FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:
Metotrexato Sódico equivalente a 50 mg y 500 mg de Metotrexato
Vehículo cbp 2 mL y 20 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Enfermedades neoplásicas: FRESEXATE® está indicado para el tratamiento de coriocarcinoma gestacional, corioadenoma destruens y mola hidatidiforme.

Psoriasis: FRESEXATE® está indicado para el control sintomático de la psoriasis discapacitante, recalcitrante, severa que no responde de manera adecuada a otras formas de terapia, pero solamente cuando se ha establecido el diagnóstico, como por la biopsia o después de la consulta dermatológica. Es importante asegurar que la “exacerbación” de la psoriasis no se debe a una enfermedad concomitante no diagnosticada que afecta las respuestas inmunes.

Artritis reumatoide incluyendo artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular: FRESEXATE® está indicado para el manejo de adultos seleccionados con artritis reumatoide activa severa (criterios del Colegio Americano de Reumatología), o niños con artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular activo, que han tenido una respuesta terapéutica insuficiente a, o son intolerantes a un ensayo adecuado de terapia de primera línea incluyendo dosis completa de agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). La aspirina (AINEs) y esteroides de baja dosis pueden continuarse, aunque la posibilidad de incrementar la toxicidad con el uso concomitante de AINEs incluyendo salicilatos no se ha explorado completamente. Los esteroides pueden reducirse gradualmente en pacientes que responden a FRESEXATE®. El uso combinado de FRESEXATE® con el oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfazalacina o agentes citotóxicos, no se ha estudiado y puede incrementar la incidencia de efectos adversos. Debe continuarse con descanso y fisioterapia como se indica.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: En adultos, la absorción oral parece ser dependiente de la dosis. Los niveles séricos pico se alcanzan dentro de una a dos horas. Dosis de 30 mg/m2 o menos de FRESEXATE® generalmente se absorben bien con una biodisponibilidad media de aproximadamente 60%. La absorción de dosis mayores de 80 mg/m2 es significativamente menor, posiblemente debido a un efecto de saturación.

En pacientes pediátricos leucémicos, la absorción oral de FRESEXATE® también parece ser dependiente de la dosis y se ha reportado que varía mucho (23% a 95%). Se ha reportado una diferencia de veinte veces entre los niveles del pico mínimo y máximo (Cmax: 0.11 a 2.3 micromolar después de una dosis de 20 mg/m2). También se ha observado variabilidad interindividual significativa en el tiempo hasta la concentración pico (Tmax: 0.67 a 4 hrs después de una dosis de 15 mg/m2) y la fracción de la dosis absorbida. Se ha reportado que la absorción de dosis mayores de 40 mg/m2 es significativamente menor que la de dosis menores. Se ha mostrado que los alimentos retrasan la absorción y reducen la concentración pico. Generalmente, FRESEXATE® se absorbe completamente por las rutas parenterales de inyección. Después de la inyección intramuscular, las concentraciones séricas pico ocurren en 30 a 60 minutos. Como en los pacientes pediátricos leucémicos, se ha reportado una amplia variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas de FRESEXATE® en pacientes pediátricos con JRA. Después de la administración oral de FRESEXATE® en dosis de 6.4 a 11.2 mg/m2/semana en pacientes pediátricos con JRA, las concentraciones séricas medias fueron de 0.59 micromolar (rango, 0.03 a 1.40) a 1 hora, 0.44 micromolar (rango, 0.01 a 1.00) a las 2 horas, y de 0.29 micromolar (rango, 0.06 a 0.58) a las 3 horas. En pacientes pediátricos que reciben FRESEXATE® para leucemia linfocítica aguda (6.3 a 30 mg/m2), o para JRA (3.75 a 26.2 mg/m2), se ha reportado que la vida media terminal varía desde 0.7 a 5.8 horas o de 0.9 a 2.3 horas, respectivamente.

Distribución: Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución inicial es de aproximadamente 0.18 l/kg (18% del peso corporal) y el volumen de distribución en estado estable es de aproximadamente 0.4 a 0.8 l/kg (40 a 80% del peso corporal). FRESEXATE® compite con los folatos reducidos por el transporte activo a través de las membranas celulares por medio de un proceso de transporte activo mediado por un solo portador. A concentraciones séricas mayores que 100 micromolar, la difusión pasiva se vuelve una ruta principal por la cual pueden lograrse concentraciones intracelulares eficaces.

FRESEXATE® en el suero está unido a las proteínas en aproximadamente 50%. Los estudios de laboratorio demuestran que puede desplazarse de la albúmina plasmática por varios compuestos que incluyen sulfonamidas, salicilatos, tetraciclinas, cloranfenicol y fenitoína. FRESEXATE® no penetra la barrera hematoencefálica en cantidades terapéuticas cuando se administra por vía oral o parenteral. Las altas concentraciones del fármaco en el LCR pueden alcanzarse por la administración intratecal.

En perros, las concentraciones del líquido sinovial después de la dosis oral fueron mayores en las articulaciones inflamadas que en las no inflamadas, aunque los salicilatos no interfirieron con esta penetración.

Metabolismo: Después de la absorción, FRESEXATE® se somete a metabolismo hepático e intracelular a formas poliglutamadas que puede convertirse de nuevo a FRESEXATE® mediante las enzimas hidrolasas. Estos poliglutamatos actúan como inhibidores de la dihidrofolato-reductasa y de la timidilato-sintetasa. Pequeñas cantidades de poliglutamatos de FRESEXATE® pueden permanecer en los tejidos por periodos prolongados. La retención y la acción farmacológica prolongada de estos metabolitos activos varían en las diferentes células, tejidos y tumores. Una pequeña cantidad del metabolismo a 7-hidroxiFRESEXATE® puede ocurrir con las dosis comúnmente prescritas. La acumulación de este metabolito puede resultar significativa cuando se utilizan dosis altas para el sarcoma osteogénico. La hidrosolubilidad de 7-hidroxiFRESEXATE® es de 3 a 5 veces menor que la del compuesto original. El FRESEXATE® se metaboliza parcialmente por flora intestinal después de la administración oral.

Vida media: La vida media terminal reportada del FRESEXATE® es de aproximadamente tres a diez horas para los pacientes que reciben tratamiento de psoriasis o artritis reumatoide o terapia antineoplásica a dosis bajas (menos de 30 mg/m2). Para pacientes que reciben dosis altas de FRESEXATE®, la vida media terminal es de ocho a 15 horas.

Excreción: La excreción renal es la ruta principal de eliminación y depende de la dosis y la ruta de administración. Con la administración IV, 80% a 90% de la dosis administrada se excreta sin cambio en la orina dentro de las 24 horas. Ocurre excreción biliar limitada que llega al 10% o menos de la dosis administrada. Se ha propuesto la recirculación enterohepática de FRESEXATE®. La excreción renal ocurre por filtración glomerular y secreción tubular activa. La eliminación no lineal debida a saturación de la reabsorción tubular renal se ha observado en pacientes psoriásicos a dosis entre 7.5 y 30 mg. La función renal dañada, así como el uso concurrente de fármacos como ácidos orgánicos débiles que también se excretan por secreción tubular, puede incrementarse notablemente los niveles séricos de FRESEXATE®. Se ha reportado correlación excelente entre la eliminación de FRESEXATE® y la eliminación de creatinina endógena.

