considerable morbilidad, incapacidad física y mortalidad.

En estudios de tratamiento de la osteoporosis a largo plazo (más de cinco años), la administración de FOSAMAX a dosis de 10 mg diarios disminuyó aproximadamente 50 y 70% la excreción urinaria de marcadores de la resorción ósea, deoxipiridinolina y los N-telopéptidos de unión cruzada de colágeno tipo I, hasta niveles similares a los que se encuentran en mujeres premenopáusicas sanas. La disminución de la resorción ósea indicada por esos marcadores fue evidente de forma temprana, al cabo de un mes, y de tres a seis meses después alcanzó una meseta que se mantuvo durante todo el tratamiento con FOSAMAX. En los estudios de tratamiento de la osteoporosis con FOSAMAX a dosis de 10 mg diarios, los marcadores de formación ósea, la osteocalcina y la fosfatasa alcalina específica del hueso disminuyeron aproximadamente 50% y 25 a 30% la fosfatasa alcalina en suero, y llegaron a una meseta al cabo de seis a doce meses. Reducciones similares en la resorción ósea se observaron en mujeres posmenopáusicas durante los estudios de un año con FOSAMAX 70 mg una vez a la semana en el tratamiento de la osteoporosis. Estos datos indican que el recambio óseo alcanzó un nuevo estado de equilibrio, a pesar del aumento progresivo en la cantidad total de alendronato depositada en los huesos.

Como resultado de la inhibición de la resorción ósea, tras el tratamiento con FOSAMAX se observaron también disminuciones asintomáticas de las concentraciones séricas de calcio y de fosfatos. En los estudios a largo plazo, las disminuciones de las concentraciones séricas iniciales de calcio (aproximadamente 2%) y de fosfatos (aproximadamente 4-6%) fueron evidentes en el primer mes después de iniciar el tratamiento con FOSAMAX 10 mg. No se observaron disminuciones adicionales al quinto año de duración del tratamiento en las concentraciones séricas de calcio, sin embargo, el fosfato sérico regresó a los niveles antes del estudio entre el año tres y cinco de tratamiento. Se observaron reducciones similares a los 6 y 12 meses en los estudios de un año de duración con FOSAMAX 70 mg una vez a la semana. La reducción del fosfato sérico puede reflejar no sólo el balance positivo de minerales en el hueso debido a FOSAMAX, sino también una disminución de la reabsorción renal de fosfatos.

Osteoporosis en hombres

Aunque la prevalencia de osteoporosis es menor en hombres que en mujeres posmenopáusicas, en los hombres ocurre una proporción significativa de fracturas por osteoporosis. La prevalencia de deformidades vertebrales es similar en hombres y mujeres. El tratamiento de hombres con osteoporosis con FOSAMAX 10 mg al día por dos años redujo la excreción urinaria de N-telopéptidos de unión cruzada de colágena tipo I en aproximadamente 60% y redujo la fosfatasa alcalina específica del hueso en aproximadamente 40%. En hombres con osteoporosis que recibieron FOSAMAX 70 mg una vez a la semana en un estudio de un año se observaron reducciones similares.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Tratamiento de la osteoporosis

Mujeres posmenopáusicas

Efectos sobre la densidad mineral ósea

La eficacia de FOSAMAX 10 mg una vez al día en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis fue demostrada en cuatro estudios clínicos por el método doble ciego, controlados con placebo, de dos o tres años de duración, que incluyeron dos estudios multicéntricos extensos de tres años, de diseño casi idéntico, uno realizado en Estados Unidos con 478 pacientes y el otro en 15 países diferentes (multinacional) con 516 pacientes. La tabla siguiente muestra los promedios de aumento de la densidad mineral ósea (DMO) en la columna lumbar, el cuello femoral y el trocánter en las pacientes que recibieron FOSAMAX 10 mg diarios, en comparación con las que recibieron placebo, a los tres años en cada uno de esos estudios.

Estudios de Tratamiento de la Osteoporosis en Mujeres Posmenopáusicas Aumento en la DMO con FOSAMAX 10 mg/día en relación con placebo a los tres años

Al cabo de tres años, en los estudios combinados la DMO de la columna lumbar, el cuello femoral y el trocánter había disminuido significativamente entre 0.65% y 1.16% en las pacientes tratadas con placebo, mientras que en cada estudio las que recibieron FOSAMAX 10 mg diarios tuvieron aumentos sumamente significativos de la DMO en cada sitio en que se midió, tanto respecto a los valores iniciales como a los obtenidos con el placebo. La DMO corporal total también aumentó significativamente en los dos estudios, lo cual sugiere que los aumentos de la masa ósea en la columna vertebral y en la cadera no ocurrieron a expensas de otros puntos del esqueleto. Los aumentos de la DMO ya fueron evidentes a los tres meses de tratamiento, y continuaron durante los tres años del estudio. En la extensión de dos años de esos estudios, el tratamiento con FOSAMAX 10 mg/día resultó en un incremento continuo en la DMO de la columna y en el trocánter (incrementos adicionales absolutos entre los años tres y cinco; columna lumbar, 0.94%; trocánter, 0.88%). Se conservó la DMO del cuello femoral, antebrazo y cuerpo en general. Así pues, FOSAMAX invierte la progresión de la osteoporosis. FOSAMAX tuvo una eficacia similar independientemente de la edad, la raza, el grado inicial de recambio óseo, la función renal y el uso de una amplia variedad de medicamentos concomitantes.

