FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Lacosamida 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Lacosamida está indicada como terapia adjunta en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes con epilepsia de 17 años de edad o mayores.

Lacosamida está indicada como monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial en pacientes con epilepsia de 17 años de edad o mayores.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Grupo farmacoterapéutico: Otros antiepilépticos, código ATC: N03AX18.

La sustancia activa de lacosamida.

(R-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida) es un aminoácido funcionalizado.

Mecanismo de acción: El mecanismo preciso de acción por el cual la lacosamida ejerce su efecto antiepiléptico en humanos aún no ha sido totalmente dilucidado. Dos observaciones que podrían ser de relevancia para los efectos terapéuticos observados son:

Estudios electrofisiológicos in vitro han demostrado que lacosamida, en forma selectiva, aumenta la inactivación lenta de la diferencia de potencial de los canales de sodio dependientes de una diferencia de potencial, lo cual resulta en la estabilización de las membranas de las neuronas hiperexcitables. Además, lacosamida interactúa potencialmente con la respuesta mediadora de la colapsina, proteína-2 (CRMP-2), una fosfoproteína que principalmente se expresa en el sistema nervioso y que se encuentra involucrada en la diferenciación neuronal y en el control de la derivación axonal.

Absorción: Lacosamida es rápida y completamente absorbida después de su administración oral. Después de su administración por vía oral, las concentraciones plasmáticas de la lacosamida sin cambios se incrementan rápidamente y alcanzan la Cmáx aproximadamente entre 0.5 a 0.4 horas después haber sido administrado. Los alimentos parecen ser que no afectan la tasa y extensión de absorción. La concentración plasmática se incrementa proporcionalmente con la dosis oral de 100-800 mg.

Distribución: El volumen de distribución es de aproximadamente 0.6 L/kg. La lacosamida se une a las proteínas plasmáticas en menos del 15%.

Metabolismo: El 95% de la dosis se excreta a través de la orina como medicamento y como sus metabolitos. El metabolismo de lacosamida aún no ha sido completamente caracterizado.

Los compuestos principales son excretados en la orina, lacosamida sin cambios (aproximadamente 40% de la dosis) y su metabolito O-desmetil en menos del 30%. Se ha propuesto que la fracción polar es un derivado de la serina, la cual se recupera de la orina en aproximadamente 20%, pero fue detectada solamente en pequeñas cantidades (0-2%) en el plasma humano de algunos sujetos. Pequeñas cantidades (0.5-2%) de metabolitos adicionales fueron encontrados en la orina.

El CYP2C19 es el principal responsable de la formación del metabolito O-desmetil. Sin embargo, no se observó que existiese evidencia clínicamente significativa en la exposición de lacosamida al comparar su farmacocinética en grandes metabolizadores (EMs con CYP2C19 funcionales) y en pobres metabolizadores (PMs que carecen de CYP2C19 funcionales).

En un estudio de interacción con omeprazol (un inhibidor de CYP2C19), se demostró que no existen cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de lacosamida, indicando que la importancia de esta vía del metabolismo es menor.

No se han identificado que otras enzimas estén involucradas en el metabolismo de lacosamida. Las concentraciones plasmáticas del O-desmetil-lacosamida es de aproximadamente el 15% de la concentración plasmática de lacosamida. No se conoce que este metabolito principal tenga actividad farmacológica.

Eliminación: La lacosamida se elimina del sistema circulatorio, principalmente por excreción renal y por biotransformación. Después de la administración por vía oral e intravenosa de lacosamida radiomarcada, aproximadamente el 95% fue recuperada en la orina y menos del 0.5% en heces. La vida media de eliminación del fármaco sin cambios es aproximadamente de 13 horas. La farmacocinética es proporcional a la dosis y constante a lo largo del tiempo, con baja variabilidad intra e intersujetos.

Después la dosis dos veces al día, las concentraciones plasmáticas en el estado estable se alcanzan después de un periodo de 3 días. Las concentraciones plasmáticas se incrementan con un factor de acumulación de aproximadamente 2 veces.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes: Género: Los estudios clínicos indican que las diferencias en el género no influyen de manera significativa clínicamente en las concentraciones plasmáticas de lacosamida.

Raza: No existen diferencias relevantes clínicamente en la farmacocinética de lacosamida entre sujetos asiáticos, negros ni caucásicos.

Insuficiencia renal: El AUC (aclaración urinaria de creatinina) de lacosamida se incrementa en aproximadamente el 30% de los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada y en un 60% en pacientes con insuficiencia renal severa y con enfermedad renal terminal que requieren de hemodiálisis al comparar con sujetos sanos, mientras que la Cmáx no se ve afectada.

Lacosamida es efectivamente removida del plasma por hemodiálisis. Después de un tratamiento de hemodiálisis de 4 horas, el AUC de lacosamida se reduce en aproximadamente 50%. Por lo tanto, se recomienda el uso de una dosis suplementaria después de hemodiálisis. La exposición del metabolito O-desmetil se vio varias veces incrementado en pacientes con insuficiencia renal de moderada a severa. En pacientes con enfermedad terminal renal que no son sometidos a hemodiálisis, los niveles se vieron incrementados y elevándose continuamente durante las 24 horas del muestreo.