Las tasas de eliminación de FRESEXATE® varían mucho y generalmente a dosis altas. La eliminación lenta del fármaco se ha identificado como uno de los principales factores responsables de la toxicidad de FRESEXATE®. Se ha planteado que la toxicidad de FRESEXATE® en los tejidos normales es más dependiente de la duración de la exposición al fármaco más que del nivel pico alcanzado. Cuando un paciente tiene eliminación lenta del fármaco debido a función renal comprometida, derrame en el tercer espacio, u otras causas, las concentraciones séricas de FRESEXATE® pueden permanecer elevadas por periodos prolongados.

El potencial de toxicidad con regímenes de alta dosis o la excreción retrasada se reduce mediante la administración de leucovorina cálcica durante la fase final de la eliminación plasmática de FRESEXATE®. El monitoreo farmacocinético de las concentraciones séricas de FRESEXATE® puede ayudar a identificar aquellos pacientes en alto riesgo de toxicidad de FRESEXATE® y ayudar para los ajustes apropiados de la dosificación de leucovorina. FRESEXATE® se ha detectado en la leche humana. La proporción de la concentración más alta de la leche humana a plasma alcanzada fue de 0.08:1.

Farmacodinamia:

FRESEXATE® inhibe la enzima dihidrofólica-reductasa ácida. Los dihidrofolatos deben reducirse a tetrahidrofolatos por esta enzima antes de que puedan utilizarse como acarreadores de grupos de un carbono en la síntesis de nucleótidos purínicos y timidínicos. Por lo tanto, FRESEXATE® interfiere con la síntesis del ADN, reparación y replicación celular. Los tejidos proliferantes activamente tales como Las células malignas, médula ósea, células fetales, mucosa bucal e intestinal y células de la vejiga urinaria son en general más sensibles a este efecto del FRESEXATE®. Cuando la proliferación celular en tejidos malignos es mayor que en la de mayoría de los tejidos normales, FRESEXATE® puede impedir el crecimiento maligno sin daño irreversible de los tejidos normales.

El mecanismo de acción en la artritis reumatoide se desconoce; puede afectar la función inmune. Dos reportes describen inhibición de FRESEXATE® in vitro de la asimilación del precursor del ADN por las células mononucleares estimuladas y otro describe en poliartritis animal corrección parcial por el FRESEXATE® de la hipo reacción de las células del bazo y producción suprimida de IL 2. Sin embargo, otros laboratorios, han sido incapaces de demostrar efectos similares. La clarificación del efecto de FRESEXATE® sobre la actividad inmune y su relación con la inmunopatogénesis reumatoide espera nuevos estudios.

En pacientes con artritis reumatoide, los efectos del FRESEXATE® sobre la hinchazón y sensibilidad articular pueden verse tan pronto como de 3 a 6 semanas. Aunque FRESEXATE® atenua claramente los síntomas de inflamación (dolor, hinchazón, rigidez), no hay evidencia de que induce la remisión de la artritis reumatoide ni se ha demostrado un efecto benéfico sobre las erosiones óseas y otros cambios radiológicos que causan incapacidad de uso de las articulaciones, discapacidad funcional y deformidad.

La mayoría de los estudios de FRESEXATE® en pacientes con artritis reumatoide son relativamente a corto plazo (3 a 6 meses). Los datos limitados de los estudios a largo plazo indican que se mantiene una mejoría clínica inicial durante al menos dos años con la terapia continuada. En la psoriasis, la tasa de producción de las células epiteliales en la piel se incrementa mucho en la piel normal. Este diferencial en las tasas de proliferación es la base para el uso de FRESEXATE® para controlar el proceso psoriásico.

FRESEXATE® en altas dosis, seguido del rescate de leucovorina, se utiliza como parte del tratamiento de pacientes con osteosarcoma no metastásico. La razón original para la terapia con alta dosis de FRESEXATE® se basó en el concepto del rescate selectivo de tejidos normales por leucovorina. Evidencia más reciente sugiere que dosis altas de FRESEXATE® también pueden superar la resistencia al FRESEXATE® causada por el transporte activo dañado, la disminuida afinidad de la enzima dihidrofólica-reductasa ácida para FRESEXATE®, niveles incrementados de la dihidrofólica-reductasa ácida que resultan de la amplificación génica, o de la disminución de la poliglutamación del FRESEXATE®. El mecanismo de acción real se desconoce.

CONTRAINDICACIONES:

Embarazo: FRESEXATE® puede causar muerte fetal o efectos teratogénicos cuando se administra a mujeres embarazadas. FRESEXATE® está contraindicado en mujeres embarazadas con psoriasis o artritis reumatoide y debe utilizarse para el tratamiento de enfermedades neoplásicas solamente cuando el beneficio potencial sobrepasa el riesgo para el feto. Las mujeres en edad fértil no deben iniciarse con FRESEXATE® hasta que se excluya el embarazo y deben ser totalmente aconsejadas sobre el riesgo grave para el feto si llegan a embarazarse mientras están en tratamiento. Debe evitarse el embarazo si cualquier pareja está recibiendo FRESEXATE® durante y por un mínimo de tres meses después de la terapia para pacientes hombres y durante y por lo menos un ciclo ovulatorio después de la terapia para pacientes mujeres.

Lactancia: Debido al potencial de reacciones adversas graves por FRESEXATE® en infantes amamantados, está contraindicado para madres en lactancia. Los pacientes con psoriasis o artritis reumatoide con alcoholismo, enfermedad hepática alcohólica u otra enfermedad hepática crónica, no deben recibir FRESEXATE®.

Los pacientes con psoriasis o artritis reumatoide que tiene evidencia manifiesta o de laboratorio de síndromes de inmunodeficiencia no deben recibir FRESEXATE®. Los pacientes con psoriasis o artritis reumatoide que tienen discrasias sanguíneas preexistentes, tales como hipoplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa, no deben recibir FRESEXATE®.

Los pacientes con hipersensibilidad conocida al FRESEXATE® no deben recibir el fármaco.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: FRESEXATE® puede causar muerte fetal o efectos teratogénicos cuando se administra a mujeres embarazadas. FRESEXATE® está contraindicado en mujeres embarazadas con psoriasis o artritis reumatoide y debe utilizarse para el tratamiento de enfermedades neoplásicas solamente cuando el beneficio potencial sobrepasa el riesgo para el feto. Las mujeres en edad fértil no deben iniciarse con el FRESEXATE® hasta que se excluya el embarazo y deben ser aconsejadas totalmente sobre el riesgo grave para el feto si llegan a embarazarse mientras están en tratamiento. El embarazo debe evitarse si cualquiera de los dos integrantes de la pareja recibe FRESEXATE®; durante y por un mínimo de tres meses después de la terapia para pacientes masculinos y durante y por al menos un ciclo ovulatorio después de la terapia para pacientes femeninos.

Lactancia: Debido al potencial de reacciones adversas graves del FRESEXATE® en infantes amamantados, está contraindicado en madres en lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

En general, la incidencia y severidad de los efectos secundarios agudos se relacionan con la dosis la frecuencia de la administración y con la toxicidad de los sistemas y órganos. Las reacciones más graves discutidas se consultaron al buscar información sobre reacciones adversas con FRESEXATE®.

