FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Acetato de caspofungina equivalente a 50 mg y 70 mg de caspofungina

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Acetato de caspofungina está indicado para:

• Tratamiento empírico de presuntas infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos febriles.

• Tratamiento de candidiasis invasiva, incluyendo candidemia, en pacientes neutropénicos o no neutropénicos.

• Tratamiento de candidiasis esofágica.

• Tratamiento de candidiasis orofaríngea.

• Tratamiento de aspergilosis invasiva en los pacientes que no responden o tienen intolerancia a otros tratamientos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La absorción gastrointestinal no tiene importancia, pues el acetato de caspofungina se administra por vía intravenosa.

Distribución: Tras la administración intravenosa de una sola dosis en el transcurso de una hora, la concentración plasmática de acetato de caspofungina va disminuyendo de manera polifásica. Inmediatamente después de la administración hay una corta fase α, seguida por una fase β con una semivida de nueve a once horas que caracteriza gran parte de la curva y muestra una clara tendencia lineal logarítmica de las 6 a las 48 horas siguientes a la administración, durante las cuales la concentración plasmática disminuye 10 veces. También ocurre una fase ? (semivida de 40-50 horas). El mecanismo dominante en la depuración plasmática del acetato de caspofungina es la distribución, no la excreción o la biotransformación. El acetato de caspofungina se une extensamente (97% aproximadamente) a la albúmina, y su distribución en los eritrocitos es mínima. Los resultados del balance de masas mostraron que aproximadamente 92% del acetato de caspofungina radiactivo administrado fue distribuido a los tejidos por 36 a 48 horas después de una dosis única de 70 mg. Durante las 30 horas siguientes a la administración hay poca excreción o biotransformación de acetato de caspofungina.

Metabolismo: El acetato de caspofungina se metabolizada lentamente por hidrólisis y N-acetilación. También se degrada espontáneamente a un compuesto peptídico de anillo abierto. Posteriormente (5 días después de la administración de una dosis única de [H3] acetato de caspofungina) hay un bajo nivel de enlace covalente del marcador radiactivo en el plasma (7 picomoles por mg de proteína, o ? 1.3% de la dosis administrada), que puede ser debido a dos compuestos intermedios reactivos que se forman durante la degradación química de acetato de caspofungina. El metabolismo adicional incluye la transformación por hidrólisis en sus aminoácidos constituyentes y sus derivados, que incluyen dihidroxihomotirosina y N-acetil-dihidroxihomotirosina. Estos dos derivados de la tirosina se encuentran únicamente en la orina, lo cual sugiere que sufren una rápida depuración renal.

Eliminación: Se realizaron dos estudios farmacocinéticos con una dosis única marcada con un isótopo radiactivo.

En uno de ellos se tomaron muestras del plasma, de la orina y de las heces durante 27 días, y en otro se tomaron muestras de plasma durante 6 meses. Se recuperó 75% aproximadamente de la radiactividad (41% en la orina y 34% en las heces). Las concentraciones plasmáticas de radiactividad y de acetato de caspofungina fueron similares durante las primeras 24 a 48 horas siguientes a su administración, y después las concentraciones del medicamento disminuyeron más rápidamente. En el plasma, las concentraciones de acetato de caspofungina disminuyeron hasta menos del límite de cuantificación seis a ocho días después de la administración de la dosis, mientras que el radioisótopo disminuyó hasta ese límite 22.3 semanas después de la administración. Una pequeña cantidad de acetato de caspofungina (aproximadamente 1.4% de la dosis) se excreta sin cambio con la orina. La depuración renal del compuesto original es baja (aproximadamente 0.15 mL/min).

Características en los pacientes:

Sexo: Después de una dosis única de 70 mg, las concentraciones plasmáticas de acetato de caspofungina fueron similares durante el día 1 en los hombres y en las mujeres sanos. Después de 13 dosis diarias de 50 mg, en algunas mujeres la concentración plasmática de acetato de caspofungina fue aproximadamente 20% mayor que en los hombres.

Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de caspofungina después de una dosis única de 70 mg fueron aproximadamente 55% mayores en el ABC en los pacientes adultos con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5-6) que en los testigos sanos. En un estudio con dosis múltiples durante 14 días (70 mg el día 1 y después 50 mg diarios), las concentraciones plasmáticas en los días 7 y 14 fueron ligeramente mayores (19 a 25% en el ABC) en los pacientes adultos con insuficiencia hepática leve que en los testigos sanos.

Pacientes pediátricos: CANCIDAS® ha sido estudiado en cinco estudios prospectivos que incluyeron a pacientes pediátricos menores de 18 años, incluyendo tres estudios farmacocinéticos pediátricos (estudio inicial en adolescentes [12-17 años de edad] y niños [2-11 años de edad] seguido por un estudio en pacientes más jóvenes [3-23 meses de edad] y luego seguido por un estudio en neonatos e infantes[< 3 meses]).