Se desconoce si el incremento de la exposición del metabolito en sujetos con enfermedad renal terminal pudiese incrementar la presencia de eventos adversos, pero no se ha identificado la actividad farmacológica del metabolito.

Insuficiencia hepática: Los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) presentan mayores concentraciones plasmáticas de lacosamida (aproximadamente 50% mayores del AUCnorm). Estas exposiciones más altas se deben en parte a la función renal reducida de los sujetos estudiados. La disminución de la depuración no renal en los pacientes del estudio se estimó para dar un incremento del 20% en el AUC de lacosamida. La farmacocinética de lacosamida no ha sido evaluada en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Ancianos: En un estudio realizado en pacientes de edad avanzada en ambos sexos (hombres y mujeres), incluidos 4 pacientes > 75 años de edad, el AUC se incrementó en casi 30 al 50% al comparar con sujetos jóvenes del sexo masculino, respectivamente. Esto está, en parte, relacionado al menor peso corporal. La diferencia de la normalización del peso corporal es de 26 y 23%, respectivamente. Un incremento de la variabilidad en la exposición también fue observado. La depuración renal de lacosamida se vio ligeramente reducida en los sujetos de edad avanzada que participaron en este estudio.

No se considera necesario realizar reducción de las dosis a menos que esté indicado debido a reducción de la función renal.

Polimorfismo CYP2C19: No hay diferencia significativa clínicamente en la farmacocinética de lacosamida entre los metabolizadores pobres de CYP2C19 y los grandes metabolizadores. Los resultados de un estudio clínico con pobres metabolizadores (PM) (N = 4) y grandes metabolizadores (EM) (N = 8) de citocromo P450 (CYP) 2C19 mostró que las concentraciones plasmáticas de lacosamida fueron similares en PMs y EMs, pero las concentraciones plasmáticas y la cantidad excretada en la orina del metabolito O-desmetil fue disminuida en casi un 70% en PMs al comparar con EMs.

Farmacodinamia: Lacosamida protege contra la aparición de convulsiones con un amplio espectro como se demostró en estudios de modelos animales en crisis parciales y convulsiones generalizadas primarias y retrasa el desarrollo de su activación propagada. En experimentos no clínicos, lacosamida en combinación con levetiracetam, carbamazepina, fenitoína, valproato, lamotrigina, topiramato o gabapentina se presentaron efectos sinérgicos o aditivos a los efectos anticonvulsivantes.

Electrofisiología cardiaca: Los efectos electrocardiográficos de lacosamida fueron determinados en un estudio clínico farmacológico, doble ciego, aleatorizado en el que participaron 247 sujetos sanos. Dosis orales crónicas de 400 y 800 mg/día fueron comparados con placebo y control positivo (400 mg de moxifloxacino). Lacosamida no prolongó el intervalo QTc y no tuvo una dosis relacionada o un efecto importante clínicamente en la duración del QRS. Lacosamida produjo un pequeño incremento relacionado con la dosis en el intervalo PR medio. En el estado estable, el tiempo del máximo observado corresponde con el promedio del intervalo PR Tmáx. El placebo sustrato máximo incrementó en el intervalo PR (a Tmáx), fue 7.3 ms para el grupo de 400 mg/día y de 11.9 ms para el grupo de 800 mg/día.

Para los pacientes que participaron en los estudios clínicos controlados, el placebo-sustrato incrementó el promedio máximo del intervalo PR en el grupo de lacosamida para dosis de 400 mg/día fue de 3.1 ms en pacientes con crisis parciales y de 9.4 ms para pacientes portadores de neuropatía diabética.

ESTUDIOS CLÍNICOS:

Monoterapia:

Se estableció la eficacia de la lacosamida como monoterapia en un estudio comparativo de no inferioridad, doble ciego, de grupos paralelos, con carbamazepina LC en 886 pacientes de 16 años de edad o mayores con un diagnóstico nuevo o reciente de epilepsia. Los pacientes tenían que presentar crisis parciales no provocadas con crisis generalizadas tónico-clónicas. Los pacientes se asignaron aleatoriamente a la carbamazepina LC o a la lacosamida. La dosis se basó en la dosis – respuesta y estuvo en un rango de 400 a 1200 mg/día para la carbamazepina LC y 200-600 mg/día para lacosamida. La duración del tratamiento fue de hasta 121 semanas, dependiendo de la respuesta.

Las frecuencias estimadas de periodos libres de crisis de 6 meses fueron del 89.8% para los pacientes tratados con lacosamida, y del 91.1% para los pacientes tratados con carbamazepina LC, utilizando el método de análisis de supervivencia de Kaplan-Mejer. La diferencia absoluta ajustada entro los tratamientos fue de -1.3% (IC 95%: -5.5, 2.8). Los estimados de Kaplan-Mejer de frecuencias de 12 meses libres de crisis fueron del 77.8% para los pacientes tratados con lacosamida y del 82.7% para los pacientes tratados con carbamazepina LC.

