III. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada DOSIS de 0.5 mL contiene aproximadamente:
Proteína L1 del Virus de Papiloma Humano1
Tipo 62,3 30 μg

Proteína L1 del Virus de Papiloma Humano1
Tipo 112,3 40 μg

Proteína L1 del Virus de Papiloma Humano1
Tipo 162,3 60 μg

Proteína L1 del Virus de Papiloma Humano1
Tipo 182,3 40 μg

Proteína L1 del Virus de Papiloma Humano1
Tipo 312,3 20 μg

Proteína L1 del Virus de Papiloma Humano1
Tipo 332,3 20 μg

Proteína L1 del Virus de Papiloma Humano1
Tipo 452,3 20 μg

Proteína L1 del Virus de Papiloma Humano1
Tipo 522,3 20 μg

Proteína L1 del Virus de Papiloma Humano1
Tipo 582,3 20 μg

1 Virus del Papiloma Humano = VPH

2 Proteína L1 en forma de partículas similares a virus producidas en células de levadura (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Cepa 1895) por tecnología de ADN recombinante.

3 Absorbido en hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo como adyuvante (0,5 miligramos de AI).

GARDASIL 9 es una preparación estéril para administración intramuscular.

Ingredientes no activos (Lista de excipientes)

Cada dosis de 0.5 mL de la vacuna contiene aluminio (como adyuvante de sulfato amorfo de hidroxifosfato de aluminio), cloruro de sodio, L-histidina, polisorbato 80, borato de sodio, y agua para fabricación de inyectables. El producto no contiene conservadores ni antibióticos. Antes de agitar, GARDASIL 9 puede aparecer como un líquido transparente con un precipitado blanco. Después de una agitación completa, GARDASIL 9 es un líquido blanco opaco.

Química

GARDASIL 9, Vacuna Recombinante Nonavalente contra el Virus del Papiloma Humano, es una vacuna nonavalente, recombinante, no infecciosa preparada a partir de partículas parecidas a virus (PPV) de la proteína de la cápside principal (L1) de los tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, y 58 del Virus del Papiloma Humano (VPH). Las proteínas L1 se producen mediante fermentaciones independientes utilizando Saccharomyces cerevisiae recombinante y PPV auto-ensambladas.

El proceso de fermentación involucra el crecimiento de S. cerevisiae en medios de fermentación definidos químicamente que incluyen vitaminas, aminoácidos, sales minerales y carbohidratos, minerales y carbohidratos. Las PPV son liberadas de las células de la levadura mediante ruptura celular, purificadas mediante una serie de métodos químicos y físicos. Las PPV purificadas se adsorben en un adyuvante pre-formado que contiene aluminio (sulfato amorfo de hidroxifosfato de aluminio, SHAA). La vacuna de PPV nonavalente contra el VPH es una suspensión líquida estéril que se prepara mediante la combinación de PPV adsorbidas de cada uno de los tipos de VPH y cantidades adicionales de la formulación del adyuvante que contiene aluminio y un amortiguador de purificación final.

XIX. Número de Registro del Medicamento ante la Secretaría

Reg. Sanitario No. 041M2022 SSA IV

Versión: S-CCDS-V503-I-072019 & CCDS-V503-I-082019 RCN: 000023225-MX

IV. INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

GARDASIL 9 está indicada para la inmunización activa de individuos a partir de los 9 años frente a las siguientes enfermedades por VPH:

• Lesiones precancerosas y cánceres que afectan al cuello del útero, vulva, vagina y ano causados por los tipos del VPH de la vacuna.

• Verrugas genitales (Condiloma acuminata) causados por tipos específicos del VPH.

Ver secciones FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA y PRECAUCIONES GENERALES para consultar información importante sobre los datos que dan soporte a esta indicación.

GARDASIL 9 debe usarse de acuerdo con las recomendaciones oficiales.

V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Clase Terapéutica

GARDASIL 9 es una vacuna recombinante que protege contra 9 genotipos del virus del papiloma humano (VPH).

Mecanismo de Acción

El VPH solamente infecta a los seres humanos. Estudios en animales con virus análogos de papiloma animal, sugieren que la eficacia de las vacunas de PPV L1 puede involucrar el desarrollo de respuestas inmunes humorales. Los seres humanos desarrollan una respuesta inmune humoral a la vacuna, aunque se desconoce el mecanismo exacto de protección.

CARGA DE LA ENFERMEDAD

La infección por el VPH es muy común; en ausencia de la vacuna, la mayoría de los individuos sexualmente activos se infectarán con el VPH a lo largo de su vida.

La mayoría de las infecciones por VPH se resuelven sin secuelas, pero en algunas personas progresan a enfermedades relacionadas con el VPH, tales como cáncer cervicouterino y sus precursores (Neoplasia Intraepitelial Cervical, o NIC grados 1, 2 y 3), cánceres anal, vulvar, vaginal y peniano y sus precursores (Neoplasia Intraepitelial Anal o NIA, Neoplasia Intraepitelial Vulvar o NIV, Neoplasia Intraepitelial Vaginal o NIVa y Neoplasia Intraepitelial Peniana o NIP), verrugas genitales y lesiones en el tracto aero-digestivo, incluyendo cánceres orofaríngeo y papilomatosis respiratoria recurrente.

A nivel mundial, más de 530,000 casos de cáncer cervicouterino se diagnostican anualmente. La prevención del cáncer cervicouterino se centra en la repetición de la prueba (p. ej., la prueba de Papanicolaou y/o prueba del virus del papiloma humano [VPH]) y en la intervención temprana. Esta estrategia ha reducido las tasas de cáncer en aproximadamente un 75% en el mundo desarrollado, pero ha desplazado la carga del manejo del cáncer cervicouterino hacia el monitoreo y tratamiento de un gran número de lesiones premalignas.

GARDASIL 9 es una vacuna recombinante a base de proteínas L1 que asemejan los 9 tipos de VPH. Debido a que las proteínas L1 no contienen ADN viral, no pueden infectar células o reproducirse. GARDASIL 9 contiene los 4 tipos de VPH (6, 11, 16 y 18) que están en GARDASIL más 5 tipos adicionales de VPH (31, 33, 45, 52, y 58) adsorbido en un adyuvante de sulfato amorfo de hidroxifosfato de aluminio (SHAA). En la Tabla 1 se presenta la atribución de enfermedad relacionada con el VPH en el mundo, de los 9 tipos de VPH en GARDASIL 9.

Tabla 1: Atribución de Enfermedad relacionada con el VPH en el Mundo de los Tipos de VPH de GARDASIL 9

* NIC 2/3 y AIS han sido aceptados como precursores de cáncer cervicouterino invasivo, NIV 2/3, NIVa 2/3, NIA 2/3 and NIP 2/3 han sido aceptados como precursores de cáncer vulvar, vaginal, anal y de pene respectivamente.

† A los VPH 6/11 se les atribuyen aproximadamente 5% de las lesiones NIC 1.

‡ Tipo atribuido solamente entre cánceres y lesiones positivos a VPH.

§ El tipo 16 de VPH causa la mayoría del cáncer orofaríngeo.

¶ Las verrugas genitales y la PRR son causadas principalmente por los tipos 6 y 11 del VPH.

ESTUDIOS CLÍNICOS

GARDASIL 9 incluye los mismos cuatro tipos de VPH contenidos en GARDASIL (VPH 6, 11, 16, 18) y cinco tipos de VPH adicionales (31, 33, 45, 52, y 58).

Información de Eficacia para GARDASIL

GARDASIL fue aprobada por primera vez en 2006. La eficacia se evaluó en 6 estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con SHAA, de Fases II y III, en los que evaluó a 28,413 individuos (20,541 niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad, 4,055 niños y hombres de 16 a 26 años de edad, 3,817 mujeres de 24 a 45 años de edad). La eficacia y la efectividad a largo plazo de GARDASIL contra los puntos finales de la enfermedad relacionados con los de tipos 6, 11, 16 y 18 de VPH se han demostrado en estudios clínicos en la población PPE (PPE, por sus siglas en inglés Per Protocol Efficacy). La población de PPE incluye a individuos que recibieron las 3 dosis de la vacuna con GARDASIL en el estudio base dentro del primer año desde el reclutamiento sin desviaciones importantes del protocolo, fueron seronegativos para los tipos de VPH relevante (tipos 6, 11, 16 y 18) antes de la dosis 1, y entre los sujetos a partir de 16 años y mayores en el momento del reclutamiento en el estudio base, fueron PCR negativo para los tipos de VPH seleccionados antes de la dosis 1, y hasta un mes después de la dosis 3 (Mes 7).