Las reacciones secundarias más frecuentes descritas son: anorexia, náusea, vómito, diarrea, supresión de la médula ósea, megaloblastosis, hepatoxicidad, alopecia, exantema cutáneo, gastritis, hemorragia, osteoporosis. Se han reportado también alteraciones pulmonares incluyendo neumonitis intersticial y daño renal.

Pueden presentarse alteraciones de las espermatogénesis, ovogénesis y reacciones neurotóxicas.

Otros efectos adversos reportados con frecuencia son malestar general, fatiga excesiva, escalofríos y fiebre, mareo y disminución de la resistencia a infecciones.

Otras reacciones adversas que se han reportado con FRESEXATE® se mencionan a continuación por sistemas y órganos. En el marco oncológico, el tratamiento concomitante y la enfermedad subyacente hacen difícil la atribución específica de una reacción al FRESEXATE®.

Sistema alimentario: Gingivitis, faringitis, estomatitis, anorexia, náusea, vómito, diarrea, hematemesis, melena, ulceración y sangrado gastrointestinal, enteritis, pancreatitis.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Hematopoyesis suprimida, anemia, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosis, eosinofilia, linfadenopatía y trastornos linfoproliferativos (incluyendo los reversibles). Se ha reportado raramente hipogammaglobulinemia.

Cardiovascular: Pericarditis, derrame pericárdico, hipotensión y eventos tromboembólicos (incluyendo trombosis arterial, trombosis cerebral, trombosis venosa profunda, trombosis venosa retiniana, tromboflebitis y émbolo pulmonar).

Sistema nervioso central: dolores de cabeza, somnolencia, visión borrosa, ceguera transitoria, daño del habla incluyendo disartria y afasia, hemiparesia, paresia y convulsiones también han ocurrido después de la administración de FRESEXATE®. Después de dosis bajas, ha habido reportes ocasionales de disfunción cognitiva sutil transitoria, alteración del ánimo o sensaciones craneales inusuales, leucoencefalopatía o encefalopatía.

Trastornos hepatobiliares: Hepatotoxicidad, hepatitis aguda, fibrosis crónica y cirrosis, falla hepática, disminución en la albúmina sérica, elevaciones de enzimas hepáticas.

Infección: Ha habido reportes de caso de infecciones oportunistas algunas veces mortales en pacientes que recibieron terapia de FRESEXATE® para enfermedades neoplásicas y no neoplásicas. La neumonía por Pneumocystis carinii fue la infección oportunista más común. También ha habido reportes de infecciones, neumonía, infección por Citomegalovirus, incluyendo neumonía citomegaloviral, sepsis, sepsis mortal, nocardia, histoplasmosis, criptococosis, Herpes zoster, hepatitis por H. simplex y H. simplex diseminado.

Sistema del músculo esquelético: Fractura por estrés.

Oftálmico: Conjuntivitis, cambios visuales graves de etiología desconocida.

Sistema pulmonar: Se han reportado muertes por fibrosis respiratoria, falla respiratoria, alveolitis, neumonitis intersticial y enfermedad pulmonar obstructiva intersticial crónica ha ocurrido ocasionalmente.

Piel: Rashes eritematosos, prurito, urticaria, fotosensibilidad, cambios pigmentarios, alopecia, equimosis, telangiectasia, acné, forunculosis, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, necrosis cutánea, ulceración de la piel y dermatitis exfoliativa.

Sistema urogenital: Nefropatía o falla renal graves, azotemia, cistitis, hematuria, proteinuria, ovogénesis o espermatogénesis defectuosas, oligospermia transitoria, disfunción menstrual, flujo vaginal y ginecomastia, infertilidad, aborto, muerte fetal, defectos fetales.

Otras reacciones más raras relacionadas con o atribuidas al uso de FRESEXATE® como nodulosis, vasculitis, artralgia/mialgia, pérdida de la líbido/impotencia, diabetes, osteoporosis, muerte súbita, linfoma, incluyendo linfomas reversibles, síndrome de lisis tumoral, necrosis de tejido blando y osteonecrosis. Se han reportado reacciones anafilactoides.

Reacciones adversas en estudios doble ciego de artritis reumatoide: Las incidencias aproximadas de las reacciones adversas atribuidas a FRESEXATE® (es decir, restadas de la incidencia del placebo) en estudios doble ciego de 12 a 18 semanas de pacientes (n = 128) con artritis reumatoide tratados con FRESEXATE® oral de baja dosis (7.5 a 15 mg/semana) se mencionan abajo.

Virtualmente todos estos pacientes tomaron fármacos antiinflamatorios no esteroideos concomitantes o algunos también tomaron dosis bajas de corticosteroides. La histología hepática no se examinó en estos estudios a corto plazo.

Incidencia mayor de 10%: Pruebas de función hepática elevadas 15%, náusea/vómito 10%. Incidencia 3% a 10%: Estomatitis, trombocitopenia (conteo plaquetario menor que 100,000/mm3). Incidencia de 1% a 3%: Rash/prurito/dermatitis, diarrea, alopecia, leucopenia (células blancas menor que 3000/mm3), pancitopenia, mareo.

Otros dos estudios controlados de pacientes (n=680) con artritis reumatoide con dosis orales de 7.5 mg a 15 mg/semana mostraron una incidencia de neumonitis intersticial de 1%.

Otras reacciones menos comunes incluyeron hematócrito disminuido, dolor de cabeza, infección del tracto respiratorio superior, anorexia, artralgias, dolor de pecho, tos, disuria, molestia ocular, epistaxis, fiebre, infección, sudoración, tinnitus y flujo vaginal.

Reacciones adversas en psoriasis: No hay ensayos recientes placebo-controlados en pacientes con psoriasis. Hay reportes de literatura que describen grandes series (n= 204, 248) de pacientes con psoriasis tratados con FRESEXATE®. Las dosis se elevaron hasta 25 mg por semana y el tratamiento se administró hasta por cuatro años. Con excepción de la alopecia, fotosensibilidad y “quemadura de lesiones cutáneas” (cada una 3% a 10%), las tasas de reacción adversa en estos reportes fueron muy similares a aquellas en los estudios de artritis reumatoide. Raramente pueden aparecer erosiones en placa dolorosas.