En otro estudio, el tratamiento con FOSAMAX 10 mg diarios durante dos años indujo aumentos sumamente significativos en la DMO de la columna vertebral, el cuello femoral, el trocánter y de todo el cuerpo en comparación con la administración de calcitonina de salmón (100 UI/día) por vía intranasal o de placebo.

Se evaluaron los efectos de la suspensión del tratamiento con FOSAMAX 10 mg diarios en pacientes con osteoporosis posmenopáusica tratadas por uno o dos años. Después de la suspensión del tratamiento el recambio óseo gradualmente regresó a los valores anteriores al tratamiento y la DMO no continuó aumentando, aunque no se observó una pérdida ósea acelerada. Estos datos indican que el tratamiento con FOSAMAX debe ser continuo para producir aumentos progresivos en la masa ósea.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, de un año de duración, en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis se demostró la equivalencia terapéutica de FOSAMAX 70 mg una vez a la semana (n=519) y FOSAMAX 10 mg diarios (n=370). Al año, el aumento promedio en la DMO de la columna respecto al inicio fue 5.1% (4.8%, 5.4%; 95% IC) en el grupo que recibio FOSAMAX 70 mg una vez a la semana y 5.4% (5.0%, 5.8%; 95% IC) en el grupo de FOSAMAX 10 mg diarios. El incremento en la DMO de otros sitios del esqueleto fue similar en ambos grupos. Estos datos apoyan la expectativa que FOSAMAX 70 mg una vez a la semana tendrá efectos similares al tratamiento diario en la reducción de la incidencia de fracturas (véase abajo).

Efectos en la incidencia de fracturas

Para evaluar los efectos de FOSAMAX sobre la incidencia de fracturas vertebrales, se combinaron los estudios estadounidense y multinacional en un análisis en el que se compararon el grupo de placebo con el conjunto de los grupos de dosificación de FOSAMAX (5 o 10 mg diarios durante tres años, o 20 mg durante dos años y 5 mg durante otro año). Hubo una disminución estadística y clínicamente significativa de 48% en la proporción de pacientes tratadas con FOSAMAX que sufrieron una o más fracturas vertebrales (3.2%) en comparación con las tratadas con placebo (6.2%). También se observó una reducción aún mayor en el número total de fracturas vertebrales (4.2 y 11.3 por cada 100 pacientes, respectivamente). Además, entre las pacientes que sufrieron fracturas vertebrales, la disminución de la estatura fue menor en las tratadas con FOSAMAX (5.9 mm en comparación con 23.3 mm), debido a una reducción tanto del número como de la gravedad de las fracturas.

Además, el análisis de los datos conjuntos sobre las dosis de 2.5 mg o más en cinco estudios controlados con placebo de dos o tres años de duración, incluyendo los estudios estadounidense y multinacional (FOSAMAX: n=1012, placebo n=590), reveló una disminución significativa de 29% en la incidencia de fracturas no vertebrales (con FOSAMAX 9.0%, con placebo 12.6%). Al igual que el efecto sobre la incidencia de fracturas vertebrales, estos resultados del tratamiento con alendronato concuerdan con los aumentos observados de la masa ósea.

El Estudio de Intervención de Fracturas (FIT) consistió en dos estudios con mujeres posmenopáusicas: El Estudio de Tres Años en pacientes que tenían al menos una fractura vertebral (por compresión) al inicio del estudio y el Estudio de Cuatro Años en pacientes que tenían masa ósea baja pero sin fractura vertebral al inicio del estudio.

Estudio de Intervención de Fracturas: Estudio de Tres Años (pacientes con al menos una fractura vertebral al inicio del estudio)

Este estudio con distribución aleatorizada, doble ciego y controlado con placebo, en 2,027 pacientes (FOSAMAX n=1,022; placebo n=1,005) demostró que el tratamiento con FOSAMAX produjo reducciones estadística y clínicamente significativas en la incidencia de fracturas a tres años, tal como se muestra en la tabla que aparece abajo. Asimismo, se observaron reducciones similares en las fracturas de la cadera y la muñeca en los resultados combinados de los cinco estudios de tratamiento de la osteoporosis (véase arriba).

Efectos de FOSAMAX a tres años en la incidencia de fracturas en el Estudio de Tres Años del FIT (pacientes con fractura vertebral al inicio del estudio)

† Número de fracturas vertebrales evaluadas: FOSAMAX® n=984; placebo n=966.

* p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.