• En adolescentes (edades de 12 a 17 años) que recibieron acetato de caspofungina 50 mg/m2 diariamente (máximo 70 mg al día), el ABC0-24 h plasmática de acetato de caspofungina fue en general comparable a la observada diariamente en aquellos adultos que recibieron acetato de caspofungina 50 mg diarios. Todos los adolescentes recibieron dosis > 50 mg diarios y, de hecho, 6 de 8 recibieron la dosis máxima de 70 mg/día. Las concentraciones plasmáticas de acetato de caspofungina en estos adolescentes se redujeron con respecto a la de los adultos que recibieron 70 mg diarios, que fue la dosis administrada con más frecuencia a los adolescentes.

• En los niños (edades de 2 a 11 años) que recibieron acetato de caspofungina 50 mg/m2 diariamente (máximo 70 mg al día), el ABC0-24 h plasmática de acetato de caspofungina después de múltiples dosis fue comparable a aquella observada en los adultos que recibieron acetato de caspofungina 50 mg/día. En el primer día de administración, el ABC0-24 h fue algo superior en los niños que en los adultos para estas comparaciones (aumento del 37% para 50 mg/m2/día en comparación con 50 mg/día). Sin embargo, debe reconocerse que los valores del ABC en estos niños en el día 1 fueron todavía menores a aquellos observados en los adultos en condiciones de estabilidad.

• En niños pequeños y niños jóvenes (edades de 3 a 23 meses) que recibieron acetato de caspofungina 50 mg/m2 diariamente (máximo 70 mg al día), el ABC0-24 h plasmática de acetato de caspofungina después de dosis múltiples fue comparable a la observada en adultos que recibieron acetato de caspofungina diariamente de 50 mg. Como en los niños más grandes, estos niños jóvenes que recibieron 50 mg/m2 diarios tuvieron valores ABC0-24 h ligeramente superiores en el día 1 con respecto a los adultos que recibieron la dosis estándar de 50 mg diarios. Los resultados farmacocinéticos de acetato de caspofungina provenientes de niños jóvenes (3 a 23 meses de edad) que recibieron 50 mg/m2 diarios de acetalo de caspofungina fueron similares a los resultados farmacocinéticos de los niños más grandes (2 a 11 años de edad) que recibieron el mismo régimen de dosificación.

• En neonatos e infantes (< 3 meses) que recibieron acetato de caspofungina 25 mg/m2 diarios, la concentración máxima de acetato de caspofungina (C1 hr) y las concentraciones mínimas de acetato de caspofungina (C24 hr) después de dosis múltiples, fueron comparables a lo observado en los adultos que recibieron acetato de caspofungina 50 mg diarios. En el día 1, C1 hr fue comparable y C24 hr modestamente elevado (36%) en estos neonatos e infantes con respecto a los adultos. No se realizaron mediciones de ABC0-24 h en este estudio debido al muestreo plasmático disperso. Es de notar que la eficacia y seguridad de acetato de caspofungina no han sido estudiadas adecuadamente en los estudios clínicos prospectivos que involucran a neonatos e infantes menores a 3 meses de edad.

Propiedades farmacodinámicas:

Actividad in vitro: acetato de caspofungina es activa in vitro contra especies de Aspergillus (incluyendo Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus y Aspergillus candidus) y contra especies de Candida (incluyendo Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa y Candida tropicalis). Las pruebas de sensibilidad se hicieron siguiendo una modificación de los métodos del Clinical and Laboratory Standards lnstitute (CLSI, formalmente conocido como The National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) método M38-A2 (para las especies de Aspergillus) y método M27-A3 (para las especies de Candida). Aún no se han establecido métodos estandarizados para las pruebas de sensibilidad de los equinocandinos, y los resultados de los estudios de sensibilidad realizados no se correlacionan necesariamente con los resultados clínicos.

Los estándares interpretativos (o puntos de corte) para acetato de caspofungina contra especies de Candida son aplicables solamente para las pruebas realizadas usando el método de referencia M27-A3 de microdilución en caldo del CLSI para las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) leído como un criterio de evaluación de la inhibición parcial a 24 horas. Los valores CMI para acetato de caspofungina que usa el método de referencia M27- A3 de microdilución en caldo del CLSI se deben interpretar según los criterios proporcionados en la siguiente tabla.

Tabla. Criterios interpretativos de sensibilidad para acetato de caspofungina contra especies de Candida

* Un reporte de "sensibilidad" indica que el patógeno probablemente es inhibido si el compuesto antimicrobiano en la sangre llega a las concentraciones generalmente alcanzables.

t La ausencia actual de datos sobre aislados resistentes a acetato de caspofungina imposibilita realizar una definición de categorías, a excepción de "sensible." Los aislados producidos como resultados de pruebas sugestivas de una categoría "no-sensible" deben ser reexaminados y, si se confirma el resultado, el aislado se debe someter a un laboratorio de referencia para pruebas adicionales.

No hay un límite establecido para acetato de caspofungina contra especies de Candida usando el método del Comité Europeo de Evaluación de Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST).

No se han establecido técnicas estandarizadas para la evaluación de sensibilidad o límites interpretativos para las especies de Aspergillus y otros hongos filamentosos usado tanto los métodos de CLSI o de EUCAST.