Las frecuencias de periodos libre de crisis de 6 meses en pacientes geriátricos de 65 y más años (n = 19 pacientes en total) fueron similares entre ambos grupos de tratamiento. Las frecuencias también fueron similares a aquellas observadas en la población en general.

Conversión a monoterapia:

La eficacia de la lacosamida en la conversión a monoterapia se estableció en un estudio de asignación aleatoria, doble ciego, multicéntrico, de control histórico con un periodo de mantenimiento de 16 semanas (esto es, un periodo de retiro de 6 semanas para los medicamentos antiepilépticos precedentes, seguido de un periodo de monoterapia de 10 semanas), involucrando a 425 pacientes con edades de 16 a 70 años con crisis de inicio parcial. En dicho estudio, los pacientes estaban recibiendo dosis estables de 1 o 2 medicamentos antiepilépticos disponibles en el mercado, durante el periodo basal de 8 semanas. Los pacientes que estaban tomando 2 medicamentos antiepilépticos debían estar tomando < 50% de la dosis de mantenimiento mínima recomendada para 1 de los 2 medicamentos antiepilépticos. Los pacientes se asignaron aleatoriamente 3 a 1 pare recibir lacosamida 400 mg/día (200 mg dos veces al día) o 300 mg/día (150 mg dos veces al día), respectivamente y se compararon sus resultados con el grupo de control histórico. El control histórico consistió en el análisis agrupado de los grupos de control de 8 estudios con un diseño similar, los cuales utilizaron una dosis subterapéutica de un medicamento antiepiléptico como control. Se consideró que la superioridad estadística sobre el control histórico quedaría demostrada si el límite superior de un intervalo de confianza bilateral al 95% para el porcentaje de pacientes que cumplieran los criterios de salida y a quienes se administró lacosamida, permanecía por debajo del límite inferior de predicción del 95% siendo de 65.3% derivado de los datos del control histórico.

El paciente se retiraba del estudio si cumplía al menos 1 de los siguientes criterios: (1) un incremento del doble en el promedio de la frecuencia de crisis de inicio parcial en un periodo de 28 días, en comparación con el valor basal, (2) un incremento del doble de la frecuencia más elevada de crisis en 2 días consecutivos, ocurridas durante la basal, (3) que ocurra una única crisis generalizada tónico-clónica si no se había presentado ninguna en historia reciente o una <<emergencia>> debida a un tipo más severo de crisis (que incluiría crisis generalizada tónico-clónica), (4) una prolongación o empeoramiento en la duración, frecuencia, tipo y patrón de las crisis, que a juicio del investigador requiera retiro del estudio, (5) estado epiléptico o nuevo inicio de crisis en racimos.

La población en estudio fue comparable a la población del control histórico.

Para el grupo con 400 mg/día de lacosamida, la estimación del porcentaje de los pacientes que cumplirían al menos 1 criterio de salida fue del 30.0% (IC 95%: 24.6%, 35.5%). El límite superior del IC 95% bilateral (36.3%) estuvo por debajo del umbral del 65.3% derivado de los datos del control histórico, aunque el estudio no tuvo la potencia suficiente para la evaluación de lacosamida 300 mg/día versus el grupo de control histórico.

En ambas evaluaciones, la del Cambio de Impresión Global Clínica (CGIC, por sus siglas en inglés) y del Paciente (PGIC, por sus siglas en inglés), se reportó que la mayoría de los pacientes en ambos grupos de tratamiento con lacosamida tuvieron una mejoría clínica (CGIC: 75.4% y 72.7% de los sujetos en los grupos con 400 mg/día y 300 mg/día, respectivamente).

Terapia de adición:

La eficacia de lacosamida como tratamiento de adición a las dosis recomendadas (200 mg/día, 400 mg/día) se estableció en tres estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados, placebo controlados con un periodo de mantenimiento de 12 semanas. Lacosamida dosis de 600 mg/día también demostró ser efectiva en estudios clínicos controlados de tratamiento de adicción, aunque la eficacia fue similar a 400 mg/día y los pacientes toleraron menos esa dosis por las reacciones adversas relacionadas con el SNC y al tracto gastrointestinal. Por lo tanto, la dosis de 600 mg/día no se recomienda. La dosis máxima recomendada es de 400 mg/día. Estos estudios clínicos involucraron a 1308 pacientes con un historial promedio de 23 años de crisis de inicio parcial, los cuales fueron diseñados para evaluar la eficacia y seguridad de lacosamida al ser administrada en forma concomitante con 1-3 medicamentos antiepilépticos en pacientes con crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria no controladas. En general, la proporción de sujetos con una reducción del 50% en la frecuencia de convulsiones fue de 23%, 34% y 40% para placebo, lacosamida 200 mg/día y lacosamida 400 mg /día, respectivamente.