Reacciones adversas en estudios de JRA: Las incidencias aproximadas de las reacciones adversas reportadas en pacientes pediátricos con JRA tratados con dosis orales, semanales de FRESEXATE® (5 a 20 mg/m2/semana o 0.1 a 0.65 mg/kg/semana) fueron como sigue (virtualmente todos los pacientes estaban recibiendo fármacos antiinflamatorios no esteroideos concomitantemente, y algunos también estaban tomando dosis bajas de corticosteroides): pruebas de función hepática elevadas, 14%; reacciones gastrointestinales (por ejemplo náusea, vómito, diarrea), 11%, estomatitis, 2%; leucopenia, 2%, dolor de cabeza, 1.2%; alopecia, 0.5%; mareo, 0.2%, y rash, 0.2%. Aunque hay experiencia con la dosificación hasta de 30 mg/m2/semana en JRA, la información publicada para dosis mayores de 20 mg/m2/semana son demasiado limitadas para proporcionar estimaciones confiables de tasas de reacción adversa.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

No existen datos controlados en humanos con respecto al riesgo de neoplasia con FRESEXATE®. FRESEXATE® se ha evaluado en varios estudios con animales del potencial carcinogénico con resultados no concluyentes. Aunque hay evidencia de que FRESEXATE® causa daño cromosómico a las células somáticas animales y a las células de la médula ósea humana, el significado clínico permanece incierto. El linfoma no-Hodgkin y otros tumores se han reportado en pacientes que reciben FRESEXATE® oral a dosis baja. Sin embargo, han habido casos de linfoma maligno derivados del tratamiento de FRESEXATE® a dosis oral baja, que han regresado completamente después de retirar el FRESEXATE®, sin requerir tratamiento antilinfoma activo. Los beneficios deben sopesarse contra el riesgo potencial antes de utilizar FRESEXATE® solo o en combinación con otros fármacos, especialmente en pacientes pediátricos o adultos jóvenes. FRESEXATE® causa embriotoxicidad, aborto y defectos fetales en humanos. También se ha reportado que causa daño en la fertilidad, oligospermia y disfunción menstrual en humanos durante y por un corto periodo después de terminar la terapia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos no deben administrarse antes de o concomitantemente con dosis altas de FRESEXATE®, tales como las utilizadas en el tratamiento para osteosarcoma. Se ha reportado que la administración concomitante de algunos AINEs con la terapia de FRESEXATE® a dosis altas eleva y prolonga los niveles séricos de FRESEXATE®, causando muertes por toxicidad hematológica y gastrointestinal severa.

Debe tenerse precaución cuando se administran AINEs y salicilatos concomitantemente con dosis menores de FRESEXATE®. Se ha reportado que estos fármacos reducen la secreción tubular de FRESEXATE® en modelos animales y puede potenciar su toxicidad.

Los esteroides pueden reducirse gradualmente en pacientes que responden al FRESEXATE®. El uso combinado de FRESEXATE® con oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina o agentes citotóxicos no ha sido estudiado y pudiera aumentar la incidencia de efectos adversos. A pesar de las interacciones potenciales, los estudios de FRESEXATE® en pacientes con artritis reumatoide han incluido usualmente el uso concurrente de regímenes de dosis constantes de AINEs, sin problemas aparentes. Debe apreciarse, sin embargo, que las dosis utilizadas en la artritis reumatoide (7.5 a 16 mg/semana) son algo menores que aquellas utilizadas para la psoriasis y que las dosis más grandes pueden llevar a toxicidad inesperada.

FRESEXATE® se une parcialmente a la albúmina sérica y la toxicidad puede incrementarse debido al desplazamiento por ciertos fármacos como los salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, sulfonamidas y ácido aminobenxoico. El ácido polínico neutraliza los efectos tóxicos inmediatos del FRESEXATE® sobre la médula ósea. El probenecid también disminuye el trasporte tubular renal, debe monitorearse cuidadosamente el uso de FRESEXATE® con este fármaco.

En el tratamiento de pacientes con osteosarcoma, debe tenerse precaución si se administra FRESEXATE® a alta dosis en combinación con un agente quimioterapéutico potencialmente nefrotóxico (por ejemplo, cisplatino). FRESEXATE® incrementa los niveles plasmáticos de mercaptopurina. La combinación de FRESEXATE® y mercaptopurina puede por lo tanto requerir el ajuste de la dosis.

Los antibióticos orales como tetraciclina, cloranfenicol y antibióticos de amplio espectro no absorbibles pueden disminuir la absorción intestinal de FRESEXATE® o interferir en la circulación enterohepática por inhibición de la flora intestinal y supresión del metabolismo del fármaco por las bacterias.

Ciprofloxacino: el transporte tubular renal se disminuye con el uso de ciprofloxacino; el uso de FRESEXATE® con cirpofloxacino debe ser cuidadosamente monitoreado.

Las penicilinas pueden reducir la eliminación renal de FRESEXATE®; se han observado concentraciones séricas incrementadas de FRESEXATE® con toxicidad hematológica y gastrointestinal concomitantes, con dosis altas y bajas de FRESEXATE®. El uso de FRESEXATE® con penicilinas debe monitorearse cuidadosamente.

No se ha evaluado el potencial para incrementar la hepatotoxicidad cuando se administra FRESEXATE® con otros agentes hepatotóxicos. Sin embargo, se ha reportado hepatotoxicidad en tales casos.

Por lo tanto, los pacientes que reciben terapia concomitante con FRESEXATE® y otras hepatotoxinas potenciales (por ejemplo, azatioprina, retinoides, sulfasalazina) deben monitorearse estrechamente del posible riesgo de incremento de hepatotoxicidad.

FRESEXATE® puede disminuir la eliminación de teofilina; los niveles de teofilina deben monitorearse cuando se utiliza concurrentemente con FRESEXATE®.

Las preparaciones vitamínicas que contienen ácido fólico o sus derivados pueden disminuir las respuestas al FRESEXATE® administrado sistémicamente. Los estudios preliminares en animales y humanos han mostrado que pequeñas cantidades de leucovorina administradas intravenosamente entran al LCR principalmente como 5-metiltetrahidrofolato y en los humanos, permanecen de 1 a 3 órdenes de magnitud inferiores que las concentraciones usuales de FRESEXATE® después de la administración intratecal. Sin embargo, las dosis altas de leucovorina pueden reducir la eficacia del FRESEXATE® administrado intratecalmente.

Los estados de deficiencia de folato pueden incrementar la toxicidad del FRESEXATE®. Raramente se ha reportado que el trimetoprim/sulfametoxasol incrementa la supresión de la médula ósea en pacientes que reciben FRESEXATE®, probablemente por la secreción tubular disminuida o un efecto antifolato adicional.

Citarabina: El FRESEXATE® administrado concomitantemente con Citarabina puede incrementar el riesgo de eventos adversos neurológicos tales como: cefaleas, parálisis, coma y episodios parecidos a la apoplejía (Ver sección de advertencias).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

General: Los pacientes tratados con FRESEXATE® deben estar bajo vigilancia estrecha para la detección oportuna de efectos tóxicos. Su evaluación inicial ha de incluir la biometría hemática completa con cuentas diferencial y plaquetaria, así como enzimas hepáticas, pruebas de función renal y radiografía de tórax.

Psoriasis y artritis reumatoide: Durante el tratamiento con FRESEXATE® en casos de artritis reumatoide y psoriasis, se recomienda el monitoreo de los siguientes parámetros: hematología por lo menos mensualmente, determinaciones de enzimas hepáticas y función renal cada 1 a 2 meses. Generalmente, se indica un monitoreo más frecuente durante terapia antineoplásica. Se requiere vigilancia más frecuente durante el inicio o el cambio de dosis o durante periodos de riesgo alto de concentraciones séricas elevadas de FRESEXATE® (por ejemplo, por deshidratación).

Pruebas de función pulmonar: Las pruebas de función pulmonar son útiles si se sospecha enfermedad pulmonar, en especial si se tienen valores basales para comparación.

Niveles de FRESEXATE®: El monitoreo de los niveles séricos de FRESEXATE® puede reducir significativamente la toxicidad y mortalidad con FRESEXATE®.

