FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Gabapentina 300.000 mg
Mononitrato de tiamina (Vitamina B1) 100.000 mg
Cianocobalamina (Vitamina B12) 0.200 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: GAVINDO® N está indicado en la prevención y tratamiento de la neuropatía posterior a un cuadro de herpes zoster; como parte del tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa, ya sea aguda o crónica, en la cual alivia el dolor y las parestesias. De igual forma, se emplea en el manejo de otros síndromes neuropáticos como la neuralgia del trigémino o por lesión traumática de los nervios, así como en la neuropatía en pacientes con cáncer, neuropatía en enfermos con esclerosis múltiple o con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, así como en el síndrome doloroso regional complejo y en el síndrome del miembro fantasma.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Gabapentina: Posterior a la administración de una dosis de 300 mg por vía oral, las concentraciones plasmáticas máximas de gabapentina (4.02 mcg/ml) ocurren dentro de las dos a tres horas siguientes. La biodisponibilidad de gabapentina es cercana a 60%. Su vida media de eliminación es de 5 a 7 horas. No se une a proteínas plasmáticas, su volumen de distribución es 57.7 litros. En pacientes con epilepsia, las concentraciones de gabapentina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es de 20%, de las concentraciones plasmáticas mínimas en estado estable. Gabapentina se elimina exclusivamente por excreción renal. No hay evidencia de metabolismo en el hombre. Gabapentina es un aminoácido estructuralmente relacionado con el ácido gama-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibitorio; sin embargo, su actividad parece no estar relacionada con efectos directos en el sistema gabaérgico. Aunque la gabapentina posee propiedades GABA-miméticas, su mecanismo de acción no es claro. Gabapentina no se une a receptores GABA o benzodiazepínicos ni influye en la recaptura neuronal de GABA. Se ha postulado que gabapentina incrementa la síntesis de GABA y que tiene efecto sobre el metabolismo central de serotonina. In vitro, gabapentina reduce ligeramente la liberación de los neurotransmisores monoaminérgicos.

El efecto analgésico de gabapentina se ha demostrado en modelos animales de dolor, en los cuales, previene o disminuye la alodinia e hiperalgesia. Sin embargo, el mecanismo por el cual ejerce estos efectos es desconocido.

Tiamina (vitamina B1): La absorción gastrointestinal de tiamina ocurre mediante un mecanismo de transporte activo, excepto cuando se administran dosis altas, que se absorben por difusión pasiva. Los tejidos realizan la degradación total de aproximadamente un miligramo de tiamina al día. Cuando la ingestión es inferior a esta cantidad, la tiamina no se excreta por la orina; pero cuando se excede dicha cantidad, primero se saturan los depósitos tisulares y, posteriormente, se excreta sin modificación o como su catabolito, la pirimidina. La forma activa de la tiamina es el pirofosfato de tiamina que interviene en el metabolismo de los carbohidratos como cofactor de las deshidrogenasas y transcetolasas. Entre los procesos metabólicos afectados por la deficiencia de tiamina está el aporte energético neuronal, al inhibirse la degradación de los carbohidratos, lo que además impide la regeneración de la membrana axónica. El pirofosfato de tiamina interviene en la síntesis y liberación presináptica de acetilcolina, como lo demuestran las altas concentraciones de tiamina fosforilada en las terminaciones nerviosas colinérgicas. El efecto antinociceptivo inducido por la tiamina podría resultar de la activación de la guanilatociclasa. En ratas diabéticas, la tiamina puede producir analgesia al incrementar la velocidad de conducción nerviosa. Se ha observado que la suplementación con tiamina reduce la severidad de los signos y síntomas de la neuropatía diabética y que la intensidad de la sintomatología de la neuropatía es mayor en los pacientes diabéticos con niveles séricos bajos de tiamina.

Cianocobalamina (vitamina B12): La vitamina B12 que se ingiere con los alimentos se une al factor intrínseco, en presencia de ácido gástrico y proteasas pancreáticas. El complejo vitamina B12-factor intrínseco llega al íleon distal, donde interactúa con un receptor específico en las células de la mucosa ileal, y desde ahí, es transportado a la circulación. Además del factor intrínseco, se requiere de bilis y bicarbonato de sodio para el transporte de la vitamina B12 a través del íleon. La deficiencia de vitamina B12, generalmente, no proviene de una carencia en la dieta, sino de un defecto en la absorción gastrointestinal. Para su transporte a los tejidos la vitamina B12 se une a la transcobalamina II. La vitamina B12 es almacenada en las células hepáticas; de manera que hasta 90% (1 a 10 mg) de los depósitos corporales de vitamina B12 en el adulto normal están en el hígado. La tasa de recambio de la vitamina B12 es de 0.5 a 0.8 mcg por día. El requerimiento mínimo al día de B12 es de un microgramo. Aproximadamente, tres microgramos de vitamina B12 son secretados cada día a través de la bilis y 50% a 60% de esa cantidad no está destinada a la reabsorción. Este ciclo entero-hepático impide que, durante una enfermedad intestinal, se interfiera con la reabsorción, lo que puede resultar en la continua depleción de los almacenes hepáticos de la vitamina.