La farmacocinética y la seguridad de una dosis de carga única de lacosamida IV se determinó en un estudio multicéntrico de etiqueta abierta, diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad del inicio rápido con lacosamida, utilizando una dosis de carga única de IV (incluyendo 200 mg), seguida de la dosis oral dos veces al día (equivalente a la dosis IV) como terapia de adicción entre sujetos adultos de 16 a 60 años de edad con ataques de inicio parcial.

CONTRAINDICACIONES:

Reacciones de hipersensibilidad a la sustancia activa o cualquiera de los excipientes. Pacientes con alteraciones auriculoventriculares de segundo o tercer grado conocido. En menores de 17 años. Embarazo, lactancia, pacientes con insuficiencia renal crónica o hepática severa.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Mujeres en edad reproductiva/anticoncepción: En los estudios clínicos llevados a cabo no existió una interacción clínicamente significativa entre lacosamida y los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonogestrel).

Embarazo: No existen datos adecuados del uso de lacosamida en mujeres embarazadas. Estudios realizados en animales no indicaron ningún efecto teratogénico en ratas o conejos, pero sí se observó embriotoxicidad en ratas y conejos a dosis tóxicas maternas. El riesgo potencial para humanos no se conoce. Lacosamida no debe emplearse durante el embarazo, a menos que haya una clara necesidad de hacerlo (si el beneficio para la madre claramente sobrepasa el riesgo potencial para el feto). Si una mujer decide embarazarse, el uso de este producto debe ser cuidadosamente reevaluado.

Lactancia: Se desconoce si en humanos lacosamida se excreta por leche materna. En estudios con animales se ha demostrado que lacosamida se excreta en la leche materna.

Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tomar una decisión acerca de si se debe descontinuar la lactancia o suspender el uso de lacosamida, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Fertilidad: No se han observado efectos adversos en la fertilidad masculina o femenina o en la reproducción en ratas a las dosis plasmáticas a las que fueron expuestas (AUC) aproximadamente hasta 2 veces el AUC plasmático en humanos MRHD.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Con base en el análisis del conjunto de datos de los estudios clínicos placebos controlados en 1,308 pacientes con crisis parciales, un total de 61.9% de los pacientes aleatorizados a lacosamida y un 35.2% de los pacientes aleatorizados a placebo se reportó por lo menos 1 reacción adversa.

Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas en los pacientes tratados con lacosamida fueron mareo, cefalea, náusea y diplopía. Éstas, por lo general, se presentaron con una intensidad de leve a moderada. Algunas de ellas estuvieron relacionadas con la dosis y se vieron mejoradas al reducir la dosis. La incidencia y severidad de las reacciones adversas relacionadas con el SNC y al tracto gastrointestinal generalmente disminuyeron con el tiempo.

Dentro de todos los estudios controlados, el rango de discontinuaciones debido a reacciones adversas fue del 12.2% para los pacientes en el brazo de lacosamida y de 1.6% para los pacientes en el brazo control con placebo. La reacción adversa más común que resultó en discontinuación del tratamiento con lacosamida fue mareo.

La lista que se muestra a continuación presenta las frecuencias de reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas, las cuales han sido reportadas dentro del conjunto de datos de los estudios clínicos controlados a placebo con una tasa de incidencia de ≥ 1% para el grupo de lacosamida y > 1% más que placebo. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: Muy comunes (≥ 1/10), comunes (≥ 1/100 a < 1/10), no comunes (≥ 1/1,000 a < 1/100).

Dentro de cada uno de los grupos de frecuencia, los efectos no deseables se presentan en orden decreciente de seriedad.

Trastornos psiquiátricos:

Común: depresión.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy comunes: mareo, cefalea.

Comunes: trastornos del equilibrio, coordinación anormal, disminución de la memoria, trastornos cognitivos, somnolencia, temblor, nistagmus.

Trastornos oftalmológicos:

Muy común: diplopía.

Común: visión borrosa.

Trastornos del oído y el laberinto:

Común: vértigo.

Trastornos del tracto gastrointestinal:

Muy común: náusea.

Común: vómito, constipación, flatulencia.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo:

Común: prurito.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:

Común: alteraciones al caminar, astenia, fatiga.

Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento:

Común: caídas, laceraciones en la piel.

El uso de lacosamida está asociado con la dosis y con los incrementos relacionados en el intervalo PR. Las reacciones adversas asociadas a la prolongación del intervalo PR (por ejemplo, bloqueo atrioventricular, síncope, bradicardia) pueden presentarse. En los pacientes con epilepsia la tasa de incidencia de bloqueo AV de primer grado es poco común, 0.7%, 0%, 0.5% y 0% para lacosamida 200 mg, 400 mg, 600 mg o placebo, respectivamente. No se observó un grado mayor de bloqueo AV en pacientes tratados con lacosamida.

La tasa de incidencia de síncope es poco común y no difiere entre pacientes con epilepsia tratados con lacosamida (0.1%) y pacientes epilépticos tratados con placebo (0.3%). En los estudios a corto plazo de lacosamida en pacientes con epilepsia, no se presentaron casos de fibrilación auricular o flutter.