GARDASIL fue eficaz para reducir la incidencia de NIC (de cualquier grado incluyendo NIC 2/3); AIS; verrugas genitales; NIV 2/3; y NIVa 2/3, relacionada con los tipos 6, 11, 16 o 18 de VPH de la vacuna en niñas y mujeres en la población de PPE (Tabla 2). Además, antes de la vacunación, las niñas y mujeres que ya estaban infectadas con 1 o más tipos de VPH incluidos en la vacuna recibieron protección contra las lesiones precancerosas del cuello uterino y lesiones genitales externas causadas por los otros tipos de VPH incluidos en la vacuna. Los individuos (negativos en el examen de PCR y seropositivos a nivel basal) con infección previa que se había resuelto antes de la vacunación recibieron protección contra la reinfección o recurrencia de la infección que originó enfermedad clínica con el mismo tipo de VPH. GARDASIL fue eficaz para reducir la incidencia de verrugas genitales relacionada con los tipos 6 y 11 de VPH incluidos en la vacuna en niños y hombres en la población PPE. No se pudo demostrar la eficacia contra neoplasias intraepiteliales del pene/perineal/perianales (NIP) grados 1/2/3 o cáncer de pene/perineal/perianal, dado que el número de casos relacionados con estas lesiones fue muy limitado como para alcanzar significancia estadística (Tabla 2). GARDASIL fue eficaz para reducir la incidencia de neoplasias intraepiteliales anales (NIA) de grados 1 (tanto condiloma acuminado como no acuminado), 2 y 3 relacionados con los tipos 6, 11, 16 y 18 de VPH incluidos en la vacuna, en niños y hombres en la población PPE (Tabla 2).

Tabla 2: Análisis de Eficacia de GARDASIL en la población Por Protocolo de Eficacia (PPE)* para los tipos de VPH de la vacuna

* La población PPE incluye a individuos que recibieron las 3 vacunaciones en 1 año desde el reclutamiento, no tuvieron ninguna desviación mayor del protocolo de estudio y fueron naïve (PCR negativo y seronegativos) al tipo o tipos de VPH seleccionados (tipos 6, 11, 16 y 18) antes de la dosis 1 y hasta 1 mes después de la dosis 3 (Mes 7).

† Análisis de ensayos combinados se planearon prospectivamente e incluyeron el uso de criterios similares para la inclusión en el estudio.

N = Número de individuos con al menos 1 visita de seguimiento después del Mes 7.

CI = intervalo de confianza.

Nota 1: Las estimaciones puntuales y los intervalos de confianza se ajustan por tiempo de seguimiento de la persona.

Nota 2: El primer análisis en la tabla (p. ej., NIC 2/3, AIS o peor, relacionado con el VPH 16 o 18) fue el punto final primario del plan de desarrollo de la vacuna.

Nota 3: La Tabla 2 no incluye casos debidos a tipos de VPH no incluidos en la vacuna.

Control de SHAA = sulfato amorfo de hidroxifosfato de aluminio.

No se ha definido un nivel mínimo de anticuerpos anti-VPH que proporcione protección contra la infección y la enfermedad por el VPH. Además, las respuestas inmunes a la vacuna son típicamente menores en personas mayores en comparación con individuos más jóvenes. Por lo tanto, se realizó un estudio de eficacia para confirmar la utilidad de GARDASIL para prevenir cáncer cervical, vulvar y vaginal, y las enfermedades relacionadas, causadas por los tipos del VPH de la vacuna, en personas hasta los 45 años de edad.

GARDASIL fue altamente eficaz para reducir la incidencia de la infección persistente; CIN (de cualquier grado); y las lesiones genitales externas (EGL, por sus siglas en inglés external genital lesions) causadas por los tipos 6, 11, 16, y 18 de VPH. GARDASIL también fue altamente eficaz para reducir la incidencia de un diagnóstico de ASC-US (Células Escamosas Atípicas de Significancia Indeterminada) positivo para VPH de alto riesgo por Prueba de Papanicolaou, relacionados con el VPH 16/18. Los análisis primarios de eficacia, respecto a los tipos 6, 11, 16 y 18 de VPH fueron realizados en la población de eficacia según el protocolo (PPE). La eficacia fue medida iniciando después de la visita del Mes 7.

Con base en estos resultados de eficacia, se puede inferir la eficacia de GARDASIL respecto a la prevención del cáncer cervical, vulvar y vaginal y enfermedades relacionadas en personas hasta 45 años inclusive.

Tabla 3: Análisis de Eficacia de GARDASIL en la Población PPE de Mujeres de 24 a 45 años de edad

* Hubo 1 caso de NIC 2 (VPH 16 y VPH 51 identificados) en el grupo de PPE. El caso de NIC 2 fue positivo para los tipos 16 y 51 de VPH en una biopsia del Mes 18. Los 9 casos restantes en el grupo de PPE fueron puntos finales de infección persistente.

IC = Intervalo de confianza

ASC-US = Células Escamosas Atípicas de Significancia Indeterminada

La efectividad de GARDASIL en hombres de 27 a 45 años se infiere de los datos de eficacia en mujeres de 24 a 45 años como se describió anteriormente y respaldada por los datos de inmunogenicidad de un ensayo clínico en el que 150 hombres de 27 a 45 años de edad recibieron un régimen de 3 dosis de GARDASIL (0, 2, 6 meses). El análisis de un estudio cruzado de poblaciones de inmunogenicidad por protocolo comparó los GMTs (Títulos Geométricos Promedio [GMT, por sus siglas en inglés para Geometric Mean Titers]) anti-VPH 6, 11, 16 y 18 al mes 7 de estos hombres de 27 a 45 años con el de los de niños de 16 a 26 años y hombres en quienes se había establecido la eficacia de GARDASIL (ver Tabla 2). Las razones de GMT (hombres de 27 a 45 años / niños y hombres de 16 a 26 años) para VPH 6, 11, 16 y 18 fueron 0.82 (IC del 95%: 0.65, 1.03), 0.79 (IC del 95%: 0.66, 0.93), 0.91 (IC de 95%: 0.72, 1.13) y 0.74 (IC de 95%: 0.59, 0.92), respectivamente.

Estudios de seguimiento a largo plazo

Un subgrupo de sujetos está actualmente en seguimiento por 10 a 14 años después de la vacunación con GARDASIL, para evaluar la seguridad, inmunogenicidad y protección contra las enfermedades clínicas relacionadas con los tipos de VPH 6/11/16/18.

Actualmente, se ha observado la persistencia en la respuesta de los anticuerpos durante 8 años en adolescentes que tenían entre 9 a 15 años de edad al momento de la vacunación; de 9 años en niñas y mujeres entre 16 a 23 años de edad al momento de la vacunación; de 6 años en niños y hombres entre 16 a 26 años de edad al momento de la vacunación, y mujeres entre 24 a 45 años de edad al momento de la vacunación.

Se ha observado protección clínica en todas los sujetos (incluyendo los que fueron seronegativos para anti-VPH 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16 y anti-VPH 18): no se observaron casos de enfermedades por VPH después de un seguimiento de aproximadamente 6.9 años en niñas que tenían entre 9 a 15 años de edad al momento de la vacunación; de 6.5 años en niños entre 9 a 15 años de edad al momento de la vacunación; 8 años en niñas y mujeres entre 16 a 23 años de edad al momento de la vacunación; de 6 años en niños y hombres entre 16 a 26 años de edad al momento de la vacunación, y mujeres entre 24 a 45 años de edad al momento de la vacunación.

Estudios Clínicos para GARDASIL 9

La eficacia y/o inmunogenicidad del esquema de tres dosis de GARDASIL 9 se evaluaron en nueve estudios clínicos. Los estudios clínicos para evaluar la eficacia de GARDASIL 9 contra un placebo no fueron aceptables, porque la vacuna de VPH representa el estándar de cuidado para la protección contra la infección y la enfermedad por el VPH en muchos países. Por lo tanto, el estudio clínico fundamental (Protocolo 001) evaluó la eficacia de GARDASIL 9 para prevenir la enfermedad cervical, vulvar, y vaginal relacionada con el VPH usando GARDASIL como comparador.

La eficacia contra los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH se evaluó principalmente mediante una estrategia de puenteo que demuestra una inmunogenicidad equivalente (medido mediante GMT) de GARDASIL 9 comparada con GARDASIL (Protocolos 001, 009 y 020).

El análisis de eficacia para GARDASIL 9 se evaluó en la población PPE de niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad, que no habían sido expuestas a los tipos seleccionados de VPH antes de la dosis uno y hasta 1 mes después de la dosis 3 (Mes 7). En general, aproximadamente 52% de las participantes fueron negativas a todos los tipos de VPH incluidos en la vacuna mediante la prueba de PCR y serología del Día 1.

El análisis primario de eficacia contra los tipos 31, 33, 45, 52, y 58 de VPH se basa en una evaluación de variable combinada de Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC) 2, NIC 3, adenocarcinoma in situ (AIS), carcinoma cervical invasivo, Neoplasia Intraepitelial Vulvar (NIV) 2/3, Neoplasia Intraepitelial Vaginal (NIVa) 2/3, cáncer vulvar, o cáncer vaginal. Otras variables de desenlace evaluadas incluyen enfermedad cervical, vulvar y vaginal de cualquier grado; infección persistente, anormalidades citológicas y procedimientos invasivos. Para todas las variables de desenlace, la eficacia contra los tipos de VPH incluidos en GARDASIL 9 (31, 33, 45, 52 y 58) se evaluó en comparación con GARDASIL.

La eficacia se extendió adicionalmente a adolescentes de 9 a 15 años de edad y niños y hombres de 16 a 26 años, para todas las variables de desenlace estudiadas, usando extrapolación inmunológica. Los análisis de extrapolación de inmunogenicidad se realizaron en la población de inmunogenicidad según el protocolo (PPI) que consistió de la participación de individuos que recibieron las 3 dosis de la vacuna dentro del periodo predefinidos, cumplieron los criterios predefinidos para el intervalo entre la visita del Mes 6 y el Mes 7, no tenían desviaciones mayores del protocolo de estudio, y no habían sido expuestos [(negativos en la prueba de PCR (en niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad; Protocolos 001 y 002) y seronegativos (Protocolos 001, 002, 003, 005, 007 y 009)] a los tipos seleccionados de VPH antes de la dosis 1 y hasta el Mes 7.