Los pacientes sujetos a las siguientes condiciones están predispuestos a desarrollar niveles de FRESEXATE® elevados o prolongados y beneficiarse del monitoreo rutinario de niveles: por ejemplo, derrames pericárdicos, ascitis, obstrucción del tracto gastrointestinal, terapia previa con cisplatino, deshidratación, aciduria, deterioro de la función renal. Algunos pacientes pueden tener depuración tardía en ausencia de estos elementos. Es importante que los pacientes sean identificados dentro de las 48 horas, ya que la toxicidad con FRESEXATE® puede no ser reversible si el rescate adecuado con Leucovorina se retrasa por más de 42 a 48 horas.

El método para monitorear las concentraciones de FRESEXATE® varía de institución a institución.

El monitoreo de las concentraciones de FRESEXATE® deberá de incluir la determinación del nivel de FRESEXATE® a las 24, 48 o 72 horas, y una valoración de la proporción de declinación de las concentraciones de FRESEXATE® (para determinar cuánto tiempo continuar con el rescate con Leucovorina).

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencia: Las formulaciones que contienen conservadores no deben administrarse vía intratecal o para dosis altas.

Es importante asegurar que en el momento de la dilución no se utilicen diluyentes con conservadores.

FRESEXATE® al no contener conservadores puede ser administrado de manera intratecal o por dosis altas.

FRESEXATE® tiene el potencial de toxicidad grave. Los efectos tóxicos pueden relacionarse con frecuencia y severidad con la dosis o frecuencia de la administración , pero se han observado en todas las dosis. Debido a que pueden ocurrir en cualquier momento durante la terapia, es necesario seguir de cerca los pacientes con FRESEXATE®.

La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se detectan tempranamente. Cuando sí ocurren tales reacciones, el fármaco debe reducirse en dosis o interrumpirse y tomarse las medidas correctivas apropiadas. Si es necesario, esto puede incluir el uso de leucovorina cálcica o hemodiálisis intermitente aguda con un dializador de alto flujo.

Si se reinstituye la terapia de FRESEXATE®, debe realizarse con precaución, con consideración adecuada de la necesidad posterior del fármaco y alerta incrementada en cuanto a la posible recurrencia de la toxicidad. La farmacología clínica de FRESEXATE® no se ha estudiado bien en personas mayores. Debido a las funciones hepática y renal disminuidas así como a las reservas disminuidas de folato en esta población, deben considerarse dosis relativamente bajas y estos pacientes deben monitorearse muy de cerca de los primeros signos de toxicidad. Algunos de los efectos mencionados en Reacciones Adversas, tales como mareo y fatiga, pueden afectar la capacidad de conducir u operar maquinaria.

Información para pacientes: Los pacientes deben estar informados de los primeros signos y síntomas de la toxicidad, de la necesidad de ver a sus médicos oportunamente si éstos se presentan y de la necesidad del seguimiento cercano, incluyendo pruebas de laboratorio periódicas para monitorear la toxicidad. Tanto el médico como el farmacéutico deben hacer hincapié al paciente que la dosis recomendada se toma semanalmente para artritis reumatoide y psoriasis y que el uso diario equivocado de la dosis recomendada ha causado toxicidad mortal. Las prescripciones no deben escribirse o completarse basadas en PRN (como lo demande el paciente).

Los pacientes deben ser informados del beneficio y riesgo potenciales del uso de FRESEXATE®. El riesgo de los efectos sobre la reproducción deben discutirse con los pacientes hombres y mujeres que toman FRESEXATE®.

Pruebas de laboratorio: Los pacientes en terapia de FRESEXATE® deben monitorearse de cerca de manera que se detecten rápidamente los efectos tóxicos. La evaluación de la línea de base debe incluir un conteo sanguíneo completo con conteos diferenciales y plaquetarios, enzimas hepáticas, pruebas de la función renal y una radiografía de tórax. Durante la terapia de artritis reumatoide y psoriasis, se recomienda el monitoreo de estos parámetros: hematología al menos mensualmente, función renal y función hepática cada 1 a 2 meses. El monitoreo más frecuente se indica usualmente durante la terapia antineoplásica.

Durante las dosis iniciales o cambio de dosis, o durante los periodos de riesgo incrementado de niveles sanguíneos elevados de FRESEXATE® (por ejemplo, deshidratación), también puede incluirse monitoreo con más frecuencia. Las anormalidades transitorias de la prueba de función hepática observan frecuentemente después de la administración de FRESEXATE® y usualmente no son la causa para modificar la terapia de FRESEXATE®. Las anormalidades persistentes de la prueba de función hepática y depresión de la albúmina sérica pueden ser indicadores de toxicidad hepática grave y requieren evaluación.

No se ha establecido una relación entre las pruebas anormales de la función hepática y la fibrosis o cirrosis del hígado para los pacientes con psoriasis. Las anormalidades persistentes en las pruebas de función hepática pueden preceder a la aparición de fibrosis o cirrosis en la población de artritis reumatoide. Las pruebas de la función pulmonar pueden ser útiles si se sospecha la enfermedad pulmonar inducida por FRESEXATE®, especialmente si están disponibles las mediciones basales.

El uso del FRESEXATE® en regímenes de dosis altas, recomendado para el tratamiento del osteosarcoma requiere extrema precaución. Los esquemas de dosis altas para otras enfermedades neoplásicas están en investigación y no se ha establecido ninguna ventaja terapéutica.

En pacientes que reciban dosis bajas de FRESEXATE® pueden ocurrir linfomas malignos que pueden sufrir una regresión después de la descontinuación del FRESEXATE®; por lo tanto, pueden no requerir tratamiento citotóxico. Descontinuar primero el tratamiento con FRESEXATE® si el linfoma no sufre regresión se debe instituir un tratamiento apropiado.

Los estados de deficiencia de folatos pueden incrementar la toxicidad de FRESEXATE®.

Los pacientes deben ser informados del beneficio y riesgo potenciales del uso de FRESEXATE®. El riesgo de los efectos sobre la reproducción deben discutirse con los pacientes hombres y mujeres que toman FRESEXATE®.

Embarazo:

Psoriasis y artritis reumatoide: FRESEXATE® está en embarazo categoría X.

Si el fármaco citotóxico contamina la piel, se debe enjuagar inmediatamente utilizando abundante cantidad de agua corriente durante al menos diez minutos, por ejemplo. Si los ojos se rocían con material citotóxico, deben enjuagarse inmediatamente con abundante cantidad de agua y bañarse con solución estéril de cloruro de sodio por al menos diez minutos, por ejemplo. Las personas embarazadas deben evitar manipular agentes antineoplásicos.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos han sido establecidas, sólo en la quimioterapia antineoplásica y en Artritis Reumatoide Juvenil de curso poliarticular.

Estudios clínicos publicados, evaluaron el uso de FRESEXATE® en niños y adolescentes (ejemplo, pacientes de 2 a 16 años de edad) con artritis reumatoides juvenil, los cuales demostraron seguridad comparable a la observada en adultos con artritis reumatoide. Han ocurrido toxicidades mortales relacionadas con la dosificación I.V. e I.T. relacionadas con errores en el cálculo de la dosificación. Se debe de poner especial atención en el cálculo de la dosis.