Adicionalmente, se han identificado las siguientes potenciales reacciones adversas importantes:

Trastornos congénitos de la sangre y del sistema linfático:

Frecuencia no conocida: agranulocitos.

Trastornos del sistema inmunológico:

Poco común: Hipersensibilidad al fármaco.

Trastornos psiquiátricos:

Común: estado confusional, insomnio.

Poco común: agresión, agitación, estado de ánimo eufórico, trastorno psicótico, intento de suicidio, ideación suicida, alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso:

Común: hipostesia, disartria, trastornos de atención, parestesia.

Poco común: síncope.

Frecuencia no conocida: convulsión.

Trastornos del oído y del laberinto:

Común: tinnitus.

Trastornos cardiacos:

Poco común: bloqueo aurículo-ventricular, bradicardia, fibrilación auricular, flutter auricular.

Frecuencia no conocida: taquicardia ventricular.

Trastornos del tracto gastrointestinal:

Común: dispepsia, boca seca, diarrea.

Trastorno de la piel y el tejido subcutáneo:

Común: rash.

Frecuencia poco conocida: Síndrome de Stevens-Jonhson, nécrolosis epidérmica tóxica* reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)*.

Trastornos de índole general y condiciones del sitio de administración:

Común: irritabilidad.

Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento:

Común: confusión.

Trastornos de los tejidos musculosquelético y conjuntivo:

Común: espasmos musculares.

Exploraciones complementarias:

Prueba de la función hepática anormal, aumento de las enzimas hepáticas (> 2x del límite superior normal)*.

Reacciones de hipersensibilidad multiorgánica:

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad multiorgánica (también conocidas como reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos, DRESS) en pacientes tratados con algunos medicamentos antiepilépticos. Estas reacciones son variables en su expresión, pero típicamente se presentan con fiebre y erupción cutánea y pueden estar asociadas a la afectación de diferentes órganos-sistemas. Si se sospecha de una reacción de hipersensibilidad multiorgánica, debe interrumpirse la administración de lacosamida.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

En estudios de toxicidad, las concentraciones plasmáticas de lacosamida obtenidas fueron similares o marginalmente superiores que aquellas observadas en pacientes, cuyos abandonos fueron en márgenes bajos o no existentes en la exposición humana.

En un estudio de seguridad farmacológica en el que se administró lacosamida por vía intravenosa en perros anestesiados se mostraron incrementos transitorios del intervalo PR y en la duración del complejo QRS, así como disminución de la presión arterial, la cual parece que se debe a una reacción cardiodepresiva. Estos cambios transitorios se empezaron a presentar en el mismo rango de concentración después de la dosificación máxima clínicamente recomendada.

En perros anestesiados y monos Cynomolgus, a dosis endovenosas de 15-60 mg/kg, se observó una disminución en la conducción atrial y ventricular, bloqueo atrioventricular y disociación atrioventricular.

En estudios de toxicidad de dosis repetidas, se observaron cambios hepáticos leves reversibles en ratas a casi tres veces la exposición clínica. Estos cambios incluyeron incremento en el peso de los órganos, hipertrofia de los hepatocitos, incrementos en las concentraciones séricas de las enzimas hepáticas y del colesterol total y triglicéridos. Además de la hipertrofia de los hepatocitos no se observaron otros cambios histopatológicos.

En estudios de toxicidad de reproducción y desarrollo en roedores y conejos, no se observaron efectos teratogénicos, pero sí se observó un incremento en el número de cachorros nacidos muertos y de muertes de cachorros en el periodo del periparto y una ligera reducción en el tamaño de las crías vivas y del peso corporal de los cachorros a dosis tóxicas maternas en ratas correspondiendo a los niveles de exposición sistémica similares a la exposición clínica esperada.

Debido a que niveles más altos de exposición no pudieron ser probados en animales debido a toxicidad materna, los datos disponibles no son suficientes para caracterizar completamente el potencial efecto embriofetotóxico y teratogénico de lacosamida.

Estudios realizados en ratas revelan que la lacosamida y/o sus metabolitos cruzan fácilmente la barrera placentaria. La administración oral de lacosamida (30, 90 o 180 mg/kg/día) en ratas durante los periodos neonatales y juveniles, y en el desarrollo posnatal resultaron en una diminución en el peso del cerebro y en cambios en el comportamiento neuroconductual a largo plazo (alteraciones del desempaño a campo abierto, déficit en el aprendizaje y la memoria).

La relevancia de estas observaciones permanece ambigua. Sin embargo, eventos adversos potenciales en SNC no pueden ser descartados. En el periodo posnatal temprano de las ratas en general se cree corresponde al embarazo tardío humano en términos del desarrollo cerebral. El efecto no relacionado con las dosis para el desarrollo de neurotoxicidad en ratas fue asociado al AUC de las concentraciones plasmática de lacosamida en aproximadamente 0.5 veces en humanos en el MRHD.