Más aún, en esta población de pacientes con fractura vertebral al inicio, el tratamiento con FOSAMAX redujo significativamente el número de hospitalizaciones por cualquier causa (25.0% vs. 30.7%, una reducción del 20%). Esta diferencia parece estar relacionada, al menos en parte, con la reducción de la incidencia de fracturas.

Estudio de Intervención de Fracturas: Estudio de Cuatro Años (pacientes con masa ósea baja, pero sin fractura vertebral al inicio del estudio)

Este estudio con distribución al azar, doble ciego, controlado con placebo en 4,432 pacientes (FOSAMAX n=2,214; placebo n=2,218) demostró aún más la reducción en la incidencia de fracturas lograda con FOSAMAX. La intención del estudio fue reclutar a mujeres con osteoporosis, es decir, con DMO del cuello femoral al menos dos desviaciones estándar por debajo del promedio de una mujer adulta joven. Sin embargo, debido a subsecuentes revisiones de los valores normativos para la DMO del cuello femoral, se encontró que 31% de las pacientes no cumplían con el criterio de inclusión y, a razón de ello, este estudio incluyó tanto a mujeres con osteoporosis como a mujeres sin osteoporosis. Los resultados para las pacientes con osteoporosis se muestran en la tabla de abajo.

Efectos de FOSAMAX en la Incidencia de Fracturas en Pacientes con Osteoporosis† en el Estudio de Cuatro Años del FIT (pacientes sin fractura vertebral al inicio del estudio)

† DMO de cuello femoral al inicio, al menos dos desviaciones estándar respecto al promedio de una mujer adulta joven.

†† Número de fracturas vertebrales evaluadas: FOSAMAX n=1,426; placebo n=1,428.

††† No significativo.

** p=0.01, *** p<0.001

En todas las pacientes (incluyendo aquéllas con osteoporosis), las reducciones en la incidencia de fracturas fueron: ≥ 1 fractura dolorosa, 14% (p=0.072); ≥ 1 fractura vertebral, 44% (p=0.001); ≥ 1 fractura vertebral con dolor, 34% (p=0.178) y fractura de cadera, 21% (p=0.44). La incidencia de fracturas de muñeca en todos los pacientes fue de 3.7% con FOSAMAX y de 3.2% con placebo (diferencia no significativa).

Combinación de los Estudios del FIT

A continuación, se muestran en la tabla las reducciones en la incidencia de fracturas al combinar los resultados de los estudios de Tres y Cuatro Años del FIT.

Efectos de FOSAMAX en la Incidencia de Fracturas al Combinar los Estudios (de Tres y Cuatro Años) del FIT

† Incluye todos los pacientes del Estudio de Tres Años más los pacientes con osteoporosis (DMO del cuello femoral al menos dos desviaciones estándar por debajo del promedio de una mujer adulta joven) del Estudio de Cuatro Años.

†† Número de fracturas vertebrales evaluadas: Pacientes con osteoporosis n= 4,804; todos los pacientes n=6,084.

††† Se observó una reducción significativa en la incidencia de fracturas de muñeca en el Estudio de Tres Años (pacientes con fractura vertebral al inicio del estudio), pero no en el Estudio de Cuatro Años (pacientes sin fractura vertebral al inicio del estudio).

‡ No significativo.

* p<0.05, **p<0.01, *** p<0.001, ‡‡p=0.059.

Consistencia de los Resultados de Fractura

Las reducciones en la incidencia de fracturas vertebrales (FOSAMAX vs. placebo) en los estudios de Tres y Cuatro Años del FIT fueron consistentes con lo observado en los estudios de tratamiento Estadounidense y multinacional (U.S./Mult), véase líneas arriba, en los cuales 80% de las mujeres no tenían fractura vertebral al inicio. Durante estos estudios, el tratamiento con FOSAMAX redujo la proporción de mujeres que experimentaron al menos una nueva fractura vertebral en aproximadamente 50% (Estudio de Tres Años del FIT: 47% de reducción, p<0.001; Estudio de Cuatro Años del FIT: 44% de reducción, p=0.001; U.S./Mult: 48% de reducción, p=0.034). Además, FOSAMAX redujo la proporción de mujeres que experimentaron múltiples fracturas vertebrales nuevas (dos o más fracturas) en aproximadamente 90% en los estudios U.S./Mult y de Tres Años del FIT (p<0.001). Así, FOSAMAX reduce la incidencia de fracturas vertebrales tanto si los pacientes han experimentado o no una fractura vertebral previa.

En general, estos resultados muestran la consistencia de la eficacia de FOSAMAX para reducir la incidencia de fracturas, incluyendo las de cadera y columna, que son los sitios de fractura osteoporótica que se asocian con mayor morbilidad.

Histología ósea

La histología ósea en 270 pacientes posmenopáusicas con osteoporosis tratadas con FOSAMAX a dosis de 1 a 20 mg diarios durante uno, dos o tres años reveló mineralización y estructura normales, así como la esperada disminución del recambio óseo en comparación con placebo. Estos datos, aunados a la histología ósea normal y al aumento de la consistencia ósea observados en ratas y mandriles bajo tratamiento prolongado con alendronato, indican que el hueso formado durante el tratamiento con FOSAMAX es de calidad normal.