En el Protocolo 001 se evaluó la eficacia y la inmunogenicidad de GARDASIL 9 para prevenir la infección y la enfermedad causadas por los tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 de VPH en niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad (N = 14,204: 7,099 recibieron GARDASIL 9; 7,105 recibieron GARDASIL). Dos estudios de extrapolación inmunológica evaluaron la respuesta a los tipos 6, 11, 16 y 18 de VPH (Protocolos 002 y 009) y los tipos 31, 33, 45, 52 y 58 de VPH (Protocolo 002). El Protocolo 002 evaluó la inmunogenicidad de GARDASIL 9 en niñas y niños de 9 a 15 años de edad y mujeres de 16 a 26 años de edad (N=3,066: 1,932 niñas; 666 niños; y 468 mujeres que recibieron GARDASIL 9). El Protocolo 009 evaluó la inmunogenicidad en niñas de 9 a 15 años de edad (N=600; 300 recibieron GARDASIL 9 y 300 recibieron GARDASIL). El Protocolo 003 evaluó la inmunogenicidad de GARDASIL 9 en niños y hombres de 16 a 26 años de edad y en niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad (N=2,515: 1,103 Hombres Heterosexuales [HH]; 313 Hombres que tienen Sexo con Hombres [HSH], y 1,099 mujeres que recibieron GARDASIL 9). El Protocolo 006 evaluó la administración de GARDASIL 9 a niñas y mujeres de 12 a 26 años de edad vacunadas previamente con GARDASIL (N=921; 615 recibieron GARDASIL 9 y 306 recibieron placebo). Los protocolos 005 y 007 evaluaron a GARDASIL 9 administrada concomitantemente con las vacunas recomendadas rutinariamente en niñas y niños de 11 a 15 años de edad (N=2,295). En conjunto, estos siete estudios evaluaron a 15,875 individuos que recibieron GARDASIL 9 (9,152 niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad al momento del enrolamiento con una edad promedio de 21.7 años; 3,498 niñas de 9 a 15 años de edad al momento del enrolamiento, con una edad promedio de 12.0 años; 1,416 niños y hombres de 16 a 26 años de edad en el momento del enrolamiento, con una edad promedio de 21.1 años y 1,809 niños de 9 a 15 años de edad en el enrolamiento, con una edad promedio de 12.1 años.

Se realizaron dos estudios inmunológicos puente adicionales. El Protocolo 020 evaluó la inmunogenicidad de GARDASIL 9 comparado con GARDASIL en niños y hombres de 16 a 26 años de edad (N=500: 249 recibieron GARDASIL 9 y 251 recibieron GARDASIL). El Protocolo 004 evaluó la inmunogenicidad de GARDASIL 9 en niñas y mujeres de 16 a 26 años en comparación con las mujeres de 27 a 45 años (N=1,210: 640 mujeres de 27 a 45 años y 570 niñas y mujeres de 16 a 26 años).

En el Protocolo 010 se evaluó el esquema de dos dosis de GARDASIL 9; la Inmunogenicidad de 2 dosis de GARDASIL 9 en niñas y niños de 9 a 14 años de edad y de 3 dosis de GARDASIL 9 en niñas de 9 a 14 años de edad y mujeres de 16 a 26 años de edad (N=1,518; 753 niñas; 451 niños y 314 mujeres). La edad promedio para las niñas y niños de 9 a 14 años de edad fue de 11.5 años; la edad promedio para niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad fue de 21.0 años.

La totalidad de los resultados de los estudios clínicos sustentan que GARDASIL 9 fue eficaz contra la enfermedad y la infección persistente por el VPH causadas por los tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, y 58 de VPH. Por lo tanto, la eficacia para las enfermedades cervical, vulvar, vaginal y anal, verrugas genitales y la infección persistente que se demostró en los estudios clínicos originales para GARDASIL se puede extender a GARDASIL 9. En los estudios clínicos, se ha demostrado una eficacia protectora que dura hasta 5.6 años después de la dosis 3 para GARDASIL 9.

La decisión de vacunar a un individuo debe tomar en cuenta el riesgo de exposición previa al VPH y el beneficio potencial de la vacunación.

Comparación de las Respuestas Inmune entre GARDASIL 9 y GARDASIL para los Tipos 6, 11, 16 y 18 de VPH en los Estudios Clínicos para GARDASIL 9 Estudios que Sustentan la Eficacia de GARDASIL 9 contra los Tipos 6, 11, 16, 18 de VPH

Debido a la alta eficacia de GARDASIL, no hay una correlación inmune de protección conocida. No se ha establecido la respuesta mínima anti-VPH asociada con la protección contra la infección y las enfermedades relacionadas con los tipos 6, 11, 16, y 18 de VPH. Además, la existencia de antígenos de los tipos 6, 11, 16 y 18 de VPH tanto en las formulaciones de GARDASIL 9 y la vacuna de comparación (GARDASIL) debe resultar en ninguna o pocas variables de desenlace de infección y enfermedad asociados con estos tipos de VPH. Un bajo número de variables de desenlace en ambos grupos de vacunación excluyen una medición directa de eficacia usando variables de desenlace de la enfermedad asociada con estos tipos de VPH.

La eficacia de GARDASIL 9 contra infecciones y enfermedades relacionadas con los tipos 6, 11, 16 y 18 de VPH se infirió a partir de estudios comparativos de la vacuna tetravalente de VPH (Tipos 6, 11, 16, 18), GARDASIL, en los que GARDASIL 9 provocó respuestas inmunes medidas por GMT. Estos estudios se diseñaron para evaluar la no inferioridad inmunológica de GARDASIL 9 respecto a GARDASIL. Por lo tanto, los resultados de eficacia de los estudios clínicos fundamentales para GARDASIL contra las enfermedades relacionadas a los tipos 6, 11, 16, y 18 de VPH se extendieron a GARDASIL 9 al demostrar que las respuestas inmunes provocadas por GARDASIL 9 no fueron inferiores a las respuestas inmunes provocadas por GARDASIL.

Se realizó una comparación de la inmunogenicidad de GARDASIL 9 con GARDASIL, con respecto a los tipos 6, 11, 16 y 18 de VPH en una población de mujeres de 16 a 26 años de edad del Protocolo 001, y niñas de 9 a 15 años de edad del Protocolo 009 y hombres de 16 a 26 años de edad del protocolo 020. Los análisis primarios se realizaron en la población de inmunogenicidad por protocolo que incluyó a los sujetos que recibieron las 3 dosis dentro de los rangos de día predefinidos, cumplieron los criterios pre-establecidos para el intervalo entre la visita del Mes 6 y el Mes 7, no tenían desviaciones mayores del protocolo de estudio, y no habían sido expuestas [(negativas en la prueba de PCR (en niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad; Protocolo 001) y seronegativas (Protocolos 001, 009 y 020) antes de la dosis uno] a los tipos seleccionados de VPH y que permanecieron negativas en la prueba de PCR (en niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad; Protocolo 001) a los tipos seleccionados de VPH hasta el Mes 7.

Se realizó un análisis estadístico de no inferioridad basado en los GMT del mes 7 cLIA (por sus siglas en inglés Competitive Luminex Immunoassay) anti-VPH 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16 y anti-VPH 18 entre los individuos a las que se les administró GARDASIL 9 y a las que se les administró GARDASIL. Las respuestas inmunes, medidas por GMT para GARDASIL 9, no fueron inferiores a las respuestas inmunes para GARDASIL (Tabla 4). Por lo tanto, se puede inferir que la eficacia para GARDASIL 9 contra la infección persistente y la enfermedad relacionada con los tipos 6, 11, 16, y 18 del VPH es comparable a la de GARDASIL.

Tabla 4: Comparación de las Respuestas Inmunes (Basadas en cLIA) entre GARDASIL 9 y GARDASIL para los Tipos 6, 11, 16 y 18 de VPH en la Población de Inmunogenicidad por Protocolo (PPI)* de Niñas y Mujeres de 9 a 26 años de edad, Niños y Hombres de 16 a 26 años de edad

* La población PPI consistió en individuos que recibieron las tres dosis de la vacuna dentro de los rangos de días predefinidos, no tuvieron desviaciones mayores del protocolo del estudio, cumplieron con los criterios predefinidos para el intervalo entre las visitas del Mes 6 y el Mes 7, no habían sido expuestas (negativas a la prueba de PCR [entre niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad] y seronegativas) a los tipos seleccionados de VPH (tipos 6, 11, 16, y 18) antes de la dosis 1 y entre niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad que fueron negativas a la prueba de PCR para los tipos de VPH seleccionados hasta 1 mes después de la dosis 3 (Mes 7). La información para las niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad es del Protocolo 001, la información de niñas de 9 a 15 años de edad es del Protocolo 009. La información para los niños y hombres de 16 a 26 años de edad es del Protocolo 020

† N = Número de individuos aleatorizadas al grupo de vacunación correspondiente que recibieron por lo menos 1 dosis

‡ Número de individuos que contribuyeron al análisis

§ mMU=mili unidades Merck

¶ valor p < 0.001

# La demostración de no inferioridad requirió que el límite inferior del IC del 95% del cociente de GMT fuera mayor a 0.67

IC = Intervalo de confianza

GMT= Títulos Geométricos Promedio

cLIA= Inmunoensayo competitivo Luminex

Eficacia Profiláctica de GARDASIL 9 para los Tipos 31, 33, 45, 52 y 58 de VPH en Niñas y Mujeres de 16 a 26 años de edad

Estudios que Sustentan la Eficacia de GARDASIL 9 contra los Tipos 31, 33, 45, 52 y 58 de VPH

La eficacia de GARDASIL 9 en mujeres de 16 a 26 años de edad se evaluó en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con un comparador activo (Protocolo 001) que incluyó un total de 14,204 mujeres (GARDASIL 9 = 7,099; GARDASIL = 7,105), que fueron enroladas y vacunadas sin un escrutinio previo en cuanto a la presencia de infección por VPH. A las participantes se les dio seguimiento de 67 meses después de la dosis 3, con una duración mediana de 43 meses.