Uso geriátrico: Se han reportado toxicidades mortales relacionadas con la dosificación inadvertida en forma diaria en lugar de la semanal, particularmente en pacientes geriátricos. Se debe de enfatizar al paciente que la dosis recomendada se toma semanalmente en la artritis reumatoide y psoriasis. Debido a disminución en la función hepática y renal, así como a disminución en la reserva de folatos en los pacientes geriátricos, deben considerarse dosis relativamente bajas y estos pacientes deberán vigilarse estrechamente en busca de signos tempranos de toxicidad.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Enfermedades neoplásicas: La administración oral en forma de tableta se prefiere con frecuencia cuando se administran dosis bajas ya que la absorción es rápida y se obtienen niveles séricos efectivos. FRESEXATE® inyectable puede administrarse mediante la ruta intramuscular, intravenosa o intraarterial. La formulación de FRESEXATE® no contiene conservadores por lo que puede ser utilizado vía intratecal o en dosis altas. Los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente de materia particulada y de decoloración antes de administrar, siempre que la solución y el envase lo permitan.

Coriocarcinoma y enfermedades trofoblásticas similares: FRESEXATE® se administra oralmente o intramuscularmente en dosis de 15 a 30 mg diariamente durante un ciclo de cinco días.

Dichos ciclos se repiten usualmente por 3 a 5 veces según se requieran, con periodos de descanso de una o más semanas interpuestas entre los ciclos hasta que se disminuyan los síntomas de toxicidad que se manifiestan. La eficacia de la terapia se evalúa ordinariamente mediante el análisis cuantitativo de 24 horas de la gonadotropina coriónica urinaria (hCG) que debe regresar a lo normal o menos de 50 UI/24 hr usualmente después del tercer o cuarto ciclo y comúnmente es seguida de una resolución completa de lesiones medibles en 4 a 6 semanas. Se recomienda normalmente uno a dos ciclos de FRESEXATE® después de la normalización de la hCG. Antes de cada ciclo del fármaco es esencial una evaluación clínica cuidadosa. Se ha reportado ser útil la terapia de combinación cíclica de FRESEXATE® con otros fármacos antitumorales. Ya que la mola hidatidiforme puede preceder a coriocarcinoma, se ha recomendado la quimioterapia profiláctica con FRESEXATE®. El Corioadenoma destruens se considera ser una forma invasiva de mola hidatidiforme. FRESEXATE® se administra en estos estados de enfermedad en dosis similares a las recomendadas para el coriocarcinoma.

Leucemia: La leucemia linfoblástica aguda en pacientes pediátricos y adolescentes jóvenes es la que más responde a la quimioterapia actual. En adultos jóvenes y pacientes mayores, la remisión química es más difícil de obtener y la recaída temprana es más común.

FRESEXATE® solo o en combinación con esteroides se utilizó inicialmente para inducir la remisión en leucemias linfoblásticas agudas. Más recientemente la terapia de corticosteroides, en combinación con otros fármacos antileucémicos o en combinaciones cíclicas con FRESEXATE® incluido, ha aparecido para producir remisiones rápidas y eficaces. Cuando se utiliza para inducción, FRESEXATE® en dosis de 3.3 mg/m2 en combinación con 60 mg/m2 de prednisona, administrados diariamente, produjo remisiones en 50% de los pacientes tratados, por lo general dentro de un periodo de 4 a 6 semanas.

FRESEXATE® en combinación con otros agentes parece ser el fármaco de elección para asegurar el mantenimiento de las remisiones inducidas por el fármaco. Cuando se logra la remisión y el cuidado de apoyo ha producido mejoría clínica general, se inicia la terapia de mantenimiento, como sigue: FRESEXATE® se administra 2 veces a la semana ya sea oralmente o intramuscularmente en dosis semanal total de 30 mg/m2.

También se ha administrado en dosis de 2.5 mg/kg intravenosamente cada 14 días. Si y cuando ocurra recaída, la reinducción de la remisión puede obtenerse de nuevo, por lo general, repitiendo el régimen de inducción inicial. Se ha utilizado una variedad de regímenes de quimioterapia de combinación para la terapia tanto de inducción como de mantenimiento para la leucemia linfoblástica aguda. El médico debe estar familiarizado con los nuevos avances en la terapia antileucémica.

Leucemia meníngea: En el tratamiento de profilaxis de la leucemia meníngea, FRESEXATE® debe administrarse intratecalmente.

FRESEXATE® libre de conservadores se diluye a una concentración de 1 mg/ml en un medio estéril apropiado libre de conservadores como cloruro de sodio inyectable al 0.9%, USP.

El volumen del líquido cefalorraquídeo depende de la edad y no de la superficie corporal. El LCR es el 40% del volumen de adulto al nacer y alcanza el volumen de adulto en varios años.

La administración intratecal de FRESEXATE® a una dosis de 12 mg/m2 (máximo 15 mg) se ha reportado que produce concentraciones bajas de FRESEXATE® en el LCR y eficacia reducida en pacientes pediátricos y altas concentraciones y neurotoxicidad en adultos.

El siguiente régimen de dosis se basa en la edad en lugar de la superficie corporal:

En un estudio en pacientes de menos de 40 años de edad, este régimen de dosis pareció causar concentraciones de FRESEXATE® en el LCR más consistentes y de menos neurotoxicidad. Otro estudio en pacientes pediátricos con leucemia linfocítica aguda comparó este régimen con una dosis de 12 mg/m2 (máximo 15 mg), se observó una reducción significativa en la tasa de recaída del LCR en el grupo cuya dosis se basó en la edad.

Debido a que el volumen y recambio del LCR pueden disminuir con la edad, puede indicarse una reducción de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Para el tratamiento de leucemia meníngea, puede administrarse FRESEXATE® intratecal a intervalos de 2 a 5 días. Sin embargo, la administración a intervalos de menos de 1 semana puede causar toxicidad subaguda incrementada.

FRESEXATE® se administra hasta que el conteo celular del líquido cefalorraquídeo regrese a lo normal. En este punto, es recomendable una dosis adicional. Para la profilaxis contra la leucemia meníngea, la dosis es la misma que para el tratamiento excepto los intervalos de administración. Sobre este tema, se recomienda al médico consultar la literatura médica.

Pueden ocurrir los efectos adversos secundarios con cualquier inyección intratecal administrada y comúnmente son de carácter neurológico. Las dosis grandes pueden causar convulsiones. FRESEXATE® administrado por vía intratecal aparece significativamente en la circulación sistémica y puede causar toxicidad sistémica por FRESEXATE®. Por lo tanto, debe ajustarse, reducirse o interrumpirse apropiadamente la terapia antileucémica sistémica con el fármaco. El involucramiento leucémico focal del sistema nervioso central puede no responder a la quimioterapia intratecal y se trata mejor con radioterapia.

Linfomas: En el tumor de Burkitt, en los estadios I-II, FRESEXATE® ha producido remisiones prolongadas en algunos casos. La dosis recomendada es de 10 a 25 mg/día oralmente por 4 a 8 días.

En el estadio III, FRESEXATE® se administra comúnmente de manera concomitante con otros agentes antitumorales. El tratamiento en todos los estadios consiste por lo general de varios cursos del fármaco interpuestos con periodos de descanso de 7 a 10 días.