Actividad in vivo: Acetato de caspofungina fue activa cuando se administró por vía parenteral a animales inmunocompetentes o inmunodeficientes con infecciones diseminadas por Aspergillus y por Candida, en los que los puntos finales fueron la prolongación de la supervivencia de los animales infectados (Aspergillus y Candida) y la erradicación de los hongos de los órganos afectados (Candida). La caspofungina también fue activa en los animales inmunodeficientes con infección diseminada por G. glabrata, C. krusei, G. lusitaniae, G. parapsilosis o G. tropicalis, en los que el punto final fue la eliminación del hongo de los órganos afectados. En un modelo de infección pulmonar mortal por A. fumigatus en ratas, acetato de caspofungina fue sumamente activo en la prevención y el tratamiento de la aspergilosis pulmonar.

Resistencia cruzada: El acetato de caspofungina es activo contra cepas de Candida con resistencia intrínseca o adquirida al fluconazol, la anfotericina B o la flucitosina, en concordancia con sus diferentes mecanismos de acción.

Resistencia al medicamento: Una CMI de acetato de caspofungina 2 mcg/mL ("sensible" según la tabla anterior) que usa el método de CSLI M27-A3 indica que los aislados de Candida probablemente son inhibidos si se alcanzan las concentraciones terapéuticas de acetato de caspofungina; no hay información suficiente sobre los resultados del tratamiento sobre aislados con susceptibilidad reducida a acetato de caspofungina para definir categorías con excepción de sensible. Las infecciones recurrentes con aislados de Candida requieren concentraciones de acetato de caspofungina > 2 mcg/mL para inhibir el crecimiento (se ha desarrollado un modelo de ratón infectados con la especie de C. albicans y en algunos pacientes con infecciones de Candida). Algunos de estos aislados tenían mutaciones en el gen FKS1. No se ha identificado el desarrollo de resistencia a acetato de caspofungina in vitro por especies de Aspergillus. En experiencia clínica, no se ha observado resistencia al medicamento en pacientes con aspergilosis invasiva. Se desconoce la incidencia de resistencia al medicamento en varios aislados clínicos de Candida y Aspergillus.

Interacciones con otros medicamentos: Los estudios in vitro e in vivo del acetato de caspofungina en combinación con anfotericina B no revelan ningún antagonismo en la actividad antimicótica contra A. fumigatus o C. albicans. Los resultados de estudios in vitro sugieren que hubo algunos indicios de actividad aditiva, indiferente o sinérgica contra A. fumigatus y de actividad aditiva o indiferente contra C. albicans. Se desconoce la importancia clínica de esos resultados.

CONTRAINDICACIONES:

Acetato de caspofungina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto. Embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay experiencia clínica en mujeres embarazadas. En ratas, a dosis tóxicas para las madres de 5 mg/kg/día, el acetato de caspofungina disminuyó el peso corporal de los fetos y aumentó la incidencia de osificación incompleta del cráneo y del tronco y de costillas cervicales. Los estudios en animales han mostrado que el acetato de caspofungina pasa a través de la barrera placentaria. No se debe usar acetato de caspofungina durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario.

Madres lactantes: No se sabe si este medicamento es excretado con la leche. Por lo tanto, las madres que estén tomando acetato de caspofungina no deben amamantar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Se han reportado síntomas posiblemente mediados por la histamina, incluyendo reportes de erupción cutánea, inflamación facial, angioedema, prurito, sensación de calor o broncospasmo. Se ha reportado anafilaxis durante la administración de acetato de caspofungina.

Pacientes adultos: En los estudios clínicos, 1,865 personas adultas recibieron dosis únicas o múltiples de acetato de caspofungina: 564 pacientes neutropénicos febriles (estudio de tratamiento empírico), 382 pacientes con candidiasis invasiva, 297 pacientes con candidiasis esofágica y/o orofaríngea, 228 pacientes con aspergilosis invasiva y 394 personas en estudios de fase l.

En el estudio de tratamiento empírico los pacientes habían recibido quimioterapia por enfermedad maligna o habían sido sometidos a trasplante hematopoyético de célula madre. En los estudios que incluyeron pacientes con infección por Candida la mayoría de ellos tenían trastornos subyacentes graves (como neoplasias malignas, cirugía mayor reciente, infección por VIH) que requerían tratamientos concomitantes con múltiples medicamentos. Muchos de los pacientes del estudio no comparativo sobre aspergilosis también estaban en situaciones médicas graves predisponentes (como trasplantes de médula ósea o de células madre, enfermedades sanguíneas malignas, tumores sólidos o trasplantes de órganos) que requerían tratamientos concomitantes con múltiples medicamentos.

Las anormalidades clínicas y de laboratorio relacionadas con el medicamento que se reportaron en el total de 1,780 adultos tratados con acetato de caspofungina fueron típicamente leves y rara vez obligaron a suspender el tratamiento.

Pacientes pediátricos: En los estudios clínicos, 171 pacientes pediátricos recibieron dosis únicas o múltiples de acetato de caspofungina: 104 pacientes neutropénicos febriles; 56 pacientes con candidiasis invasiva; 1 paciente con candidiasis esofágica y 10 pacientes con aspergilosis invasiva. El perfil de seguridad clínica general de acetato de caspofungina en pacientes pediátricos es comparable al de los pacientes adultos.