La eficacia primaria está basada en la evaluación de una variable de desenlace clínica compuesta por cáncer cervical, cáncer vulvar, cáncer vaginal, NIC 2/3 o AIS, NIV 2/3, y NIVa 2/3 relacionados con los tipos 31, 33, 45, 52 y 58 de VPH. La eficacia es sustentada además por la evaluación de la enfermedad cervical, vulvar y vaginal de cualquier grado, y la infección persistente relacionadas con los tipos 31, 33, 45, 52 y 58 de VPH. Además, el estudio también evaluó el impacto de GARDASIL 9 sobre las tasas de exámenes de Papanicolaou anormales, procedimientos cervicales y de genitales externos (es decir, biopsias), y procedimientos terapéuticos cervicales definitivos relacionados con los tipos 31, 33, 45, 52, y 58 de VPH. La eficacia se evaluó en la población PPE de mujeres de 16 a 26 años de edad, que no habían sido expuestas a los tipos seleccionados de VPH antes de la dosis uno y hasta el Mes 7. La eficacia se midió iniciando después de la visita del Mes 7. GARDASIL 9 fue eficaz para prevenir la infección persistente y las enfermedades relacionadas con los tipos 31, 33, 45, 52 y 58 de VPH. Además, GARDASIL 9 redujo la incidencia de anormalidades en las pruebas de Papanicolaou, procedimientos cervicales (es decir, biopsias), y procedimientos terapéuticos cervicales definitivos relacionados con los tipos 31, 33, 45, 52, y 58 de VPH (incluyendo el procedimiento de extirpación electroquirúrgica con asa [LEEP, por sus siglas en inglés] o conización. Ver Tabla 5).

Tabla 5: Análisis de la Eficacia de GARDASIL 9 contra los Tipos 31, 33, 45, 52 y 58 de VPH en Mujeres de 16 a 26 años de edad de la Población PPE*

* La población PPE consistió de individuos que recibieron las tres dosis de la vacuna dentro de 1 año del enrolamiento, no tuvieron desviaciones mayores del protocolo de estudio, y no habían sido expuestas (negativas en la prueba de PCR y seronegativas) a los tipos seleccionados de VPH (tipos 31, 33, 45, 52, 58) antes de la dosis 1, y quienes permanecieron negativas en la prueba de PCR para los tipos de VPH seleccionados hasta 1 mes después de la dosis 3 (Mes 7). La información es del Protocolo 001.

† N = Número de individuos aleatorizadas al grupo de vacunación correspondiente que recibieron por lo menos 1 dosis

‡ n= Número de individuos que contribuyeron al análisis

§ Número de casos = número de individuos con al menos una vista de seguimiento después del Mes 7

¶ Los sujetos fueron seguidos hasta por 67 meses después de la dosis 3 (mediana de 43 meses después de la dosis 3)

# Número de casos de cáncer cervical, NIV2/3, cáncer vulvar y vaginal fueron diagnosticados en la población PPE

Þ Incluye NIV1/2/3, NIVa 1/2/3, condiloma

ð Procedimiento de extirpación electroquirúrgica con asa (LEEP) o conización

ß Infección persistente detectada en muestras de dos o más visitas consecutivas con diferencia de 6 meses (ventana de visitas de ±1 mes)

à Infección persistente detectada en muestras de tres o más visitas consecutivas con diferencia de 6 meses (ventana de visitas de ± 1 mes)

è Prueba de Papanicolaou

IC = Intervalo de confianza

ASC-US = Células escamosas atípicas de significancia indeterminada

HR = Riesgo alto

Evaluación de Eficacia adicional de GARDASIL 9 contra los Tipos de VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 Dado que la eficacia de GARDASIL 9 no pudo ser evaluada contra placebo, se realizaron los siguientes análisis exploratorios.

Evaluación de Eficacia de GARDASIL 9 contra Enfermedad Cervical de Alto Grado Causada por los Tipos de VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, y 58 en el PPE La eficacia de GARDASIL 9 contra NIC 2 y peor, relacionadas con los tipos de VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, y 58 en comparación con GARDASIL fue de 94.4% (IC del 95%: 78.8, 99.0) con 2/5952 versus 36/5947 casos. La eficacia de GARDASIL 9 contra NIC 3 relacionada con los tipos de VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, y 58 en comparación con GARDASIL fue del 100% (IC del 95%: 46.3, 100.0) con 0/5952 versus 8/5947 casos. Estos resultados reflejan la eficacia de GARDASIL 9 versus GARDASIL contra la enfermedad causada por los tipos de VPH 31, 33, 45, 52 y 58 ya que ambas vacunas son eficaces en la prevención de enfermedad relacionada con los tipos 6, 11, 16, 18 de VPH.

Impacto de GARDASIL 9 contra la biopsia cervical y la terapia definitiva relacionada con los tipos de VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, y 58 en la PPE

La eficacia de GARDASIL 9 en pruebas anormales como la biopsia cervical relacionada con los tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 del VPH en comparación con GARDASIL fue del 95.9% (IC del 95%: 92.7, 97.9) con 11/ 6016 frente a 262 / 6018 casos. La eficacia de GARDASIL 9 contra pruebas anormales que requieren de terapia definitiva cervical (incluido el procedimiento de escisión electroquirúrgica con asa [LEEP] o conización) relacionada con los tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 del VPH en comparación con GARDASIL fue del 90.7% (IC 95% 76.3, 97.0) con 4 / 6016 versus 43 / 6018 casos. Estos resultados reflejan la eficacia de GARDASIL 9 versus GARDASIL contra las pruebas anormales que requieren de los procedimientos cervicales por enfermedad asociadas con los tipos de VPH 31, 33, 45, 52 y 58, ya que ambas vacunas son eficaces para prevenir enfermedades relacionadas con los tipos de VPH 6, 11, 16, 18.

Inmunogenicidad de GARDASIL 9

Ensayos para Medir la Respuesta Inmune
No se ha determinado el título mínimo de anticuerpos anti-VPH necesarios para conferir una eficacia protectora.

Debido a que hubo pocos casos de enfermedad en individuos no expuestos (negativos en la prueba de PCR y seronegativos) a los tipos de VPH incluidos en la vacuna en la medición basal en el grupo que recibió GARDASIL 9, no ha sido posible establecer los niveles mínimos de anticuerpos que protegen contra la enfermedad clínica causada por los tipos de VPH de la vacuna.

Se utilizaron inmunoensayos específicos para el tipo de VPH con estándares específicos para el tipo a evaluar de inmunogenicidad a cada uno de los tipos de VPH incluidos en la vacuna. Estos ensayos midieron los anticuerpos contra los epítopes neutralizantes para cada tipo de VPH. Las escalas para estos ensayos son únicas para cada tipo de VPH; por lo tanto, no son apropiadas las comparaciones entre los tipos y otros ensayos.

Respuesta Inmune a GARDASIL 9 en el Mes 7 en los Estudios Clínicos

Se realizaron análisis de inmunogenicidad primaria en la población por protocolo de inmunogenicidad (PPI). Esta población consistió en individuos que recibieron las tres dosis de la vacuna dentro del periodo predefinido, cumplieron con los criterios pre-establecidos para el intervalo entre la visita del Mes 6 y el Mes 7, no tuvieron desviaciones mayores del protocolo de estudio, y no habían sido expuestos [(negativos en la prueba de PCR (en niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad) y seronegativos antes de la primera dosis] a los tipos seleccionados de VPH y que permanecieron negativos en la prueba de PCR (en niñas y mujeres de 16 hasta 26 años de edad), a los tipos seleccionados de VPH, hasta el Mes 7.

La inmunogenicidad se midió mediante (1) el porcentaje de individuos que fueron seropositivos para los anticuerpos contra los tipos seleccionados de VPH de la vacuna, y (2) la Títulos Geométricos Promedio (GMT). GARDASIL 9 indujo respuestas robustas anti-VPH 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16, anti-VPH 18, anti-VPH 31, anti-VPH 33, anti-VPH 45, anti-VPH 52, y anti-VPH 58 medidas en el Mes 7 (Tabla 6). En estudios clínicos, del 99.2% al 100% de los individuos que recibieron GARDASIL 9 se volvieron seropositivos para los anticuerpos contra los nueve tipos de VPH contenidos en la vacuna para el Mes 7 entre todos los grupos estudiados. Los GMTs fueron más altos en niñas y niños que en mujeres de 16 a 26 años, y más altos en niños que en niñas y mujeres. Como se esperaba para las mujeres de 27 a 45 años (Protocolo 004), los GMTs observados fueron más bajos que los observados en niñas y mujeres de 16 a 26 años.