Los linfosarcomas en el estadio III pueden responder a la terapia de fármacos combinados administrando FRESEXATE® a dosis de 0.625 a 2.5 mg/kg al día.

Micosis fungoides (linfoma cutáneo de células T): La terapia con FRESEXATE® como un agente único parece que produce respuestas clínicas hasta en el 50% de los pacientes tratados. La dosis en las primeras etapas es usualmente de 5 a 50 mg una vez a la semana. La reducción o interrupción de la dosis se guía por la respuesta y el monitoreo hematológico del paciente. FRESEXATE® también se ha administrado dos veces a la semana en dosis que varían desde 15 a 37.5 mg en pacientes que han respondido pobremente a la terapia semanal. Se han utilizado los regímenes de la quimioterapia de combinación que incluyen FRESEXATE® intravenoso administrado en altas dosis con rescate con leucovorina en estadios avanzados de la enfermedad.

Osteosarcoma: Un régimen de quimioterapia adyuvante eficaz requiere la administración de varios agentes quimioterapéuticos citotóxicos. Además de FRESEXATE® a altas dosis con rescate con leucovorina, estos agentes pueden incluir doxorrubicina, cisplatino y la combinación de bleomicina, ciclofosfamida y dactinomicina (BCD) en las dosis y el programa mostrados en la siguiente tabla. La dosis inicial para el tratamiento de altas dosis de FRESEXATE® es de 12 gramos/m2.

Si esta dosis no es suficiente para producir una concentración sérica pico de FRESEXATE® de 1,000 micromolar (10-3 mol/l) al término de la infusión de FRESEXATE®, la dosis puede escalarse hasta 15 gramos/m2 en tratamientos posteriores. Si el paciente vomita o es incapaz de tolerar la medicación oral, se administra la leucovorina IV o IM a la misma dosis y programa.

Guías para la terapia deFRESEXATE® con rescate con leucovorina:

1. La administración de FRESEXATE® debe retrasarse hasta la recuperación si:

* El conteo de células blancas es menor que 1500/ microlitro.

* El conteo de neutrófilos es menor que 200/ microlitro.

* El conteo de plaquetas es menor que 75,000/ microlitro.

* El nivel de bilirrubina sérica es mayor que 1.2 mg/dl.

* El nivel de GPT es mayor que 450 U.

* La mucositis está presente, hasta que hay evidencia de cura.

* Derrame pleural persistente está presente; esto debe drenarse en seco antes de la infusión.

2. Debe documentarse la función renal adecuada.

a. La creatinina sérica debe ser normal y la eliminación de creatinina debe ser mayor que 60 ml/min. antes de iniciar la terapia.

b. La creatinina sérica debe medirse antes de cada curso posterior de la terapia. Si la creatinina sérica ha incrementado en 50% o más comparada con un valor anterior, la eliminación de creatinina debe medirse y documentarse para ser mayor que 60 ml/min (incluso si la creatinina sérica está todavía dentro del rango normal).

3. Los pacientes deben estar bien hidratados y deben tratarse con bicarbonato de sodio para la alcalinización urinaria.

a. Administre 1,000 ml/m2 de líquido intravenoso durante 6 horas antes de iniciar la infusión de FRESEXATE®. Continúe la hidratación a 125 ml/m2/hr (3 litros/m2/día) durante la infusión de FRESEXATE® y por 2 días después de que se haya completado la infusión.

b. Alcalinice la orina para mantener el pH arriba de 7.0 durante la terapia de infusión de FRESEXATE® y leucovorina cálcica. Esto puede lograrse administrando oralmente bicarbonato de sodio o incorporándolo en una solución intravenosa separada.

4. Repita las pruebas de creatinina sérica y FRESEXATE® sérico 24 horas después de iniciar con el FRESEXATE® y al menos una vez al día hasta que el nivel de FRESEXATE® sea menos de 5 x 10-8 mol/l (0.05 micromolar).

5. La tabla‡ proporciona las guías para la dosis de leucovorina cálcica basada en los niveles séricos de FRESEXATE®. (Vea la tabla).

Programas de rescate con leucovorina después del tratamiento con dosis altas de FRESEXATE®

Es probable que los pacientes que experimentan la eliminación temprana retrasada de FRESEXATE® desarrollen falla renal oligúrica no reversible.

Además de la terapia apropiada de leucovorina, estos pacientes requieren hidratación continua y el nivel ha disminuido a menos de 0.05 micromolar y la falla renal se ha resuelto. Si es necesario, también puede ser benéfica en estos pacientes la hemodiálisis intermitente aguda con un dializador de alto flujo.

6. Algunos pacientes tendrán anormalidades en la eliminación de FRESEXATE® o anormalidades en la función renal después de la administración de FRESEXATE®, las cuales son significativas, pero menos severas que las anormalidades descritas en la tabla siguiente. Estas anormalidades pueden o no estar asociadas con toxicidad clínica significativa. Si se observa toxicidad significativa, debe prolongarse el rescate con leucovorina por 24 horas adicionales (en total 14 dosis durante 84 horas) en cursos posteriores de la terapia. La posibilidad de que el paciente esté tomando otros medicamentos que interactúen con FRESEXATE® (por ejemplo, medicamentos que pueden interferir con la unión de FRESEXATE® a la albúmina sérica o la eliminación) siempre debe reconsiderarse cuando se observan anormalidades de laboratorio o toxicidades clínicas.

Precaución: No administre leucovorina intratecalmente.

Psoriasis, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil

Artritis reumatoide en adultos: Programas de dosis iniciales recomendadas.

1. Dosis orales únicas de 7.5 mg una vez a la semana†.

2. Dosis orales divididas de 2.5 mg a intervalos de 12 horas durante 3 dosis administradas como un ciclo una vez a la semana†.

† Están disponibles las tabletas de FRESEXATE® sódico para la administración oral.

Artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular: La dosis inicial recomendada es de 10 mg/m2 administrada una vez a la semana.

Para AR en adultos o ARJ de curso poliarticular, las dosis pueden ajustarse gradualmente para lograr una respuesta óptima. La experiencia limitada muestra un incremento significativo en la incidencia y la severidad de las reacciones tóxicas graves, especialmente supresión de la médula ósea, a dosis mayores de 20 mg/semana en adultos. Aunque hay experiencia con dosis de hasta 30 mg/m2/semana en niños, hay muy poca información publicada para evaluar cómo las dosis de más de 20 mg/m2/semana pueden afectar el riesgo de toxicidad grave en niños. Sin embargo, la experiencia sí sugiere que los niños que reciben de 20 a 30 mg/m2/semana (0.65 a 1.0 mg/kg/semana) pueden tener mejor absorción y menores efectos secundarios gastrointestinales si FRESEXATE® se administra ya sea intramuscularmente o subcutáneamente. La respuesta terapéutica usualmente inicia dentro de 3 a 6 semanas y el paciente puede continuar mejorando por otras 12 semanas o más.

La duración óptima de la terapia se desconoce. La información limitada disponible de los estudios a largo plazo en adultos indica que la mejoría clínica inicial se mantiene por al menos dos años con terapia continuada. Cuando se interrumpe FRESEXATE®, la artritis usualmente empeora dentro de 3 a 6 semanas.