Las anormalidades clínicas y de laboratorio relacionadas al fármaco reportadas entre pacientes pediátricos tratados con acetato de caspofungina (171 en total) fueron típicamente leves y raramente condujeron a la suspensión.

Experiencia posterior a la comercialización: Se han reportado los siguientes efectos adversos posteriores a la comercialización:

Hígado y vesícula biliar: Raros casos de disfunción hepática.

Sistema cardiovascular: Hinchazón y edema periférico.

Alteraciones de laboratorio: Hipercalcemia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: No se han hecho estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la caspofungina.

Mutagenicidad: El acetato de caspofungina no fue mutagénico ni genotóxico en los siguientes ensayos in vitro: ensayo de mutagénesis bacteriana (Ames) y en células de mamífero (fibroblastos pulmonares de hámster chino V79), prueba de rotura del filamento de ADN en hepatocitos de rata en elución alcalina, y ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino. Además, en la prueba cromosómica in vivo en médula ósea de ratón el acetato de caspofungina no fue genotóxico a dosis de hasta 12.5 mg/kg por vía intravenosa.

Reproducción: Las ratas hembras que recibieron 0.5, 2 y 5 mg/kg/día de acetato de caspofungina por vía intravenosa durante 16 días antes de cohabitar con el macho, durante la cohabitación y hasta el día 7 del embarazo no mostraron ningún efecto relacionado con el medicamento en su conducta sexual, su fecundidad, su fertilidad ni la supervivencia de los embriones. Las ratas machos tratadas con 0.5, 2 y 5 mg/kg/día (la mayor dosificación ensayada) durante 28 días antes del apareamiento no mostraron ningún efecto sobre la fertilidad.

Desarrollo: En las ratas, la dosificación materna de 2 mg/kg/día no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo fetal. A una dosificación tóxica para las ratas embarazadas de 5 mg/kg/día, que produjo concentraciones plasmáticas aproximadamente 1.5 veces mayores que las obtenidas en los seres humanos con 70 mg, el acetato de caspofungina disminuyó el peso corporal de los fetos y aumentó la incidencia de osificación incompleta del cráneo y del tronco y de costillas cervicales.

En un estudio de toxicidad por vía intravenosa en el que se administró acetato de caspofungina a conejas embarazadas a dosificaciones de 1, 3 y 6 mg/kg/día en los días 7 a 20 del embarazo no hubo ningún cambio morfológico externo, visceral ni esquelético en los fetos. Por lo tanto, el nivel de dosificación sin efectos sobre el desarrollo fetal fue mayor de 6 mg/kg/día. El nivel de dosificación sin efecto tóxico para las madres (basándose en disminuciones mínimas del promedio de aumento de peso corporal y del consumo de alimentos) fue de 3 mg/kg/día.

Las conejas embarazadas que recibieron 5 mg/kg/día tuvieron concentraciones plasmáticas aproximadamente 1.5 veces mayores que las obtenidas en los seres humanos con 70 mg. En los estudios en animales el acetato de caspofungina pasó a través de la barrera placentaria.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Los estudios in vitro muestran que el acetato de caspofungina no inhibe ninguna enzima del sistema del citocromo P-450. En los estudios clínicos, el acetato de caspofungina no indujo el metabolismo de otros medicamentos por la enzima CYP3A4. El acetato de caspofungina no es un substrato para la P-glucoproteína y es un mal sustrato para las enzimas del citocromo P-450.

En dos estudios clínicos en adultos la ciclosporina (una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg) aumentó el área bajo la curva de concentración de acetato de caspofungina en aproximadamente 35%, debido probablemente a una disminución de la captación hepática de acetato de caspofungina. Acetato de caspofungina no aumentó las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Cuando se administraron acetato de caspofungina y ciclosporina hubo aumentos pasajeros de la ALAT y la ASAT. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso comercial con acetato de caspofungina y/o ciclosporina de 1 a 290 días (promedio 17.5 días), no se observaron reacciones secundarias hepáticas severas (véase Precauciones generales).

Los estudios clínicos en voluntarios adultos sanos muestran que itraconazol, anfotericina B, micofenolato, nelfinavir y tacrolimus no alteran la farmacocinética de acetato de caspofungina. Acetato de caspofungina no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de itraconazol, anfotericina B, rifampina o del metabolito activo del micofenolato.

Acetato de caspofungina disminuyó 26% la concentración sanguínea en 12 horas de tacrolimus (FK-506) en voluntarios adultos sanos. Se recomienda vigilar las concentraciones de tacrolimus en la sangre y hacer los ajustes apropiados de su dosificación en los pacientes que reciben ambos medicamentos.