Tabla 6: Resumen de las Medias Geométrica de Títulos (GMT) Anti-VPH por cLIA al Mes 7 en la Población PPI*

* La población PPI consistió de individuos que recibieron las tres dosis de la vacuna dentro de los rangos de días predefinidos, no tuvieron desviaciones mayores del protocolo del estudio, cumplieron con los criterios predefinidos para el intervalo entre las visitas del Mes 6 y el Mes 7, y no habían sido expuestos (negativos en la prueba de PCR y seronegativos) a los tipos seleccionados de VPH (tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58) antes de la dosis 1, y entre niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad, negativas a la prueba de PCR para los tipos seleccionados de VPH hasta 1 mes posterior a la dosis 3 (Mes 7). La información es de los Protocolos 001, 002, 005, 007 y 009.

† N = Número de individuos aleatorizados al grupo de vacunación correspondiente que recibieron por lo menos 1 dosis

‡ Número de individuos que contribuyeron al análisis

§ mMU=mili unidades Merck

cLIA= Inmunoensayo Competitivo Luminex

IC = Intervalo de confianza

GMT= Títulos Geométricos Promedio

La Tabla 6 presenta la información de inmunogenicidad al Mes 7 para niñas y mujeres y para niños. Las respuestas anti-VPH en el Mes 7 entre las niñas de 9 a 15 años de edad fueron comparables a las respuestas anti-VPH en las mujeres de 16 a 26 años en la base de datos combinada de los estudios de inmunogenicidad para GARDASIL 9. Las respuestas anti-VPH en el Mes 7 entre niños de 9 a 15 años de edad fueron comparables a las respuestas anti-VPH tanto en mujeres de 16 a 26 años como en niñas de 9 a 15 años de edad.

Con base en esta extrapolación de inmunogenicidad, se infiere la eficacia de GARDASIL 9 en niñas y niños de 9 a 15 años de edad.

Estudio que Apoya la Eficacia de GARDASIL 9 contra los Tipos de VPH de la Vacuna en Niños y Hombres de 16 hasta 26 años de edad

La eficacia de GARDASIL 9 contra la infección y enfermedad persistentes relacionadas con los tipos de VPH de la vacuna en niños y hombres de 16 a 26 años de edad, se infirió en la comparación de no inferioridad con el Protocolo 003 de GMTs después de la vacunación con GARDASIL 9 entre niños y adultos de 16 a 26 años de edad y entre niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad. Los análisis primarios se llevaron a cabo en la población por protocolo, que incluyó sujetos que recibieron las tres dosis de la vacuna en el periodo predefinido, cumplían con los criterios preestablecidos para el intervalo entre la visita del Mes 6 y el Mes 7, no tuvieron desviaciones mayores del protocolo de estudio y eran seronegativos a los tipos seleccionados de VPH antes de la primera dosis. Los GMTs anti-VPH al Mes 7 en niños y hombres entre 16 a 26 años de edad (HH) fueron no inferiores a los GMTs anti-VPH en niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad (Tabla 7). Los GMTs anti-VPH al Mes 7 en HSH (VIH negativos) fueron menores que en HM de 16 a 26 años de edad. La diferencia en los GMTs en HSH de 16 a 26 años de edad en relación con HH fue de 0.6 a 0.8 veces; los GMTs anti-VPH para los sujetos HSH estuvieron en un rango entre 157.5 y 2294.0 mMU/mL. Las diferencias observadas con GARDASIL 9 para HSH, comparados con HH fueron generalmente similares a los previamente observados con GARDASIL. En el Protocolo 003, 99.6% a 100% en la población HH y 99.4 a 100% en la población HSH que recibieron GARDASIL 9 se convirtieron en seropositivos para anticuerpos contra los 9 tipos de la vacuna en el Mes 7.

Tabla 7: Comparación de Respuesta Inmune (Basado en cLIA) entre la Población PPI* de Niñas y Mujeres de 16 a 26 años de edad y Niños y Hombres de 16 a 26 años de edad para todos los Tipos de VPH de la Vacuna GARDASIL 9

* La población PPI consistió en individuos que recibieron las tres dosis de la vacuna dentro de los rangos de días predefinidos, no tuvieron desviaciones mayores del protocolo de estudio, cumplieron los criterios predefinidos para el intervalo entre la visita del Mes 6 y el Mes 7, y fueron seronegativos a los tipos de VPH seleccionados (Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58) antes de la primera dosis. La información es del Protocolo 003.

† Número de individuos aleatorizados al grupo de vacunación respectivo que recibieron al menos una dosis

‡ Número de individuos que contribuyeron al análisis

§ mMU=mili Unidades Merck

¶ La demostración de no inferioridad requiere que el límite inferior del IC del 95% del cociente de GMT sea mayor a 0.67

cLIA= Immunoensayo Competitivo Luminex

IC = Intervalo de Confianza

GMT= Títulos Geométricos Promedio

Con base en esta extrapolación de inmunogenicidad, se infiere la eficacia de GARDASIL 9 en niños y hombres de 16 a 26 años de edad.

Mujeres de 27 años de edad y Mayores

La eficacia de GARDASIL 9 contra la infección persistente y la enfermedad relacionada con los tipos de VPH contenidos en la vacuna en mujeres de 27 a 45 años se infirió con base a la no-inferioridad de GMTs después de la vacunación con GARDASIL 9 en mujeres de 27 a 45 años en comparación con niñas y mujeres de 16 a 26 años y a la demostración de la eficacia de GARDASIL en niñas y mujeres de 16 a 45 años. En el Protocolo 004, GARDASIL 9 obtuvo tasas de seroconversión contra los nueve tipos del VPH de la vacuna al 99% en niñas y mujeres de 16 a 45 años de edad. Los GMTs de anticuerpos anti-VPH en el mes 7 entre las mujeres de 27 a 45 años de edad no fueron inferiores a los GMTs de anticuerpos anti-VPH entre las niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad para el VPH 16, 18, 31, 33, 45, 52, y 58. Estos resultados respaldan la eficacia de GARDASIL 9 en mujeres de 27 a 45 años.

Tabla 8: Comparación de Respuestas Inmunes (Basado en cLIA) entre las Población PPI* de mujeres de 27 a 45 años, y niñas y mujeres de 16 a 26 años para todos los tipos de VPH de la vacuna GARDASIL 9

* La población PPI consistió en individuos que recibieron las tres dosis de la vacuna dentro de los rangos de días predefinidos, no tuvieron desviaciones mayores del protocolo de estudio, cumplieron los criterios predefinidos para el intervalo entre la visita del Mes 6 y el Mes 7, y fueron seronegativos a los tipos de VPH seleccionados (Tipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58) antes de la primera dosis. La información es del Protocolo 004.

† Número de individuos aleatorizados al grupo de vacunación respectivo que recibieron al menos una dosis

‡ Número de individuos que contribuyeron al análisis

§ mMU=mili Unidades Merck

¶ La demostración de no inferioridad requiere que el límite inferior del IC del 95% del cociente de GMT sea mayor a 0.50

# N.D=No Determinado. La relación de GMT no se calculó porque la comparación de no inferioridad no se especificó en el protocolo de estudio para los tipos 6 y 11 de VPH.

cLIA= Immunoensayo Competitivo Luminex

IC = Intervalo de Confianza

GMT= Títulos Geométricos Promedio

Hombres de 27 años de edad y Mayores

GARDASIL 9 no se ha estudiado en hombres mayores de 27 años. En hombres de 27 años de edad y mayores, la eficacia de GARDASIL 9 se infiere con base en: (1) la alta eficacia de GARDASIL en niñas y mujeres de 16 a 45 años y (2) eficacia e inmunogenicidad comparables de GARDASIL y GARDASIL 9 en individuos menos de 27 años de edad y (3) inmunogenicidad robusta de GARDASIL en niños y hombres de 16 a 45 años de edad.

Respuestas Inmunes a GARDASIL 9 Utilizando un Esquema de 2 dosis en Individuos de 9 y hasta 14 años de Edad

El Protocolo 010 midió las respuestas de anticuerpos anti-VPH a los 9 tipos de VPH después de la vacunación con GARDASIL 9 en las siguientes cohortes: niñas y niños de 9 a 14 años que recibieron 2 dosis en un intervalo de 6 meses o 12 meses (+/- 1 mes); niñas de 9 a 14 años de edad que recibieron 3 dosis (a los 0, 2 y 6 meses); y mujeres de 16 a 26 años de edad que recibieron 3 dosis (a los 0, 2 y 6 meses).

Los GMTs fueron no inferiores en niñas y niños que recibieron 2 dosis de GARDASIL 9 (ya sea a los 0 y 6 meses o a los 0 y 12 meses) a los GMTs en niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad que recibieron 3 dosis de GARDASIL 9 (a los 0, 2 y 6 meses) para cada uno de los 9 tipos de VPH contenidos en la vacuna. Sobre la base de esta extrapolación de inmunogenicidad, se infiere la eficacia de un régimen de 2 dosis de GARDASIL 9 en niñas y niños de 9 a 14 años de edad. Un mes después de la última dosis del régimen asignado, entre 97.9% y 100% de los sujetos entre todos los grupos se volvieron seropositivos para anticuerpos contra los 9 tipos de VPH de la vacuna (Tabla 9).