Tratamiento de la osteoporosis en hombres

La eficacia de FOSAMAX en hombres con osteoporosis fue demostrada en 2 estudios clínicos.

Un estudio multicéntrico de FOSAMAX 10 mg una vez al día, controlado con placebo, doble ciego, de dos años de duración, que incluyó a 241 hombres de 31 a 87 años de edad (media, 63 años). A los dos años, el promedio de aumento en la DMO relativo a placebo en los hombres que recibieron FOSAMAX 10 mg/día fue: columna lumbar, 5.3%; cuello femoral, 2.6%; trocánter, 3.1%; cuerpo total, 1.6% (todos p≤0.001). Consistentes con estudios más grandes en mujeres posmenopáusicas, en estos hombres, FOSAMAX 10 mg/día redujo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales (evaluada por radiografía cuantitativa) respecto a placebo (0.8% vs. 7.1%, respectivamente; p=0.017) y, en consecuencia, también redujo la pérdida de estatura (-0.6 vs. –2.4 mm, respectivamente; p=0.022).

Un estudio multicéntrico de Fosamax 70 mg una vez a la semana, controlado con placebo, doble ciego, de un año de duración, que incluyó un total de 167 hombres entre edades de 38 y 91 (media, 66 años). Al año, el promedio de aumento en DMO relativo al placebo fueron significativos en los siguientes sitios: columna lumbar, 2.8% (p≤0.001); cuello femoral, 1.9% (p=0.007); trocánter, 2.0% (p≤0.001); y cuerpo total, 1.2% (p=0.018). Estos incrementos en DMO fueron similares a aquellos observados en un año en el estudio de la concentración de 10 mg una vez al día.

En ambos estudios, FOSAMAX fue efectivo independientemente de la edad, la función gonadal o la línea de base de DMO (cuello femoral y columna lumbar).

Uso concomitante con estrógenos o terapia hormonal de reemplazo (THR)

Los efectos sobre la DMO del tratamiento con FOSAMAX 10 mg una vez al día y estrógenos conjugados (0.625 mg al día), solos o en combinación, se evaluaron en un estudio controlado con placebo, doble ciego, de dos años de duración, en mujeres histerectomizadas con osteoporosis posmenopáusica (n=425). A los dos años, los aumentos en la DMO de la columna lumbar respecto al inicio fueron significativamente mayores con la combinación (8.3%) que con FOSAMAX o los estrógenos solos (ambos 6.0%).

Los efectos de FOSAMAX sobre la DMO cuando se añadió por al menos un año a la dosis establecida de THR (estrógenos ± progestina) en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (n=428) fueron evaluados en un estudio controlado con placebo, doble ciego, de un año de duración. La adición de FOSAMAX 10 mg una vez al día a la THR produjo, en un año, incrementos significativamente mayores en la DMO de la columna lumbar (3.7%) vs. THR (1.1%).

En estos estudios, respecto a THR sola, se observaron incrementos significativos o tendencias favorables para la terapia combinada en la DMO de cadera, cuello femoral, y trocánter. No se observó un efecto significativo sobre la DMO de todo el cuerpo.

VI. CONTRAINDICACIONES

• Anormalidades en el esófago que retarden vaciamiento esofágico, como estenosis o acalasia.

• Incapacidad para mantenerse de pie o en posición sentada erguida por lo menos 30 minutos.

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

• Hipocalcemia (Véase VII. PRECAUCIONES GENERALES).

• Embarazo, lactancia y menores de 18 años edad.

VII. PRECAUCIONES GENERALES

Como ocurre con otros bifosfonatos, FOSAMAX puede causar irritación local en la mucosa del aparato gastrointestinal superior.

Reacciones adversas relacionadas con el esófago, tales como esofagitis, úlcera y erosiones esofágicas raramente seguidas por estenosis o perforación se han reportado en pacientes que reciben tratamiento con FOSAMAX. En algunos casos dichas reacciones han sido severas y se ha requerido hospitalización. Por ello, el médico debe estar pendiente de cualquier signo o síntoma que indique una posible reacción esofágica, y se debe indicar a los pacientes que suspendan FOSAMAX y busquen atención médica si presentan disfagia, odinofagia, dolor retrosternal o aparición o aumento de acidez.

El riesgo de experiencias adversas esofágicas severas es mayor en los pacientes que se acuestan después de tomar FOSAMAX o que no se lo toman con la cantidad recomendada de agua simple, y/o que siguen tomándolo a pesar de presentar síntomas que sugieren irritación esofágica. Por lo tanto, es muy importante proporcionar al paciente las instrucciones completas sobre cómo debe tomar FOSAMAX, y que el paciente las comprenda (Véase XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN).

Si bien en los extensos ensayos clínicos no se ha observado incremento en el riesgo de úlcera duodenal o gástrica, en la experiencia comercial rara vez se han reportado casos de úlcera, algunos con complicaciones serias.