Los resultados de dos estudios clínicos en voluntarios adultos sanos sobre interacciones farmacológicas indican que la rifampina tanto induce como inhibe los procesos farmacocinéticos de la caspofungina, con inducción neta en el estado de equilibrio. En un estudio se coadministraron rifampina y acetato de caspofungina durante 14 días, desde el primer día. En el segundo estudio se administró la rifampina sola durante 14 días para que el efecto inductor llegara al estado de equilibrio, y después se coadministraron la rifampina y el acetato de caspofungina durante otros 14 días. Cuando el efecto inductor de la rifampina ya estaba en estado de equilibrio, hubo un pequeño cambio en el ABC del acetato de caspofungina o en su concentración al final de la administración, pero sus concentraciones mínimas disminuyeron 30% aproximadamente. Se demostró el efecto inhibidor de la rifampina cuando se inició la administración de ambos medicamentos el mismo día y el día 1 hubo un aumento pasajero de las concentraciones plasmáticas de acetato de caspofungina (aumento del ABC de 60% aproximadamente). Ese efecto inhibidor no se vio cuando el acetato de caspofungina se añadió al tratamiento previo con rifampina y no hubo ningún aumento de las concentraciones de acetato de caspofungina. Además, los resultados de exámenes farmacocinéticos clínicos en adultos sugieren que la coadministración de otros inductores de la depuración de medicamentos (efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamacepina) con acetato de caspofungina también puede ocasionar disminuciones clínicamente importantes de las concentraciones de acetato de caspofungina. Los datos disponibles sugieren que el mecanismo inducible que interviene en la depuración del acetato de caspofungina es probablemente un proceso de captación y transporte que de transformación metabólica. Por lo tanto, cuando en pacientes adultos se coadministra acetato de caspofungina con inductores de la depuración de medicamentos (como efavirenz, nevirapina, rifampina, dexametasona, fenitoína o carbamacepina) se debe considerar usar una dosis diaria de 70 mg de acetato de caspofungina (véase Dosis y vía de administración).

En pacientes pediátricos, los resultados de los análisis de regresión de datos farmacocinéticos sugieren que la coadministración de dexametasona con acetato de caspofungina puede producir disminuciones clínicamente significativas en las concentraciones de acetato de caspofungina. Este hallazgo puede indicar que los pacientes pediátricos tendrán reducciones similares con los inductores como se observa en los adultos. Cuando acetato de caspofungina se coadministra a pacientes pediátricos con inductores metabólicos, como rifampina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamazepina, debe considerarse una dosis de acetato de caspofungina de 70 mg/m2 al día (sin exceder la dosis diaria de 70 mg).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Pacientes adultos: Otras anormalidades de laboratorio relacionadas con el medicamento que se reportaron en pacientes adultos fueron disminución de la albúmina, disminución del potasio y disminución de los leucocitos.

Pacientes pediátricos: Otras anormalidades de laboratorio relacionadas con el medicamento reportadas en pacientes pediátricos fueron disminución del potasio, hipomagnesemia, aumento en la glucosa, disminución del fósforo, aumento del fósforo, y aumento de los eosinófilos.

PRECAUCIONES GENERALES:

El empleo concomitante de acetato de caspofungina y ciclosporina ha sido evaluado en voluntarios adultos sanos y en pacientes adultos. Algunos sujetos adultos sanos que recibieron dos dosis de 3 mg/kg de ciclosporina al mismo tiempo que acetato de caspofungina presentaron aumentos pasajeros de la alanina-transaminasa (ALAT) y de la aspartato-transaminasa (ASAT) al triple o menos del límite normal superior, que cesaron al suspender la administración de esos medicamentos. También aumentó 35% aproximadamente el área bajo la curva de concentración de acetato de caspofungina; las concentraciones sanguíneas de ciclosporina no cambiaron. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso comercial con acetato de caspofungina y ciclosporina de 1 a 290 días (promedio 17.5 días), no se observaron reacciones secundarias hepáticas severas. Como se esperaba, en los pacientes con transplantes de células alogénicas hematopoyéticas o transplantes de órganos, las anormalidades en enzimas hepáticas ocurrieron normalmente; sin embargo, ningún paciente tuvo aumentos en ALAT que se consideraran relacionadas con el medicamento. Incrementos en ASAT considerados como de posibilidad mínima relacionada al tratamiento con acetato de caspofungina y/o ciclosporina, ocurrieron en 5 pacientes, pero todos fueron menos de 3.6 veces del límite normal superior. Abandonos debido a anormalidades de laboratorio en enzimas hepáticas por cualquier causa, ocurrieron en 4 pacientes. De estos, 2 fueron considerados como posiblemente relacionados al tratamiento con acetato de caspofungina y/o ciclosporina, así como también a otras posibles causas. En los estudios prospectivos de aspergilosis invasiva y uso compasivo, 6 pacientes adultos fueron tratados con acetato de caspofungina y ciclosporina de 2 a 56 días; ninguno de estos pacientes experimentaron incrementos en enzimas hepáticas. Estos datos sugieren que acetato de caspofungina puede ser usado en pacientes recibiendo ciclosporina, cuando los beneficios potenciales, superan los riesgos potenciales.

Empleo en niños: La seguridad y efectividad de acetato de caspofungina en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años de edad se apoya en la evidencia de estudios adecuados y bien controlados en adultos, en datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos, y en datos adicionales de estudios prospectivos en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años de edad para las siguientes indicaciones (véase Indicaciones terapéuticas):

• Tratamiento empírico de presuntas infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos febriles.