En el mismo estudio, en niñas y niños de 9 a 14 años de edad, los GMTs un mes después de la última dosis de la vacuna fueron numéricamente más bajos para algunos tipos después de un esquema de 2 dosis, que, en niñas de 9 a 14 años de edad, después de un esquema de 3 dosis (tipos de VPH 18, 31, 45 y 52 después de 0, 6 meses y tipo de VPH 45 después de 0 y 12 meses; Tabla 9). Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

No se ha establecido la duración de la protección de un esquema de 2 dosis con GARDASIL 9.

Tabla 9: Resumen de las Medias Geométricas de Títulos (GMT) Anti-VPH cLIA en la Población PPI* un Mes después de la Última Dosis de la Vacuna entre Sujetos que recibieron 2 Dosis† o 3 Dosis† de GARDASIL 9

* La población PPI consistió de individuos que recibieron todas las vacunas asignadas dentro de los rangos de días pre-definidos, no tuvieron desviaciones mayores al protocolo de estudio, cumplieron con los criterios pre-definidos para el intervalo entre la última dosis de vacunación y la recolección de sangre para la evaluación de Inmunogenicidad, y eran seronegativos para los tipos seleccionados de VPH (tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, y 58) antes de la dosis 1.

† Esquema de 2 dosis (0, 6): vacunación el Día 1 y Mes 6, esquema de 2 dosis (0, 12): vacunación el Día 1 y el Mes 12; esquema de 3 dosis (0, 2, 6): vacunación al Día 1, Mes 2, y Mes 6. La información es del Estudio 8 (NCT01984697).

§ mMU=mili Unidades Merck.

N = Número de individuos aleatorizados al grupo de vacunación respectivo, que recibieron al menos 1 dosis. N = Número de individuos que contribuyeron al análisis.

CI = Intervalo de Confianza

cLIA= Inmunoensayo Competitivo Luminex

GMT= Títulos Geométricos Promedio

Variación en el Régimen de Dosificación en Mujeres de 16 a 26 años de edad
Todas las participantes evaluadas en cuanto a la eficacia en la población PPE del Protocolo 001 recibieron las tres dosis de la vacuna en un periodo de 1 año, independientemente del intervalo entre las dosis. Un análisis de la información de la respuesta inmune sugiere que la flexibilidad de ±1 mes para la Dosis 2 (es decir, del Mes 1 al Mes 3 en el esquema de vacunación) y la flexibilidad de ±2 meses para la Dosis 3 (p. ej., del Mes 4 al Mes 8 en el esquema de vacunación) no afecta sustancialmente las respuestas inmunes a GARDASIL 9 [ver DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN, Administración de GARDASIL 9 en Individuos que han sido vacunados previamente con GARDASIL].

Duración de la Respuesta Inmune a GARDASIL 9 La persistencia de la respuesta de anticuerpos después de un esquema completo de vacunación con GARDASIL 9 se está estudiando en un subgrupo de individuos a los que se les dará seguimiento durante al menos 10 años después de la vacunación para seguridad, inmunogenicidad y efectividad.

En niños y niñas de 9 a 15 años (Protocolo 002), se ha demostrado persistencia de la respuesta de anticuerpos durante al menos 3 años; dependiendo del tipo de VPH, 93 a 99% de los sujetos fueron seropositivos.

En niñas y mujeres de 16 a 26 años de edad (Protocolo 001), se ha demostrado persistencia de la respuesta de anticuerpos durante al menos 3.5 años; dependiendo del tipo de VPH, 78-98% de los sujetos fueron seropositivos. La eficacia se mantuvo en todos los sujetos, independientemente del estado de seropositividad para cualquier tipo de VPH de la vacuna hasta el final del estudio (hasta 67 meses después de la dosis 3; promedio de seguimiento de 43 meses).

Los GMTs para VPH 6, 11, 16 y 18 fueron numéricamente comparables en los sujetos que recibieron GARDASIL o GARDASIL 9 durante al menos 3.5 años.

Administración de GARDASIL 9 a Individuos previamente vacunados con GARDASIL

El Protocolo 006 evaluó la inmunogenicidad de GARDASIL 9 en 921 niñas y mujeres (de 12 a 26 años de edad) que habían sido vacunadas previamente con GARDASIL. Antes del enrolamiento en el estudio, más del 99% de las mujeres habían recibido 3 dosis de GARDASIL en un periodo de un año. El intervalo de tiempo entre la última dosis de GARDASIL y la primera dosis de GARDASIL 9 varió de aproximadamente 12 a 36 meses.

La seropositividad a los tipos de VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 en la población por protocolo varió desde 98.3 a 100% para el Mes 7 en las mujeres que recibieron GARDASIL 9. Los GMT de los tipos 31, 33, 45, 52, y 58 de VPH fueron menores que en la población que no había recibido previamente GARDASIL en los Protocolos 001, 002, 005, 007 y 009. No se ha evaluado la eficacia de GARDASIL 9 para prevenir infección y enfermedad relacionada con los tipos 31, 33, 45, 52 y 58 de VPH en individuos vacunados previamente con GARDASIL. Uso Concomitante de GARDASIL 9 con otras Vacunas Menactra [Vacuna Meningocócica (Grupos A, C, Y y W-135), Vacuna Polisacárida Conjugada con Toxoide Diftérico] y Adacel [Toxoide Tetánico, Toxoide Diftérico Reducido y Vacuna Adsorbida de Tosferina Acelular (Tdap)]
En el Protocolo 005, se evaluaron la seguridad e inmunogenicidad de la administración conjunta de GARDASIL 9 con Menactra [vacuna polisacárida antimeningocócica (serogrupos A, C, Y y W-135) combinada con toxoide diftérico] y Adacel [vacuna acelular antipertussis con toxoides tetánico y diftérico reducidos adsorbidos (Tdap)] (misma visita, en lugares de inyección distintos) en un estudio de 1,237 niños y niñas de 11 a 15 años de edad al enrolamiento.

Un grupo recibió GARDASIL 9 en una extremidad, y Menactra y Adacel, como inyecciones separadas, en la otra extremidad en el Día 1 (n = 619). El segundo grupo recibió la primera dosis de GARDASIL 9 el Día 1 en una extremidad, y luego en el Mes 1 recibieron Menactra y Adacel, como inyecciones separadas, en la otra extremidad (n = 618). Los sujetos en ambos grupos de vacunación recibieron la segunda dosis de GARDASIL 9 en el Mes 2, y la tercera dosis en el Mes 6. La inmunogenicidad se evaluó para todas las vacunas 1 mes después de completar la serie de vacunación (1 dosis para Menactra y Adacel, y 3 dosis para GARDASIL 9).

La administración simultánea de GARDASIL 9 con Menactra y Adacel no interfirió con la respuesta de anticuerpos a cualquiera de los antígenos de la vacuna cuando GARDASIL 9 se administró concomitantemente con Menactra y Adacel o por separado.

Repevax [Vacuna contra Difteria, Tétanos, Tosferina (componente acelular) y Vacuna contra la Poliomielitis (inactivada), (contenido de antígeno(s) adsorbido, reducido) (dTap-IPV)]
En el Protocolo 007, se evaluaron la seguridad e inmunogenicidad de la administración conjunta de GARDASIL 9 con Repevax [Vacuna contra la difteria, tétanos, Pertussis (componente acelular) y Poliomielitis (inactivada), (contenido antigénico reducido, adsorbido) (dTap-IPV)] (misma visita, en lugares de inyección distintos) en un estudio de 1,053 niños y niñas de 11 a 15 años de edad al enrolamiento.

Un grupo recibió GARDASIL 9 en una extremidad y Repevax en la otra extremidad concomitantemente en el Día 1 (n = 525). El segundo grupo recibió la primera dosis de GARDASIL 9 el Día 1 en una extremidad y luego en el Mes 1 Repevax en la otra extremidad (n = 528). Los sujetos en ambos grupos de vacunación recibieron la segunda dosis de GARDASIL 9 en el Mes 2 y la tercera dosis en el Mes 6. La inmunogenicidad se evaluó para todas las vacunas 1 mes después de completar la serie de vacunación (1 dosis para Repevax y 3 dosis para GARDASIL 9).

La administración simultánea de GARDASIL 9 con Repevax no interfirió con la respuesta de anticuerpos a cualquiera de los antígenos de la vacuna cuando GARDASIL 9 se administró concomitantemente con Repevax o por separado.

Eventos Adversos Graves en Estudios Clínicos de GARDASIL 9

Los eventos adversos graves fueron colectados a lo largo de todo el periodo del estudio para los siete estudios clínicos integrados de GARDASIL 9. De los 15,778 individuos a los que se administró GARDASIL 9 y tuvieron un seguimiento de seguridad, 356 reportaron un evento adverso grave, que representa el 2.3% de la población. Cuatro individuos a los que se administró GARDASIL 9 reportaron al menos un evento adverso grave que se determinó como relacionado a la vacuna. Cuatro eventos adversos graves relacionados con la vacuna que ocurrieron durante el periodo del estudio fueron pirexia, alergia a la vacuna, crisis asmática y cefalea.

VI. CONTRAINDICACIONES

GARDASIL 9 está contraindicada en sujetos con hipersensibilidad a GARDASIL 9 o GARDASIL o a cualquiera de los ingredientes inactivos de cualquiera de las dos vacunas.

Los individuos que presenten síntomas indicativos de hipersensibilidad después de recibir una dosis de GARDASIL 9 o GARDASIL no deben recibir más dosis de GARDASIL 9.