No hay evidencia relacionada a la carcinogenicidad del medicamento en ratones o ratas. Los ratones y ratas que recibieron lacosamida una vez al día por vía oral durante 104 semanas a dosis produciendo exposiciones plasmáticas (AUC) de aproximadamente 1 y 3 veces, respectivamente, el AUC en el plasma humano a la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 400 mg/día.

Lacosamida fue negativa en una prueba de AMES in vitro y en un estudio in vivo con ratones micronucleados y en una prueba in vivo de síntesis de DNA no programada (UDS). Lacosamida indujo una respuesta positiva en el estudio in vivo de ratones con linfoma concentraciones excesivas.

La eficacia de lacosamida como tratamiento adjunto a dosis recomendada (200 mg/día y 400 mg/día) fue establecida en tres estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados, placebo controlados con un periodo de mantenimiento de 12 semanas: Lacosamida a dosis de 600 mg/día también demostró ser efectiva en estudios clínicos controlados de tratamiento adjunto, aunque la eficacia fue similar al emplear dosis de 400 mg/día y los pacientes toleraron mejor esta dosis, ya que las reacciones adversas relaciones al SNC y al tracto gastrointestinal se presentaron con menores frecuencia. Por lo tanto, la dosis de 600 mg/día no se recomienda.

La dosis máxima recomendada es de 400 mg/día. Estos estudios clínicos involucraron a 1,308 pacientes con antecedente de crisis parciales en promedio de 23 años, estos estudios fueron diseñados para evaluar la eficacia y seguridad de lacosamida al ser administrada en forma concomitante 1-3 medicamentos antiepilépticos en pacientes con crisis parciales no controladas con o sin generalización secundaria. En general, la proporción de sujetos con una reducción de 50% en la frecuencia de las convulsiones fue de 23%, 34% y 40% para placebo, lacosamida 200 mg/día y lacosamida 400 mg/día, respectivamente.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Lacosamida debe utilizarse con precaución en pacientes que están recibiendo tratamiento con otros medicamentos que se sabe están asociados con prolongación del PR (por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, pregabalina) y en pacientes tratados con medicamentos antiarrítmicos clase I. Sin embargo, un análisis de subgrupo no identificó un incremento en la magnitud de la prolongación de PR en pacientes con administración concomitante de carbamazepina o lamotrigina en estudios clínicos realizados.

Datos in vitro: En general, los datos sugieren que lacosamida tiene un bajo potencial de interacción.

Los estudios de metabolismo in vitro indican que lacosamida no induce la actividad enzimática de medicamentos que son metabolizados por el citocromo P450 isoformas CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 y 3A4. En los estudios clínicos se ha observado que lacosamida a concentraciones plasmáticas no inhibe al CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4/5. Los datos in vitro sugieren que lacosamida tiene potencial de inhibir al CYP2C19 a concentraciones terapéuticas. Sin embargo, en un estudio in vivo con omeprazol no se presentó un efecto inhibitorio en la farmacocinética de omeprazol.

Lacosamida no fue un sustrato o inhibidor para la glicoproteína P. Lacosamida es un sustrato del CYP2C19. La contribución relativa de otras isoformas de CYP u otras enzimas que no son CYP en el metabolismo de lacosamida no es clara.

Medicamentos antiepilépticos: En los estudios clínicos de interacción de lacosamida (400 mg/día) no se afectaron en forma significativa las concentraciones plasmáticas de carbamapazepina (400 mg/día) ni de ácido valproico (600 mg/día). Las concentraciones plasmáticas de lacosamida tampoco se vieron afectadas por carbamazepina ni por ácido valproico.

En los estudios clínicos controlados con placebo en pacientes con crisis parciales mostraron que las concentraciones plasmáticas del estado estable de levetiracetam, carbamazepina, epóxido de carbamazepina, lamotrigina, topiramato, oxcarbazepina derivado monohidroxi (MHD), fenitoína, ácido valproico, fenobarbital, gabapentina, clonazepam y zonisamida no se vieron afectadas por la ingesta concomitante de lacosamida a ninguna dosis.

Un análisis de farmacocinética de la población estimó que el tratamiento concomitante con otros medicamentos antiepilépticos conocidos como inductores de enzimas (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, a diferentes dosis) disminuyó en general la exposición sistémica de lacosamida en cerca del 25%.

Anticonceptivos orales: En un estudio clínico de interacción no hubo una interacción clínicamente significativa entre lacosamida (400 mg/día) y anticonceptivos orales etinilestradiol (0.03 mg) y levonogestrel (0.15 mg). Las concentraciones de progesterona no se vieron afectadas cuando estos productos fueron co-administrados.

Otros: Los estudios clínicos de interacción mostraron que lacosamida (400 mg/día) no tuvo efecto en la farmacocinética de digoxina (0.5 mg una vez al día). No existe interacción clínicamente relevante entre lacosamida (400 mg/día) y metformina (500 mg tres veces al día).

Omeprazol (40 mg una vez al día) incrementó el AUC de lacosamida en 19% (300 mg dosis única) y dentro del rango de bioequivalencia aceptado. Por lo tanto, este efecto se considera como no relevante clínicamente. Lacosamida (600 mg/día) no afectó la farmacocinética de una dosis única de omeprazol (40 mg).