Debido a los posibles efectos irritantes de FOSAMAX sobre la mucosa de los órganos digestivos superiores y a un posible empeoramiento de la enfermedad subyacente, se debe tener precaución al administrar FOSAMAX a pacientes con trastornos activos del aparato digestivo superior, como disfagia, alteraciones esofágicas (incluyendo el conocido como esófago de Barrett), gastritis, duodenitis o úlceras.

Para favorecer la llegada del medicamento al estómago y reducir la posibilidad de irritación esofágica, se debe indicar a los pacientes que deglutan cada comprimido de FOSAMAX con un vaso lleno de agua. Debe indicarse a los pacientes que no se recuesten por lo menos durante los 30 minutos siguientes y sólo después de haber tomado el primer alimento del día. El paciente no debe masticar o disolver el comprimido en la boca debido a una posible ulceración de la orofaringe. Se debe indicar específicamente a los pacientes que no tomen FOSAMAX a la hora de acostarse o antes de levantarse en la mañana, y que la omisión de estas instrucciones puede favorecer la aparición de problemas esofágicos. Se debe indicar a los pacientes que si presentan síntomas de trastorno esofágico (como dificultad o dolor al deglutir, dolor retroesternal, o aparición o aumento de agruras), deben dejar de tomar FOSAMAX y consultar a su médico.

En raras ocasiones, con bifosfonatos orales se ha reportado osteonecrosis localizada de la mandíbula, generalmente asociada con la extracción de molares y/o infección local (incluyendo osteomielitis), con frecuencia con curación tardía (Véase IX. EFECTOS COLATERALES, Experiencia comercial). La mayoría de los casos de osteonecrosis localizada de la mandíbula asociada con bifosfonatos se ha reportado en pacientes con cáncer tratados con bifosfonatos intravenosos. Los factores de riesgo conocidos para osteonecrosis localizada de la mandíbula incluyen: diagnóstico de cáncer, tratamientos concomitantes (por ej. quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, inhibidores de la angiogénesis), mala higiene bucal y trastornos comórbidos (por ej. periodontal y/u otras enfermedades dentales previas, anemia, coagulopatía, infección) y tabaquismo. Aquellos pacientes que desarrollan osteonecrosis localizada de la mandíbula deben recibir tratamiento adecuado por parte de un cirujano dentista y el suspender el tratamiento con bifosfonatos debería considerarse basado en la evaluación individual de riesgo/beneficio. La cirugía dental puede exacerbar esta condición.

Para los pacientes que requieren cirugía dental invasiva (p. ej; extracción dental, implantes dentales), el juicio clínico del médico tratante y/o el cirujano oral debe guiar el plan de manejo, incluyendo el tratamiento con bifosfonatos, de cada paciente basado en la evaluación individual de riesgo/beneficio.

Se ha reportado dolor en huesos, articulaciones y/o músculos en pacientes tratados con bifosfonatos. En la experiencia comercial, estos síntomas en raras ocasiones han sido severos y/o incapacitantes (Véase IX. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS, Experiencia comercial). El tiempo de inicio de síntomas varió de un día a varios meses después de haber comenzado el tratamiento. La mayoría de los pacientes presentó alivio de los síntomas una vez que suspendían el tratamiento. Los síntomas aparecían nuevamente cuando reiniciaban el tratamiento con el mismo fármaco o con otro bifosfonato.

Fracturas por traumatismo leve del subtrocantéreo y diáfisis femoral proximal y otros huesos han sido reportadas en un pequeño número de pacientes tratados con bifosfonatos a largo plazo (usualmente más de tres años). Algunas fueron fracturas por estrés (algunas reportadas como fracturas de insuficiencia) que ocurrieron en ausencia de trauma aparente o inducidas por una fuerza externa leve. Algunos pacientes experimentaron dolor prodrómico en el área afectada, frecuentemente asociado con imágenes características de fractura por estrés, semanas a meses antes de que ocurriera una fractura completa. Aproximadamente, un tercio de estas fracturas de fémur reportadas fueron bilaterales; por lo tanto, el fémur contralateral deberá ser examinado en aquellos pacientes que sufrieron fracturas establecidas de fémur por estrés. Las fracturas por estrés con cuadros clínicos similares también ocurrieron en pacientes no tratados con bifosfonatos. Los pacientes con sospecha de fracturas por estrés deben ser evaluados, incluyendo la evaluación de causas y factores de riesgo conocidos (p.ej., deficiencia de vitamina D, mala absorción, uso de glucocorticoides, fracturas por estrés previas, artritis o fractura de extremidades inferiores, aumento o ejercicio extremo, diabetes mellitus, abuso crónico de alcohol), y recibir un cuidado ortopédico apropiado. La suspensión de la terapia con bisfosfonatos en pacientes con fracturas por estrés debería ser considerada, dependiendo de la evaluación del paciente, basado en el riesgo/beneficio individual.