No se administre durante el embarazo, ni en menores de 9 años de edad.

VII. PRECAUCIONES GENERALES

Al igual que con cualquier vacuna, la aplicación de GARDASIL 9 puede no resultar en protección en todos los individuos vacunados.

Esta vacuna no está indicada para el tratamiento de lesiones genitales externas activas; de cáncer cervicouterino, vulvar, vaginal, o anal; NIC, NIV, NIVa o NIA.

Esta vacuna no protege contra enfermedades que no sean causadas por el VPH.

Al igual que con todas las vacunas inyectables, siempre debe tenerse disponible tratamiento médico adecuado, en caso de que se presenten reacciones anafilácticas poco frecuentes después de administrar la vacuna.

Puede suceder síncope (pérdida súbita del estado de conciencia) posterior a cualquier vacunación, especialmente en adolescentes y adultos jóvenes. Ha ocurrido síncope, algunas veces asociado con caídas, después de la vacunación con GARDASIL 9. Por lo tanto, los vacunados deben permanecer en observación durante aproximadamente 15 minutos después de la administración de GARDASIL 9.

La decisión de administrar o posponer la vacuna debido a una enfermedad febril presente o reciente depende en gran medida de la gravedad de los síntomas y de su origen. La febrícula en sí y las infecciones leves de las vías respiratorias altas no suelen ser contraindicaciones para la vacunación.

Las personas con una respuesta inmune deficiente, ya sea por el empleo de tratamiento inmunosupresor, un defecto genético, infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) u otras causas, pueden tener una menor respuesta de anticuerpos a la inmunización activa (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO, Uso concomitante con esteroides y más abajo, Individuos Inmunocomprometidos).

Esta vacuna debe administrarse con cautela a las personas que padezcan trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación, ya que puede ocurrir hemorragia después de la inyección intramuscular en estos individuos. Uso en Poblaciones Especiales
Uso Pediátrico

No se han evaluado la seguridad y eficacia de GARDASIL 9 en menores de 9 años de edad.

Uso Geriátrico

No se han evaluado la seguridad y eficacia de GARDASIL 9 en individuos mayores a 65 años de edad.

Individuos Inmunocomprometidos

La respuesta inmunológica a GARDASIL 9 puede estar disminuida en individuos inmunocomprometidos (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO, Uso concomitante con Esteroides).

VIII. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo

Existen gran cantidad de datos en mujeres embarazadas (más de 1,000 embarazos) que indican que GARDASIL 9 no produce malformaciones ni toxicidad fetal / neonatal (ver más abajo en esta sección – Estudios Clínicos en Humanos).

Los estudios realizados en animales no han mostrado indicios de toxicidad reproductiva (ver PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD).

Sin embargo, estos datos son considerados insuficientes para recomendar el uso de GARDASIL 9 durante el embarazo. La vacunación con GARDASIL 9 se debe posponer hasta el término del embarazo.

Estudios en Ratas Hembras

GARDASIL 9 administrada a ratas hembra a una dosis de aproximadamente 240 veces la dosis humana (con base en mg/kg) no tuvo efectos en el desempeño de apareamiento, evidencia de alteración de la fertilidad o la supervivencia embrionaria / feto (ver PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD).

Estudios Clínicos en Humanos

No se han realizado estudios específicos de GARDASIL 9 en mujeres embarazadas.

En estudios clínicos, las mujeres se sometieron a pruebas de embarazo en suero u orina antes de la administración de GARDASIL 9. Las mujeres que se encontraron embarazadas antes de completar un esquema de 3 dosis de GARDASIL 9 recibieron la instrucción de posponer su esquema de vacunación hasta el término del embarazo. La proporción general de embarazos que ocurrieron en cualquier momento durante los estudios y que resultaron con desenlace desfavorable, definido como el número combinado de casos de aborto espontáneo, muerte fetal tardía y anomalías congénitas del número total de desenlaces de embarazos para los cuales se conoció un desenlace (y excluyendo terminaciones electivas), fue del 12.9% (174 / 1,353) en mujeres que recibieron GARDASIL 9 y del 14.4% (187 / 1,303) en mujeres que recibieron GARDASIL. Las proporciones de desenlaces adversos observados fueron consistentes con los desenlaces de embarazo observados en la población general.

Se realizaron sub-análisis adicionales para evaluar los embarazos cuyo inicio se calculó en los 30 días siguientes o más de 30 días después de la administración de una dosis de GARDASIL 9 o GARDASIL. Para los embarazos cuyo inicio se calculó en los 30 días siguientes a la vacunación, no se observaron casos de anomalías congénitas en mujeres que recibieron GARDASIL 9 o GARDASIL. En embarazos cuyo inicio se calculó más de 30 días después de la vacunación, se observaron 30 y 23 casos de anomalías congénitas en mujeres que recibieron GARDASIL 9 o GARDASIL, respectivamente. Los tipos de anomalías observadas fueron consistentes (independientemente de la fecha de inicio del embarazo con respecto a la vacunación) con aquellos generalmente observados en embarazos en la población general.

Por lo tanto, no hay evidencia que sugiera que la administración de GARDASIL 9 influye negativamente sobre la fertilidad o el desenlace del embarazo o de los recién nacidos.

Madres lactantes

GARDASIL 9 puede ser administrada a mujeres lactando. Se desconoce si los antígenos de la vacuna o los anticuerpos que induce se excretan en la leche materna. Durante el periodo de vacunación en los estudios clínicos para GARDASIL 9, un total de 92 mujeres entre 16 a 26 años estuvieron en periodo de lactancia. En dichos estudios, la inmunogenicidad de la vacuna fue comparable entre las madres lactantes y las mujeres que no lo hacían. Además, el perfil de efectos adversos en las mujeres en periodo de lactancia fue comparable al perfil global de seguridad de la población. No se reportaron efectos adversos graves relacionados con la vacuna en lactantes que estaban siendo amamantados durante el periodo de vacunación.

XI. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad
En 7 estudios clínicos, se administró Gardasil 9 a individuos el día del reclutamiento y aproximadamente 2 y 6 meses después. Se evaluó la seguridad mediante una tarjeta de registro de vacunación (VRC, por las siglas en inglés para vaccination report card) durante los 14 días posteriores a cada inyección de Gardasil 9. Un total de 15,776 individuos recibieron Gardasil 9 (10,495 individuos de 16 a 26 años y 5,281 adolescentes de 9 a 15 años en el momento del reclutamiento). Pocos individuos (0.1 %) interrumpieron la vacunación debido a reacciones adversas.

En uno de estos estudios clínicos en los que se reclutaron 1,053 adolescentes sanos de 11 a 15 años, se observó que despúes de la administración concomitante de la primera dosis de Gardasil 9 con una vacuna de refuerzo combinada de difteria, tétanos, tos ferina [componente acelular] y poliomielitis [inactivada], se reportaron más reacciones en el lugar de la inyección (edema, eritema cutáneo), cefalea y fiebre. Las diferencias observadas fueron <10% y las reacciones adversas fueron reportadas, en la mayoría de los individuos, como de intensidad leve a moderada (ver Interacciones Medicamentosas y de Otro Género). En un ensayo clínico que incluyó 640 individuos de 27 a 45 años y 570 individuos de 16 a 26 años que recibieron GARDASIL 9, el perfil de seguridad de GARDASIL 9 fue comparable entre los dos grupos de edad.

Las reacciones adversas más comúnmente observadas con GARDASIL 9 fueron reacciones adversas en el lugar de inyección (84.8% de los vacunados en los 5 días siguientes a cualquier visita de vacunación) y cefalea (13.2% de los vacunados en los 15 días siguientes a cualquier visita de vacunación). Estas reacciones adversas fueron normalmente de intensidad leve o moderada.

Tabla resumen de reacciones adversas

Las reacciones adversas se clasifican por su frecuencia utilizando la siguiente convención:

• Muy común (≥1/10)

• Común (≥1/100 a <1/10)

• Poco común (≥1/1,000 a <1/100)

• Raras (≥1/10,000 a <1/1,000)

• Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Estudios clínicos

La Tabla 10 presenta reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con la vacunación y que fueron observadas entre los vacunados con GARDASIL 9 con una frecuencia de al menos el 1.0% en 7 estudios clínicos (PN 001, 002, 003, 005, 006, 007 y 009, N = 15,776 individuos) (ver Farmacocinética y Farmacodinamia para descripción de los estudios clínicos).

Experiencia poscomercialización
La Tabla 10 también incluye efectos adversos que han sido notificados espontáneamente durante el uso poscomercialización de GARDASIL 9 a nivel mundial. Sus frecuencias se estimaron en base a ensayos clínicos relevantes.

Tabla 10: Reacciones adversas tras la administración de GARDASIL 9 de los estudios clínicos y reacciones adversas posteriores a la comercialización

* Efectos adversos notificados durante el uso posterior a la comercialización de GARDASIL 9. La frecuencia se estimó con base en los estudios clínicos relevantes. En el caso de reacciones adversas no observadas en los estudios clínicos, la frecuencia se indica como "Frecuencia no conocida".

Vacuna VPHq (Gardasil, vacuna tetravalente)
La Tabla 11 incluye reacciones adversas que han sido notificadas espontáneamente durante el uso tras la aprobación de la vacuna VPHq y puede que también se observen en la experiencia posterior a la comercialización con GARDASIL 9. La experiencia posterior a la comercialización de seguridad con la vacuna VPHq es relevante para GARDASIL 9 ya que las vacunas contienen proteínas L1 de VPH de 4 de los mismos tipos de VPH.