Unión a proteínas: Lacosamida tiene una baja unión a proteínas de menos de 15%. Por lo tanto, las interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos a través de la competencia por sitios de unión a proteínas se consideran como poco probables.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Se han observado alteraciones en las pruebas de la función hepática en ensayos controlados con lacosamida en pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial que tomaban de 1 a 3 medicamentos antiepilépticos concomitantes. Se produjeron elevaciones de la ALT hasta ≥ 3x Límite superior normal, en el 0.7% (7/935) de los pacientes con lacosamida y en el 0% (0/365) de los pacientes con placebo.

PRECAUCIONES GENERALES:

Mareo: El tratamiento de lacosamida ha sido asociado al mareo, el cual puede incrementar la ocurrencia de lesiones de tipo accidental o caídas. Por lo tanto, los pacientes deben ser advertidos de tener precaución hasta que se hayan familiarizado con los efectos potenciales de este medicamento.

Ritmo y conducción cardiaca:

En ensayos clínicos con lacosamida se han observado prolongaciones dosis-dependientes en el intervalo PR. Lacosamida debe usarse con precaución en pacientes con afecciones pro-arrítmicas subyacentes, como pacientes con problemas de conducción cardiaca conocidos o enfermedad cardiaca grave (p.ej. isquemia/infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, enfermedad cardiaca estructural o canalopatías cardiacas que afectan a los canales de sodio) o pacientes tratados con medicamentos que afectan a la conducción cardiaca, incluyendo antiarrítmicos y medicamentos antiepilépticos bloqueantes de canales de sodio, así como en pacientes de edad avanzada. En estos pacientes se debe considerar la realización de un ECG antes del aumento de dosis de lacosamida por encima de 400 mg/día y tras el ajuste de dosis de lacosamida al estado estacionario.

En los ensayos clínicos de lacosamida controlados con placebo en pacientes con epilepsia, no se notificó fibrilación o flutter auricular, sin embargo, ambas se han notificado en los ensayos de fase abierta y en la experiencia post-comercialización.

En la experiencia post-comercialización se ha notificado bloqueo AV (incluyendo bloqueo AV de segundo grado o mayor). En pacientes con afecciones pro-arrítmicas se ha notificado taquiarritmia ventricular. En raras ocasiones, estos acontecimientos han provocado asístole, paro cardiaco y muerte en pacientes con afecciones pro-arrítmicas subyacentes.

Se debe avisar a los pacientes de los síntomas de arritmia cardiaca (por ejemplo, pulso lento, rápido o irregular, palpitaciones, disnea, sensación de mareo, desmayo). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen asesoramiento del médico inmediatamente si se produce cualquiera de estos síntomas.

Ideas suicidas y trastornos del comportamiento: Se han reportado ideas suicidas y trastornos del comportamiento en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos en indicaciones severas. Un metaanálisis de estudios controlados con placebo aleatorizados de medicamentos antiepilépticos ha demostrado también un pequeño incremento en el riesgo de ideas suicidas y trastornos del comportamiento. El mecanismo de este riesgo no se conoce y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento de este tipo de riesgo con lacosamida.

Por lo tanto, estos pacientes deben ser monitoreados para la detección de signos de ideas suicidas y trastornos del comportamiento y se debe considerar un tratamiento apropiado. Los pacientes (y sus cuidadores) deberán ser advertidos para buscar ayuda médica en caso de que se presenten signos de ideas suicidas o trastornos en el comportamiento.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Lacosamida puede tener influencia de menor a moderada en las habilidades para conducir automóviles o en el uso de maquinarias. El tratamiento con lacosamida ha sido asociado con mareo o visión borrosa. Por lo tanto, los pacientes deben ser advertidos de no conducir automóviles o de operar maquinarias potencialmente peligrosas hasta que se haya familiarizado con los efectos de lacosamida sobre su habilidad de poder realizar tales actividades.

Reacciones de hipersensibilidad: Las concentraciones de 100 y 150 mg contienen amarillo del No.6, que puede provocar reacciones de hipersensibilidad. Asimismo, la concentración de 200 mg contiene azul No.1 que puede provocar reacciones de hipersensibilidad.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Monoterapia:

La dosis inicial recomendada es de 100 mg dos veces al día (200 mg/día) a la cual se debe incrementar a una dosis terapéutica de 150 mg dos veces al día (300 mg/día) después de una semana.

Dependiendo de la respuesta y la tolerabilidad, la dosis se puede incrementar a intervalos señales de 50 mg dos veces al día (100 mg/día), hasta una dosis de mantenimiento máxima recomendada de 200 mg dos veces al día (400 mg/día).

Para los pacientes que se convertirán a monoterapia con lacosamida, la dosis inicial recomendada es de 100 mg dos veces al día (200 mg/día), la cual se debe aumentar a una dosis terapéutica de 150 mg dos veces al día (300 mg/día) después de una semana.