Se debe indicar a los pacientes que si olvidan tomar una dosis de FOSAMAX una vez a la semana, deben tomar la dosis a la mañana siguiente de que recuerden que la omitieron. No deben tomarse dos dosis el mismo día, pero sí volver a tomar la dosis de una vez a la semana en el día que originalmente habían seleccionado.

No se recomienda usar FOSAMAX en pacientes con liberación de creatinina <35 mL/min (Véase XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN).

Se deben considerar otras causas de osteoporosis distintas de la deficiencia de estrógenos, el envejecimiento y el uso de glucocorticoides.

Antes de iniciar el tratamiento con FOSAMAX se debe corregir la hipocalcemia (Véase VI. CONTRAINDICACIONES). Otros trastornos del metabolismo de los minerales (como la deficiencia de vitamina D) también deben ser tratados eficazmente. En pacientes con esos trastornos, durante el tratamiento con FOSAMAX, se deben vigilar los niveles séricos de calcio y los síntomas de hipocalcemia.

Debido a los positivos efectos de FOSAMAX para incrementar el mineral óseo, pueden ocurrir pequeñas y asintomáticas disminuciones en los niveles séricos de calcio y fosfato en pacientes que reciben glucocorticoides, en quienes la absorción de calcio puede disminuir.

Es especialmente importante asegurar una ingesta adecuada de calcio y vitamina D en pacientes que reciben glucocorticoides.

EMPLEO EN NIÑOS

FOSAMAX no está indicado en niños.

EMPLEO EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA

En los estudios clínicos no hubo ninguna diferencia relacionada con la edad en la eficacia o la seguridad de FOSAMAX.

VIII. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo

FOSAMAX no ha sido estudiado en mujeres embarazadas, y no debe ser administrado a éstas.

Madres Lactantes

FOSAMAX no ha sido estudiado en mujeres que están amamantando, y no debe ser administrado a éstas.

IX. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

ESTUDIOS CLÍNICOS

En los estudios clínicos FOSAMAX fue generalmente bien tolerado. En los estudios de más de cinco años de duración usualmente los efectos secundarios fueron leves y no hicieron necesario suspender el tratamiento.

Tratamiento de la Osteoporosis

Mujeres posmenopáusicas

En dos estudios multicéntricos (estadounidense y multinacional) de diseño prácticamente idéntico, de tres años de duración, controlados con placebo y por el método doble ciego, los perfiles generales de seguridad de FOSAMAX 10 mg diarios y del placebo fueron similares. Los investigadores reportaron como posible, probable o definitivamente relacionadas con el medicamento las siguientes reacciones adversas gastrointestinales superiores en 1% o más de las pacientes tratadas con FOSAMAX 10 mg diarios y con una incidencia mayor que en las que recibieron el placebo: Dolor abdominal (6.6% con FOSAMAX, 4.8% con el placebo), dispepsia (3.6%, 3.5%), úlcera esofágica (1.5%, 0.0%), disfagia (1.0%, %) y distensión abdominal (1.0%, 0.8%).

Ha habido raros casos de erupción cutánea y eritema.

Además, los investigadores reportaron como posible, probable o definitivamente relacionadas con el medicamento las siguientes reacciones adversas en 1% o más de las pacientes tratadas con FOSAMAX 10 mg diarios y con una incidencia mayor que en las que recibieron placebo: Dolor musculoesquelético ([hueso, músculo o articulación] 4.1% con FOSAMAX, 2.5% con placebo), estreñimiento (3.1%, 1.8%), diarrea (3.1%, 1.8%), flatulencia (2.6%, 0.5%), y cefalea (2.6%, 1.5%).

En la extensión de dos años de los estudios mencionados anteriormente (cuatro y cinco años de tratamiento) el perfil general de seguridad de FOSAMAX 10 mg al día fue similar al observado durante el periodo controlado con placebo de tres años de duración. Además, la proporción de pacientes que suspendió el tratamiento con FOSAMAX 10 mg al día debido a cualquier efecto adverso fue similar al que se observó en el estudio de tres años de duración.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, de un año de duración, los perfiles de seguridad y tolerabilidad de FOSAMAX 70 mg una vez a la semana (n=519) y FOSAMAX 10 mg diarios (n=370) fueron similares. Los investigadores reportaron como posible, probable o definitivamente relacionadas con el medicamento las siguientes reacciones adversas en 1% o más de los pacientes de cada grupo de tratamiento: Dolor abdominal (FOSAMAX 70 mg una vez a la semana, 3.7%; FOSAMAX 10 mg diarios, 3.0%); dolor musculoesquelético [hueso, músculo o articulación] (2.9%, 3.2%); dispepsia (2.7%, 2.2%); regurgitación ácida (1.9%, 2.4%); náusea (1.9%, 2.4%); distensión abdominal (1.0%, 1.4%); constipación (0.8%, 1.6%); flatulencia (0.4%, 1.6%); calambres musculares (0.2%, 1.1%); gastritis (0.2%, 1.1%) y úlcera gástrica (0.0%, 1.1%).