• Tratamiento de candidiasis invasiva, incluyendo candidemia, en pacientes neutropénicos o no neutropénicos.

• Tratamiento de candidiasis esofágica.

• Tratamiento de aspergilosis invasiva en pacientes que no responden o tienen intolerancia a otros tratamientos.

No se ha estudiado adecuadamente la eficacia y seguridad de acetato de caspofungina en los estudios clínicos prospectivos que involucran a neonatos e infantes menores a 3 meses de edad.

Acetato de caspofungina no ha sido estudiado en pacientes pediátricos con endocarditis, osteomielitis y meningitis debidas a Candida. Acetato de caspofungina tampoco ha sido estudiado como tratamiento inicial en aspergilosis invasiva en pacientes pediátricos.

Empleo en pacientes de edad avanzada: La concentración plasmática de acetato de caspofungina fue ligeramente mayor (área bajo la curva aproximadamente 28% mayor) en hombres y mujeres sanos de edad avanzada (de 65 años o más) que en hombres sanos jóvenes. En pacientes que fueron tratados empíricamente o que tenían candidiasis invasiva se observó un efecto modesto similar en los de edad avanzada en comparación con los de menor edad. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes de edad avanzada (de 65 años o más).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Recomendaciones generales en pacientes adultos: Acetato de caspofungina se debe administrar en adultos (18 años de edad) por venoclisis lenta en el transcurso de una hora aproximadamente.

Tratamiento empírico: Se debe administrar una sola dosis inicial de 70 mg el día 1, y después 50 mg diarios. La duración del tratamiento se debe basar en la respuesta clínica del paciente. El tratamiento empírico debe continuarse hasta la resolución de la neutropenia. Los pacientes a quienes se diagnostique infección fúngica deben ser tratados por un mínimo de 14 días; el tratamiento se debe continuar por al menos 7 días después de que se hayan resuelto tanto la neutropenia como los síntomas clínicos. Si la dosis de 50 mg es bien tolerada pero no procura una respuesta clínica adecuada, la dosis diaria puede aumentarse a 70 mg. Aunque no se ha demostrado que aumente la eficacia con la dosis diaria de 70 mg, datos de seguridad sugieren que aumentar la dosificación a 70 mg diarios es bien tolerado.

Candidiasis invasiva: Se debe administrar una sola dosis inicial de 70 mg el día 1, y después 50 mg diarios. La duración del tratamiento de la candidiasis invasiva debe depender de la respuesta clínica y microbiológica del paciente. En general, el tratamiento antimicótico debe continuar por lo menos durante 14 días después del último cultivo positivo. En los pacientes con neutropenia persistente puede ser necesario prolongar el tratamiento hasta que cese la neutropenia.

Se ha estudiado la seguridad y eficacia con dosis múltiples por arriba de 150 mg diarios en 100 pacientes adultos con candidiasis invasiva (rango: de 1 a 51 días; promedio: 14 días). Acetato de caspofungina fue generalmente bien tolerado en estos pacientes quienes recibieron dosis altas; sin embargo, la eficacia de acetato de caspofungina a estas dosis altas fue generalmente similar con respecto a los pacientes que recibían la dosis diaria de 50 mg de acetato de caspofungina.

Candidiasis esofágica y orofaríngea: Se deben administrar 50 mg diarios.

Aspergilosis invasiva: Se debe administrar una sola dosis inicial de 70 mg el día 1, y después 50 mg diarios. La duración del tratamiento se debe basar en la gravedad de la enfermedad subyacente, en la recuperación de la función inmunológica y en la respuesta clínica del paciente. Se desconoce la eficacia de un tratamiento con una dosis de 70 mg en pacientes que no están respondiendo clínicamente a la dosis diaria de 50 mg. Los datos de seguridad disponibles sugieren que un incremento en la dosis a 70 mg diarios es bien tolerado. La eficacia de dosis mayores de 70 mg no ha sido estudiada adecuadamente en pacientes con aspergilosis invasiva.

No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes de edad avanzada (de 65 años o más) ni según el sexo, la raza o la presencia de deterioro renal.

Si en pacientes adultos se administra acetato de caspofungina con los inductores metabólicos, efavirenz, nevirapina, rifampina, dexametasona, fenitoína o carbamacepina, se debe considerar usar una dosis diaria de 70 mg de acetato de caspofungina.

Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes adultos con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh 5-6) no es necesario ajustar la dosificación. Con base en los datos farmacocinéticos, en los pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh 7-9), se recomienda administrar 35 mg diarios de acetato de caspofungina. Sin embargo, cuando sea recomendable se puede administrar la dosis inicial de 70 mg el día 1. No hay experiencia clínica en pacientes adultos con insuficiencia hepática intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9) y tampoco en pacientes pediátricos con cualquier grado de insuficiencia hepática.