La dosis diaria de mantenimiento recomendada se debe mantener al menos durante 3 días antes de iniciar la conversión a monoterapia con lacosamida. Se recomienda un retiro gradual del medicamento antiepiléptico concomitante durante al menos 6 semanas. Si el paciente recibe más de un medicamento antiepiléptico, los medicamentos antiepilépticos se deben retirar de forma secuencial.

La seguridad y eficacia de lacosamida no han sido establecidas para la conversión simultanea a monoterapia a partir de dos o más medicamentos antiepilépticos concomitantes.

Pacientes que actualmente no están recibiendo tratamiento con medicamentos antiepilépticos pueden iniciar tratamiento de monoterapia con lacosamida.

Terapia de adicción:

Lacosamida se debe tomar dos veces al día. La dosis de inicio recomendada es de 50 mg dos veces al día, la cual podrá incrementarse a una dosis terapéutica inicial de 100 mg dos veces al día después de una semana. Dependiendo de la respuesta y tolerabilidad, la dosis de mantenimiento puede posteriormente incrementarse a 50 mg dos veces al día cada semana, hasta una dosis máxima recomendada de 400 mg (200 mg dos veces al día). De acuerdo con la práctica clínica actual, en caso de que la lacosamida tenga que ser descontinuada, se recomienda que esto se haga gradualmente (por ejemplo, la dosis se debe ir disminuyendo 200 mg/semana).

Métodos de administración: El tratamiento con lacosamida se puede iniciar por administración vía oral a las dosis recomendadas prescritas por el médico. Lacosamida puede tomarse con o sin alimentos.

El primer día de tratamiento los pacientes deben iniciar con tabletas de 50 mg de lacosamida dos veces al día. Durante la segunda semana, el paciente deberá tomar tabletas de 100 mg dos veces al día. Dependiendo de la respuesta y tolerancia, se podrán tomar tabletas de 150 mg dos veces al día durante la tercera semana y durante la cuarta semana tabletas de 200 mg de lacosamida dos veces al día.

Poblaciones especiales:

Uso en pacientes con insuficiencia renal: No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (CLCR < 30 ml/min).

La dosis máxima recomendada para pacientes con insuficiencia renal severa es de 300 mg/día (CLCR < 30 ml/min) y en pacientes con enfermedad renal terminal.

Para pacientes que requieren hemodiálisis un suplemento de hasta 50% de la dosis total diaria dividida directamente después del final de la hemodiálisis debe ser considerada.

El tratamiento de pacientes con enfermedad renal terminal debe realizarse con precaución debido a que existe poca experiencia clínica con este tipo de pacientes y la acumulación del metabolito (del cual no se conoce su actividad farmacológica).

En todos los pacientes con insuficiencia renal, las dosis de escalamiento deben realizarse con precaución.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere realizar ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. La dosis de titulación en estos pacientes se debe realizar con moderación si existe insuficiencia renal coexistente.

La farmacocinética de lacosamida no ha sido evaluada en pacientes insuficiencia hepática severa, así que lacosamida no es remendada para uso en estos pacientes.

Uso en ancianos: No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

La experiencia con lacosamida en pacientes de edad avanzada con epilepsia es muy limitada.

La depuración de creatinina disminuida que se asocia a la edad con niveles elevados en el AUC debe considerar en este tipo de pacientes (véase Uso en pacientes con insuficiencia renal).

Pacientes pediátricos: Lacosamida no se recomienda en niños y adolescentes menores de 18 años, ya que no existen datos de eficacia y seguridad en estos grupos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Existe experiencia clínica limitada acerca de sobredosis en humanos. Los síntomas clínicos (mareo y náuseas) después de la administración de dosis de 1200 mg/kg se encuentran principalmente relacionados con trastornos del sistema nerviosos central y del tracto gastrointestinal, los cuales se ha visto se resuelven con el ajuste de la dosis.

La sobredosis más alta que se ha reportado durante el programa clínico del desarrollo de lacosamida fue cuando se tomaron 12 g en forma conjunta con dosis toxicas de otros medicamentos antiepilépticos múltiples. El sujeto en forma inicial entró en estado comatoso, y después se recuperó totalmente sin presentar secuelas permanentes.

Manejo de la sobredosis: No existe ningún antídoto específico para la sobredosis de lacosamida.

El tratamiento para la sobredosis de lacosamida debe incluir medidas generales de soporte y puede incluir hemodiálisis de ser necesario.

PRESENTACIONES:

Caja con 14 tabletas con 50 mg de lacosamida.

Caja con 28 tabletas con 100 mg, 150 mg y 200 mg de lacosamida.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25 ºC. Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Prohibida la venta fraccionada del producto. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. No se use en menores de 18 años. Este medicamento puede afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

safety.mexico@tevamexico.com

LEMERY, S.A de C.V.

Av. Santa Ana No. 65. Col, Parque Industrial Lerma,

C.P. 52000. Lerma de Villada, México, México.

Reg. Núm. 204M2023 SSA IV