Hombres

En dos estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo en hombres (uno de dos años de duración con FOSAMAX 10 mg/día [n=146] y otro de un año de duración con FOSAMAX 70 mg una vez a la semana [n=109]), el perfil de seguridad de FOSAMAX fue generalmente similar al observado en las mujeres posmenopáusicas.

Otros estudios en hombres y mujeres

En un estudio de 10 semanas en hombres y mujeres (n=277; edad promedio, 55 años), en el que se realizó endoscopia no se observó diferencia en las lesiones del tracto gastrointestinal superior entre FOSAMAX 70 mg una vez a la semana y placebo.

En un estudio adicional de un año de duración en hombres y mujeres (n=335; edad promedio, 50 años), los perfiles generales de seguridad y tolerabilidad de FOSAMAX 70 mg una vez a la semana y placebo fueron similares y no hubo diferencia significativa entre los hombres y las mujeres.

Uso concomitante con estrógenos o terapia de reemplazo

En dos estudios (de uno y dos años de duración) con mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (total n=853), los perfiles de tolerabilidad y seguridad de FOSAMAX 10 mg una vez al día y estrógenos ± progestina (n=354) fueron consistentes con los de los tratamientos individuales.

Experiencia comercial

Desde la introducción del medicamento en el mercado se han reportado las siguientes reacciones adversas:

Cuerpo en general: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo urticaria y rara vez angioedema. Como ocurre con otros bifosfonatos, principalmente asociados con el inicio del tratamiento, se han reportado con FOSAMAX síntomas transitorios (mialgia, malestar, astenia y, raramente fiebre) como una respuesta de fase aguda. Rara vez ha ocurrido hipocalcemia sintomática, generalmente asociada con trastornos que la predisponen. Rara vez, edema periférico.

Gastrointestinales: Náusea, vómito, esofagitis, erosiones y úlceras esofágicas, raramente estenosis en el esófago o perforación, y erosión en la orofaringe; rara vez, úlcera gástrica o duodenal, algunas severas y con complicaciones (Véase VII. PRECAUCIONES GENERALES y XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN). En raras ocasiones, se ha reportado osteonecrosis localizada de la mandíbula, generalmente asociada con la extracción de molares y/o infección local (incluyendo osteomielitis), con curación tardía (Véase VII. PRECAUCIONES GENERALES).

Musculoesteléticos: Dolor en huesos, articulaciones y/o músculos, en raras ocasiones severas y/o incapacitantes (Véase VII. PRECAUCIONES GENERALES); inflamación de articulaciones, fractura por traumatismo leve de diáfisis femoral y otros huesos (Véase VII. PRECAUCIONES GENERALES).

Sistema nervioso: Mareo, vértigo, disgeusia.

Piel: Erupción (ocasionalmente con fotosensibilidad), prurito, alopecia, rara vez reacciones severas en la piel, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Sentidos: Uveitis, escleritis o episcleritis raramente.

Se ha reportado raramente colesteatoma del conducto auditivo externo (con necrosis focal).

X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Si toman al mismo tiempo, suplementos de calcio, antiácidos y otros medicamentos orales es muy probable que puedan interferir en la absorción de FOSAMAX, por lo que después de tomar FOSAMAX los pacientes deben esperar media hora por lo menos antes de tomar cualquier otro medicamento oral.

No se prevé ninguna otra interacción farmacológica de importancia clínica.

El uso concomitante de terapia hormonal de reemplazo (THR) (estrógenos ± progestina) y FOSAMAX se evaluó en dos estudios clínicos de uno y dos años de duración en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. El uso combinado de FOSAMAX y THR produjo aumentos mayores en la masa ósea, junto con mayores disminuciones en la resorción ósea que lo que se observó con cada tratamiento por separado. En estos estudios, los perfiles de tolerabilidad y seguridad de la combinación fueron consistentes con los de los tratamientos individuales (Véase IX. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS, Estudios Clínicos, Uso concomitante con estrógenos o terapia hormonal de reemplazo).

No se realizaron estudios específicos de interacción farmacológica. FOSAMAX se utilizó en estudios en osteoporosis en hombres y mujeres posmenopáusicas con un amplio rango de medicamentos comúnmente prescritos sin indicios de interacciones clínicas adversas.

En estudios clínicos, la incidencia de eventos adversos del tracto superior digestivo fue incrementado en pacientes que recibieron diariamente terapia con dosis de FOSAMAX mayores de 10 mg y productos que contenían aspirina. Sin embargo, esto no fue observado en los estudios con FOSAMAX 35 o 70 mg una vez a la semana.

Debido a que el uso de AINE´s es asociado con irritación gastrointestinal, se debe tener precaución durante el uso concomitante de alendronato.