Pacientes pediátricos: Acetato de caspofungina debe administrarse en pacientes pediátricos (3 meses a 17 años de edad) por infusión intravenosa lenta a lo largo de aproximadamente 1 hora. La dosificación en pacientes pediátricos (3 meses a 17 años de edad) debe basarse en el área de superficie corporal del paciente (véase Modo de empleo en pacientes pediátricos, Fórmula de Mosteller1). Para todas las indicaciones, una sola dosis de carga de 70 mg/m2 (sin exceder la dosis de 70 mg) debe administrarse en el día 1, seguida por 50 mg/m2 al día en adelante (sin exceder la dosis de 70 mg al día). Debe individualizarse la duración del tratamiento según la indicación, como se describe para cada indicación en los adultos (véase Recomendaciones generales en pacientes adultos). Si la dosis diaria de 50 mg/m2 es bien tolerada pero no proporciona una respuesta clínica adecuada, ésta puede aumentarse a 70 mg/m2 al día (sin exceder la dosis diaria de 70 mg). Aunque no se ha demostrado que aumente la eficacia con la dosis diaria de 70 mg, datos de seguridad limitados sugieren que aumentar la dosificación a 70 mg diarios es bien tolerado.

Cuando acetato de caspofungina se coadministra a los pacientes pediátricos junto con inductores metabólicos, como rifampina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamazepina, debe considerarse el uso de una dosis de acetato de caspofungina de 70 mg/m2 al día (sin exceder la dosis diaria de 70 mg).

Reconstitución de acetato de caspofungina: No se use ningún diluente que contenga dextrosa (a-D-glucosa), porque acetato de caspofungina no es estable en soluciones con dextrosa. No se mezcle ni se administre acetato de caspofungina con ningún otro medicamento, porque no hay datos acerca de la compatibilidad de acetato de caspofungina con otras substancias, aditivos o medicamentos de administración intravenosa. Compruébese visualmente que la solución no contenga partículas y que no haya sufrido cambios de coloración.

Modo de empleo en adultos:

Paso 1. Reconstitución en los viales: Para reconstituir el medicamento en polvo, espérese a que el frasco refrigerado de acetato de caspofungina llegue a la temperatura ambiente, y añádanse asépticamente 10.5 mL de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, agua inyectable estéril, agua bacteriostática inyectable con metilparabeno y propilparabeno, o agua bacteriostática inyectable con 0.9% de alcohol bencílico. La concentración del medicamento en la solución reconstituida será de 7.2 mg/mL en el frasco con 70 mg y de 5.2 mg/mL en el frasco con 50 mg. El polvo compactado blanco o blanquecino se disolverá por completo. Agítese suavemente la solución hasta que esté transparente. La solución reconstituida se debe examinar visualmente en busca de partículas o de cambios de color, y se puede conservar hasta por 24 horas a 25ºC o menos.

Paso 2. Adición de la solución reconstituida de acetato de caspofungina a la solución intravenosa del paciente: Los diluentes para las soluciones intravenosas finales son solución salina isotónica estéril o solución de Ringer lactosada. La solución intravenosa estándar se prepara añadiendo asépticamente la cantidad apropiada del medicamento reconstituido (como muestra la tabla que sigue) a una bolsa o frasco con 250 mL de solución intravenosa. Se puede utilizar un volumen menor (100 mL) cuando sea médicamente necesario administrar dosis de 50 mg o 35 mg diarios. No se administre si la solución está turbia o tiene precipitados. Esa solución intravenosa se debe administrar antes de que pasen 24 horas si se conserva a 25ºC o menos, o antes de que pasen 48 horas si se conserva en refrigeración a 2-8ºC. Acetato de caspofungina se debe administrar por venoclisis lenta en el transcurso de una hora aproximadamente.

1 Mosteller RO: Cálculo Simplificado del Área de Superficie Corporal. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17): 1098 (carta).

Preparación de las soluciones intravenosas en adultos:

* Para la reconstitución de acetato de caspofungina liofilizado, se deben usar 10.5 mL tanto en los frascos con 70 mg como en los de 50 mg.

** Si no se tienen frascos con 70 mg, se puede preparar la dosis de 70 mg con dos frascos de 50 mg.

Modo de empleo en pacientes pediátricos:

Cálculo del área de superficie corporal (ASC) para dosis pediátricas: Antes de la preparación de la infusión, calcule el área de superficie corporal (ASC) del paciente utilizando la siguiente fórmula: (fórmula de Mosteller).

Preparación de la infusión de 70 mg/m2 para pacientes pediátricos de 3 meses de edad o mayores (usando un frasco de 70 mg):

1. Determine la dosis de carga actual a ser usada en el paciente pediátrico utilizando el ASC del paciente (como se calculó anteriormente) y la siguiente ecuación:

La máxima dosis de carga en el día 1 no debe exceder 70 mg, independientemente de la dosis calculada del paciente.

2. Esperar a que el frasco refrigerado de acetato de caspofungina llegue a la temperatura ambiente.

3. De manera aséptica agregue 10.5 mL de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, agua inyectable estéril, agua bacteriostática con metilparabeno y propilparabeno, o agua bacteriostática inyectable con 0.9% de alcohol bencílicoª. Esta solución reconstituida puede almacenarse por hasta 24 horas a menos de 25ºC (77ºF)b. Esto producirá una concentración final de acetato de caspofungina de 7.2 mg/mL en el frasco.