Debido a que estos acontecimientos se reportaron voluntariamente por una población de tamaño indeterminado, no es siempre posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a la vacuna.

Tabla 11: Reacciones adversas reportadas tras la experiencia posterior a la comercialización de la vacuna VPHq

X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Uso con otras Vacunas

Los resultados de los estudios clínicos indican que GARDASIL 9 puede administrarse de manera simultánea (en un sitio de inyección distinto) con Menactra [Vacuna Meningocócica (Grupos A, C, Y y W-135), Vacuna Polisacárida Conjugada con Toxoide Diftérico], Adacel [Toxoide Tetánico, Toxoide Tetánico Reducido y vacuna Adsorbida de Tosferina Acelular (Tdap)], y Repevax [Difteria, Tétanos, Tosferina (componente acelular,) y Vacuna contra la Poliomielitis (inactivada), (contenido de antígeno(s) adsorbido, reducido) (dTap-IPV)].

Uso con Anticonceptivos hormonales

En 7,269 mujeres (entre 16 a 26 años de edad, de los Protocolos 001 y 002), 60.2% empleaban anticonceptivos hormonales durante el periodo de vacunación en los estudios clínicos. El empleo de anticonceptivos hormonales no pareció afectar la respuesta inmune específica de tipo a GARDASIL 9.

Uso con Esteroides

Los tratamientos inmunosupresores, incluyendo radiación, antimetabolitos, agentes alquilantes, fármacos citotóxicos y corticosteroides (utilizados en dosis mayores que las dosis fisiológicas), pueden reducir la respuesta inmune a las vacunas (ver PRECAUCIONES GENERALES, Individuos Inmunocomprometidos).

XI. Alteraciones en los Resultados de Pruebas de Laboratorio

No se realizaron pruebas de laboratorio de rutina durante los estudios clínicos para evaluar la seguridad de la vacuna, por lo tanto, no se reportaron cambios en las pruebas de laboratorio.

XIII. Dosis y Vía de Administración

General

Dosis

GARDASIL 9 debe administrarse por vía intramuscular, en forma de tres dosis individuales de 0.5 ml, de acuerdo con el siguiente esquema:

• Primera dosis: en la fecha elegida.

• Segunda dosis: dos meses después de la primera dosis.

• Tercera dosis: seis meses después de la primera dosis.

Debe alentarse a los individuos para que se apeguen al esquema de vacunación de 0, 2 y 6 meses. Sin embargo, en los estudios clínicos se ha demostrado su eficacia en individuos que recibieron las tres dosis en el transcurso de un año. La segunda dosis debe administrarse cuando menos un mes después de la primera, y la tercera dosis debe administrarse cuando menos tres meses después de la segunda. Las 3 dosis deben administrarse dentro del periodo de un año.

De manera alternativa, en individuos de 9 a 14 años de edad, GARDASIL 9 puede administrarse de acuerdo con un esquema de 2 dosis; la segunda dosis debe administrarse entre 5 y 13 meses después de la primera dosis. Si la segunda dosis de la vacuna se administra antes de 5 meses después de la primera dosis, siempre debe administrarse una tercera dosis.

El uso de GARDASIL 9 debe ser de acuerdo con las recomendaciones oficiales.

Método de administración

GARDASIL 9 debe administrarse por vía intramuscular, en la región deltoidea del brazo o en la zona anterolateral y superior del muslo.

GARDASIL 9 no debe inyectarse intravascularmente. No se han estudiado ni la administración subcutánea ni la intradérmica. Estos métodos de administración no se recomiendan.

Administración de GARDASIL 9 en Individuos que han sido Vacunados Previamente con GARDASIL.

Es recomendable que los individuos que recibieron una primera dosis de GARDASIL 9, completen el curso de vacunación con GARDASIL 9.

No se realizaron estudios para GARDASIL 9 utilizando un régimen mixto (intercambiabilidad) de vacunas contra el VPH.

Si se toma la decisión de administrar GARDASIL 9 después de recibir 3 dosis de GARDASIL, debe existir un intervalo de al menos 12 meses entre el término de la vacunación con GARDASIL y el inicio de la vacunación con GARDASIL 9.

INSTRUCCIONES DE USO

La vacuna debe administrarse tal como se presenta; no es necesario diluirla ni reconstituirla. Debe usarse la dosis completa recomendada de la vacuna.

Agítese bien antes de usarse. Es necesario agitar la vacuna completamente, inmediatamente antes de administrarla, para mantener el estado de suspensión.

Después de una agitación completa, GARDASIL 9 es un líquido blanco, turbio. Los medicamentos de uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración, en busca de partículas suspendidas y alteraciones de color. Debe desecharse el producto si presenta partículas o aparece decoloración.

Frascos Ámpula de Dosis Única

En el caso de los frascos ámpula de dosis únicas, deben usarse una jeringa y una aguja estériles distintas para cada persona. Extraiga la dosis de 0.5 mL de vacuna del frasco ámpula de dosis única con una jeringa y una aguja estériles y libres de conservadores, antisépticos y detergentes. Una vez que se ha perforado el tapón del frasco ámpula de dosis única, debe usarse de inmediato la vacuna extraída y desecharse el frasco ámpula.

Jeringa Prellenada

La jeringa prellenada es para un solo uso, y no debe usarse para más de una persona. Inyecte el contenido completo contenido en la jeringa.

XIV. Manifestaciones y Manejo de la Sobredosificación o Ingesta Accidental

No se ha reportado administración de dosis superiores a las recomendadas de GARDASIL 9.

XII. Precauciones en Relación con Efectos de Carcinogénesis, Mutagénesis, Teratogénesis y Sobre la Fertilidad

Carcinogénesis

GARDASIL 9 no ha sido evaluada en cuanto al potencial para causar carcinogénesis.

Mutagénesis

GARDASIL 9 no ha sido evaluada en cuanto al potencial para causar genotoxicidad.

Reproducción

Se han realizado estudios de reproducción en ratas hembra a una dosis de aproximadamente 240 veces la dosis humana (con base en mg/kg) y no han revelado evidencia de alteración de la fertilidad femenina o daño al feto debido a GARDASIL 9.

Se realizó una evaluación en ratas del efecto de GARDASIL 9 sobre el desarrollo embrio-fetal, pre y post destete. No se observaron efectos adversos en el apareamiento, fertilidad, embarazo, parto, lactancia, desarrollo embrio-fetal o pre y post destete. No se observaron malformaciones fetales relacionadas con la vacuna u otra evidencia de teratogénesis. Adicionalmente, no hubo efectos relacionados con el tratamiento en los signos de desarrollo, comportamiento, función reproductiva o fertilidad de las crías. GARDASIL 9 indujo una respuesta de anticuerpos específicos contra el VPH contra los tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 en ratas gestantes después de una o varias inyecciones intramusculares. Los anticuerpos contra los nueve tipos de VPH se transfirieron a las crías durante la gestación y la lactancia.

Desarrollo

GARDASIL 9 administrada a ratas hembra a una dosis de aproximadamente 160 veces la dosis en humanos (con base en mg/kg) no tuvo efecto sobre el desarrollo, comportamiento, desempeño reproductivo o fertilidad de las crías. Los anticuerpos contra los 9 tipos de VPH se transfirieron a las crías durante la gestación y la lactancia.

Toxicidad de Dosis Repetidas y Tolerancia Local Se realizó un estudio de toxicidad de dosis repetidas en ratas, a una dosis aproximadamente 250 veces la dosis en humanos (con base en mg/kg), y no se identificaron peligros especiales para los humanos.

XVIII. Nombre y Domicilio del Laboratorio

Representante legal en México:
Merck Sharp & Dohme Comercializadora, S. de R.L. de C.V.

Av. San Jerónimo No. 369, Piso 8, Col. La Otra Banda, C.P. 01090, Álvaro Obregón, Ciudad de México, México.

XV. Presentación

Caja con 1 frasco ámpula con una dosis de 0.5 mL e inserto anexo.

Caja con 1 jeringa prellenada con una dosis de 0.5 mL, 1 aguja estéril e inserto anexo.

XVI. Recomendaciones Sobre Almacenamiento

Consérvese en refrigeración entre 2 y 8 °C.
No se congele.

Protéjase de la luz.

Conserve la caja bien cerrada.

GARDASIL 9 debe administrarse tan pronto como sea posible después de sacarse de refrigeración. Se puede administrar GARDASIL 9 siempre y cuando el tiempo total (desviaciones múltiples acumuladas) fuera de refrigeración (a temperaturas entre 8°C y 25°C) no exceda 72 horas. Las desviaciones múltiples acumuladas entre 0°C y 2°C también están permitidas siempre y cuando el tiempo total entre 0°C y 2°C no exceda 72 horas. Sin embargo, éstas no son recomendaciones para su almacenamiento. Deseche el producto si está congelado, presenta partículas o si aparece decoloración.

XVII. Leyendas de Protección

Literatura exclusiva para Profesionales de la Salud.
Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se administre en menores de 9 años de edad.
La vacunación con GARDASIL 9 se debe posponer hasta el término del embarazo.
GARDASIL 9 puede ser administrada en mujeres en periodo de lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y
dpoc.mexico@msd.com