El paciente debe estar completamente informado de los riesgos implicados y debe estar bajo supervisión constante del médico.

La evaluación de la función hematológica, hepática, renal y pulmonar debe realizarse mediante historia, examen médico y pruebas de laboratorio antes de iniciar, periódicamente durante y antes de reinstituir la terapia de FRESEXATE®. Deben tomarse las medidas apropiadas para evitar la concepción durante la terapia de FRESEXATE®.

Todos los programas deben adaptarse continuamente al paciente individual. Una dosis de prueba inicial puede administrarse antes del programa de dosis regular para detectar cualquier sensibilidad extrema a los efectos adversos. La mielosupresión máxima usualmente ocurre en siete a diez días.

Psoriasis: Programa de dosis inicial recomendada:

1. Programa de dosis única oral semanal IM o IV: 10 a 25 mg por semana hasta que se logre una respuesta adecuada. †

2. Programa de dosis orales divididas de 2.5 mg a intervalos de 12 horas por tres dosis.†

† Están disponibles las tabletas de FRESEXATE® sódico para la administración oral.

Las dosis en cada programa pueden ajustarse gradualmente para lograr la respuesta clínica óptima; normalmente no deben excederse 30 mg/semana. Una vez que se haya logrado la respuesta clínica óptima, cada programa de dosis debe reducirse a la cantidad mínima posible del fármaco y al periodo de descanso más largo posible. El uso de FRESEXATE® puede permitir el retorno a la terapia tópica convencional, lo cual debe favorecerse.

Uso en pacientes geriátricos: Debido a disminución tanto en la función hepática como renal, así como disminución del almacenamiento de folatos en esta población, deben considerarse dosis relativamente bajas y monitorear estrechamente a estos pacientes en busca de datos tempranos de toxicidad.

Uso en pacientes con falla renal: Se requiere realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Suplementación con folato: En los pacientes con artritis reumatoide, incluyendo artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular, o psoriasis, el ácido fólico o ácido folínico puede reducir las toxicidades del FRESEXATE® tales como los síntomas gastrointestinales, estomatitis, alopecia y enzimas hepáticas elevadas (Véase interacciones medicamentosas y de otro género). Antes de ingerir un suplemento con folato, es recomendable revisar los niveles de B12, particularmente en adultos de más de 50 años de edad, ya que la administración con folatos puede enmascarar los síntomas de deficiencia de B12. Los estados de deficiencia de folatos pueden aumentar la toxicidad del FRESEXATE®.

Instrucciones de dilución para el producto líquido FRESEXATE® inyectable: Después de la dilución -la estabilidad en- uso química y física se ha demostrado en las soluciones para infusión de dextrosa 5% y cloruro de sodio 0.9% durante 30 días a 4°C si están protegidas de la luz.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente ya que no contiene conservadores. Si no se utiliza inmediatamente, los periodos y las condiciones de almacenamiento en uso antes de usarse son responsabilidad del usuario, y normalmente no deberían ser mayores que 24 horas a 2-8°C, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

Incompatibilidades: La información de la incompatibilidad están disponibles para los siguientes fármacos y el producto no debe mezclarse con éstos: clorhidrato de clorpromazina, citarabina, droperidol, fluorouracilo, fludarabina, heparina sódica, idarubicina, clorhidrato de metoclopramida, fosfato sódico de prednisolona, prometazina y clorhidrato de ranitidina. El producto es incompatible con oxidantes fuertes y ácidos fuertes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Leucovorina está indicado para disminuir la toxicidad y contrarrestar el efecto de las sobredosis de FRESEXATE® administradas inadvertidamente. La administración de leucovorina debe iniciar tan pronto como sea posible. Conforme incrementa el intervalo de tiempo entre la administración de FRESEXATE® y el inicio de leucovorina, la eficacia de leucovorina para contrarrestar la toxicidad disminuye.

El monitoreo de la concentración sérica de FRESEXATE® es esencial para determinar la dosis y duración óptimas del tratamiento con leucovorina.

En casos de sobredosis masiva, pueden ser necesarias la hidratación y alcalinización urinaria para prevenir la precipitación de FRESEXATE® y/o sus metabolitos en los túbulos renales. Generalmente hablando, se ha observado que ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal mejoran la eliminación de FRESEXATE®. Sin embargo, se ha reportado eliminación eficaz de FRESEXATE® con la hemodiálisis aguda intermitente utilizando un dializador de alto flujo.

La sobredosis intratecal accidental puede requerir apoyo sistémico intensivo, alta dosis de leucovorina sistémica, diuresis alcalina y rápido drenaje del LCR y perfusión ventrículolumbar. En la experiencia postcomercialización, la sobredosis de FRESEXATE® generalmente ha ocurrido con la administración oral e intratecal, aunque también se ha reportado sobredosis intravenosa e intramuscular. Los reportes de sobredosis oral con frecuencia indican administración accidental diariamente en lugar de semanalmente (dosis únicas o divididas). Los síntomas comúnmente reportados después de la sobredosis oral incluyen aquellos síntomas y signos reportados a dosis farmacológicas, particularmente reacción hematológica y gastrointestinal. Por ejemplo, leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, supresión de médula ósea, mucositis, estomatitis, ulceración oral, náusea, vómito, ulceración gastrointestinal, sangrado gastrointestinal. En algunos casos, no se reportaron síntomas. Ha habido reportes de muerte después de sobredosis. En estos casos, también se reportaron eventos como sepsis o choque séptico, falla renal y anemia aplásica.

Los síntomas de la sobredosis intratecal generalmente son síntomas del sistema nervioso central (SNC), incluyendo dolor de cabeza, náusea, vómito, ataque o convulsión y encefalopatía tóxica aguda. En algunos casos, no se reportaron síntomas. Ha habido reportes de muerte después de la sobredosis intratecal.

En estos casos, también se han reportado herniación cerebelosa asociada con presión intracraneal incrementada, y encefalopatía tóxica aguda. Hay reportes de caso publicados de tratamiento intravenoso e intratecal de carboxipeptidasa G2 para acelerar la eliminación de FRESEXATE® en casos de sobredosis.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco ámpula con 50 mg / 2 mL.

Caja con un frasco ámpula con 500 mg / 20 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25ºC. Protéjase de la luz. Después de la dilución la estabilidad en uso química y física se ha demostrado en las soluciones para infusión de Dextrosa al 5% y Cloruro de sodio al 0.9% durante 30 días a 4°C si están protegidas de la luz.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente ya que no contiene conservadores. Si no se utiliza inmediatamente, los periodos y las condiciones de almacenamiento en uso, antes de usarse son responsabilidad del usuario, y normalmente no deberían ser mayores que 24 horas a 2-8°C, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si el cierre ha sido violado. Consérvese a no más de 25ºC. Protéjase de la luz. Medicamento de alto riesgo. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se administre durante el embarazo y la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en India por:

Fresenius Kabi Oncology Limited,

Village Kishanpura, Baddi,

Tehsil Nalagarh,

Distrito Solan H.P. 174101, India.

Distribuido por:

FRESENIUS KABI MÉXICO S.A. de C.V.

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Zapopan, Jalisco, México.

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