XI. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

En estudios multicéntricos, controlados por el método doble ciego, se observaron disminuciones asintomáticas, leves y pasajeras del calcio y de los fosfatos en el suero en aproximadamente 18% y 10%, respectivamente, de los pacientes que tomaron FOSAMAX y en 12% y 3% de los que recibieron placebo. Sin embargo, las incidencias de las disminuciones del calcio sérico a menos de 8.0 mg/dL (2.0 mM) y del fosfato sérico a 2.0 mg/dL (0.65 mM) o menos fueron similares en los dos grupos de tratamiento.

XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en hombres

La dosificación recomendada es:

• un comprimido de 70 mg una vez a la semana

La óptima duración de uso no ha sido determinada. Todos los pacientes en tratamiento con bifosfonato deben tener la necesidad de continuar el tratamiento reevaluado en una base periódica (Véase V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA, ESTUDIOS CLÍNICOS).

FOSAMAX se debe tomar por lo menos media hora antes del primer alimento, bebida o medicación del día, y únicamente con un vaso lleno de agua simple. Otras bebidas (incluyendo el agua mineral), los alimentos y algunos medicamentos pueden disminuir su absorción (Véase X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

FOSAMAX sólo se debe tomar al levantarse en la mañana. Para favorecer la llegada del medicamento al estómago y así reducir la posibilidad de irritación esofágica, el comprimido de FOSAMAX debe deglutirse con un vaso lleno de agua. Los pacientes no deben recostarse por lo menos durante los 30 minutos siguientes y sólo después de haber tomado el primer alimento del día. FOSAMAX no debe administrarse a la hora de acostarse o antes de levantarse en la mañana. La omisión de estas instrucciones puede favorecer la aparición de problemas esofágicos (Véase VII. PRECAUCIONES GENERALES).

Los pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D si su ingesta en la dieta es insuficiente (véase VII. PRECAUCIONES GENERALES).

No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en las pacientes de edad avanzada o con insuficiencia renal de leve a moderada (depuración de la creatinina de 35 a 60 mL/min). Debido a la falta de información, no se recomienda administrar FOSAMAX a pacientes con insuficiencia renal más severa (depuración de la creatinina menor de 35 mL/min).

XIV. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación de FOSAMAX. La sobredosificación por vía oral puede ocasionar hipocalcemia, hipofosfatemia, y reacciones adversas gastrointestinales superiores como malestar gástrico, pirosis, esofagitis, gastritis o úlcera. Se debe considerar la administración de leche o antiácidos para fijar el alendronato. Debido al riesgo de irritación esofágica no se debe inducir el vómito y el paciente debe permanecer completamente erguido.

XII. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Toxicidad en animales

Carcinogenicidad

No se observó ningún indicio de efecto carcinogénico en un estudio de 105 semanas en ratas que recibieron dosis orales de hasta 3.75 mg/kg/día y en un estudio de 92 semanas en ratones que recibieron dosis orales de hasta 10 mg/kg/día.

Mutagenicidad

El alendronato no fue genotóxico en el ensayo de mutagénesis microbiana in vitro con y sin activación metabólica. Tampoco se observó ningún indicio de mutagenicidad en un ensayo in vitro con células de mamífero, en un ensayo de elución alcalina in vitro en hepatocitos de rata, ni en un ensayo de aberración cromosómica in vivo en ratones con dosis IV de hasta 25 mg/kg/día (75 mg/m2). Sin embargo, en un ensayo de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino, el alendronato fue débilmente positivo a concentraciones ≥5 mM en presencia de citotoxicidad. Esto último no tiene importancia para la seguridad en seres humanos, porque in vivo, a las dosis terapéuticas, no se alcanzan concentraciones similares. Además, los resultados claramente negativos en cuatro de los cinco estudios de genotoxicidad, que incluyen los estudios más relacionados con el potencial carcinogénico en seres humanos (el ensayo de aberración cromosómica in vivo y el ensayo de mutagénesis microbiana), y en los estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones llevan a la conclusión de que no hay ningún indicio de riesgo genotóxico o carcinogénico de alendronato en los seres humanos.

Reproducción

El alendronato no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad o la conducta reproductiva de ratas macho o hembra a dosis orales de hasta 5 mg/kg/día. El único efecto relacionado con el medicamento que se observó en esos estudios fue dificultad del parto en las ratas, que está directamente relacionada con la hipocalcemia mediada farmacológicamente y se puede evitar mediante la administración complementaria de calcio. Además, se encontró un claro nivel de ausencia de efecto con 1.25 mg/kg/día.

Desarrollo

En los estudios de toxicidad sobre el desarrollo no hubo efectos adversos a dosis de hasta 25 mg/kg/día en las ratas y de 35 mg/kg/día en los conejos.

XVIII. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO

Schering-Plough, S.A. de C.V.

Av. 16 de Septiembre No. 301, Col. Xaltocan,

C.P. 16090, Xochimilco,

Ciudad de México, México.

XV. PRESENTACIÓN

Caja con 2 o 4 comprimidos de 70 mg

XVI. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a no más de 30 ºC. Consérvese la caja bien cerrada.

XVII. LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

No se use durante el embarazo o lactancia ni en menores de 18 años de edad.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

dpoc.mexico@organon.com