4. Retire del frasco un volumen de fármaco igual a la dosis de carga calculada (paso 1 ). De manera aséptica, transfiera este volumen (en mL)c de acetato de caspofungina reconstituido a una bolsa (o botella) intravenosa que contenga 250 mL de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, 0.45% o 0.225%, o solución de Ringer lactosada. Alternativamente, el volumen (mL)C de acetato de caspofungina reconstituido puede agregarse a un volumen reducido de cloruro de sodio inyectable al 0.9, 0.45 o 0.225% o solución de Ringer lactosada, no excediendo una concentración final de 0.5 mg/mL. Esta solución de infusión debe usarse dentro de un lapso de 24 horas si se almacena por debajo de 25ºC (77ºF) o dentro de un lapso de 48 horas si se almacena refrigerada entre 2 y 8ºC (36 a 46ºF).

5. Si la dosis de carga calculada es < 50 mg, entonces la dosis puede prepararse a partir del frasco de 50 mg (siga los pasos 2-4 de Preparación de la infusión de 50 mg/m2 para pacientes pediátricos de 3 meses de edad o mayores [utilizando un frasco de 70 mg)]. La concentración final de acetato de caspofungina en el frasco de 50 mg después de la reconstitución es de 5.2 mg/mL.

Preparación de la infusión de 50 mg/m2 para pacientes pediátricos > 3 meses de edad (utilizando un frasco de 50 mg):

1. Determine la dosis diaria a ser usada en el paciente pediátrico utilizando el ASC del paciente (como se calculó anteriormente) y la siguiente ecuación:

La dosis diaria de mantenimiento no debe exceder 70 mg, independientemente de la dosis calculada del paciente.

2. Esperar a que el frasco refrigerado de acetato de caspofungina llegue a la temperatura ambiente.

3. De manera aséptica agregue 10.5 mL de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, agua inyectable estéril, agua bacteriostática con metilparabeno y propilparabeno o agua bacteriostática inyectable con 0.9% de alcohol bencílicoª. Esta solución reconstituida puede almacenarse por hasta 24 horas a menos de 25ºC (77ºF)b. Esto producirá una concentración final de acetato de caspofungina de 5.2 mg/mL en el frasco.

4. Retire del frasco un volumen de fármaco igual a la dosis de carga calculada (paso 1 ). De manera aséptica transfiera este volumen (mL)c de acetato de caspofungina reconstituido a una bolsa (o botella) intravenosa que contenga 250 mL de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, 0.45% o 0.225%, o solución de Ringer lactosada. Alternativamente, el volumen (mL)C de acetato de caspofungina reconstituido puede agregarse a un volumen reducido de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, 0.45% o 0.225% o solución de Ringer lactosada, no exceder una concentración final de 0.5 mg/mL. Esta solución de infusión debe utilizarse dentro de un lapso de 24 horas si se almacena por debajo de 25ºC (77ºF) o dentro de un lapso de 48 horas si se almacena refrigerada entre 2 y 8ºC (36 a 46ºF).

5. Si la dosis diaria de mantenimiento actual es > 50 mg, entonces la dosis puede prepararse del frasco de 70 mg (siga los pasos 2-4 de Preparación de la infusión de 70 mg/m2 para pacientes pediátricos de 3 meses de edad o mayores [utilizando un frasco de 70 mg]). La concentración final de acetato de caspofungina en el frasco de 70 mg después de la reconstitución es de 7.2 mg/mL.

a· El precipitado blanco a blanquecino se disolverá completamente. Mezcle gradualmente hasta obtener una solución clara.

b. Visualmente inspeccione la solución reconstituida en cuanto a partículas o descoloramiento durante la reconstitución y antes de la infusión. No utilice la solución si está turbia o contiene precipitados.

c. Acetato de caspofungina está formulada para proporcionar la dosis completa especificada en la etiqueta del frasco (70 mg o 50 mg) cuando se retiran 10 mL del frasco.

SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL Y MANEJO (ANTÍDOTOS):

La mayor dosis utilizada en los estudios clínicos fue de 210 mg administrados como dosis única a seis sujetos adultos sanos, y fue generalmente bien tolerada. Además, se administraron 150 mg diarios de acetato de caspofungina por 51 días a 100 pacientes adultos y también fue generalmente bien tolerada. El acetato de caspofungina no es dializable.

PRESENTACIÓN:

Acetato de caspofungina se presenta en frasco ámpula de 50 o 70 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Conservación de los frascos no abiertos: Los frascos con el polvo compactado se deben conservar entre 2 y 8ºC.

Conservación de acetato de caspofungina reconstituido en los frascos: Acetato de caspofungina ya reconstituido se puede conservar a 25ºC o menos hasta 24 horas antes de preparar la solución intravenosa para el paciente.

Conservación del producto ya diluido para la administración intravenosa: La solución final en la bolsa o el frasco para venoclisis se puede conservar hasta 24 horas a 25ºC o menos, o hasta 48 horas en refrigeración a 2-8ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Léase instructivo anexo. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo y la lactancia. Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C. No se congele. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado.

Reporte sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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Reg. Núm. 507M2016 SSA IV