Las formas activas de la vitamina B12 son la metilcobalamina y la 5-desoxiadenosilcobalamina, esenciales para el crecimiento y replicación celular. La metilcobalamina participa en la transformación de homocisteína en metionina y S-adenosilmetionina; así como en la conversión del N^-metiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato. La 5-desoxiadenosilcobalamina interviene en la isomerización de la L-metilmalonil coenzima A, que favorece la síntesis de ácidos grasos. En el sistema nervioso estos efectos conducen a la generación de ATP, necesario para; a) la síntesis neuronal de ADN mitocondrial, b) la formación de la vaina de mielina, c) proporcionar los componentes bioquímicos de la neurotransmisión y, d) para mantener la homeostasis del medio interno neuronal, necesaria para generar los potenciales de acción y permitir la transmisión en la sinapsis. Por tanto, la vitamina B12 es requerida para la síntesis de mielina y el mantenimiento de la integridad del tejido neuronal. La deficiencia prolongada en vitamina B12 puede producir degeneración nerviosa y daño neurológico irreversible, manifestada clínicamente como neuropatía. En un estudio clínico doble-ciego, el tratamiento con vitamina B12 mejoró significativamente los síntomas y signos somáticos y autonómicos de neuropatía diabética. Parte del efecto de la vitamina B12 lo produce por medio de la regulación de la expresión del gen del agente neurotrófico fisiológico, el factor de crecimiento epidérmico, cuya estimulación se acompaña por decremento de la producción de factor de necrosis tumoral alfa, un agente causal de daño mielínico.

La deficiencia de las vitaminas B1 (tiamina), B6 (piridoxina) y B12 (cianocobalamina) se relaciona con el desarrollo de condiciones dolorosas acompañadas de desmielinización axonal, neuropatía, neuritis periférica y trastornos de la sensibilidad en las extremidades.

De acuerdo a observaciones clínicas recientes, la combinación de vitaminas B1 y B12 posee actividad antinociceptiva, que se traduce en efectos analgésicos sustanciales. Por estas razones, las combinaciones de estas vitaminas en dosis farmacológicas se han utilizado en el tratamiento de diversas condiciones dolorosas, ya sea solas, o en combinación con AINEs u otros agentes. En diversos estudios se ha demostrado la interacción sinérgica entre la gabapentina y las vitaminas B en la disminución del dolor neuropático.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula o al cobalto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se use durante el embarazo o lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Generales: Ocasionalmente se ha reportado diarrea leve, urticaria y prurito durante la terapia con cianocobalamina, neumonía, infecciones respiratorias, infección del tracto urinario, fatiga, fiebre, edema periférico, trastornos de la marcha, astenia, malestar, síndrome de gripa, edema generalizado.

Durante la terapia con gabapentina se han reportado ocasionalmente:

Infecciones e infestaciones:

Común: neumonía, infección respiratoria, infección del tracto urinario, infección.

Trastornos metabólicos y nutricionales:

Común: Apetito incrementado.

Poco común: Hiperglucemia (más frecuentemente observado en pacientes con diabetes).

Raro: Hipoglucemia (más a menudo observado en pacientes con diabetes).

Cardiovascular: edema periférico y facial (1. 7%), Palpitaciones (Poco común), vasodilatación (1.1%) e hipertensión.

Dermatológicos: alopecia, edema facial, sarpullido, acné, eccema, prurito, eritema multiforme, alopecia, síntomas sistémicos y rara vez síndrome de Stevens-Johnson.

Endocrinos: pérdida de peso secundario a anorexia o incremento de peso relacionado con aumento del apetito. Fluctuaciones de la glucemia en pacientes diabéticos.

Gastrointestinales: dolor abdominal, flatulencia, náusea, vómito, constipación, diarrea, anormalidades dentales, sequedad de boca y gingivitis.

Hematológicos: leucopenia y púrpura.

Musculoesqueléticos: artralgias, dorsalgia o lumbalgia, mialgias y fracturas.

Neurológicos: amnesia, astenia, confusión, inestabilidad emocional, ansiedad, nistagmo, pensamiento anormal, movimientos involuntarios, espasmos musculares, temblor, disartria, insomnio, malestar general, somnolencia, dolor de cabeza, sensaciones como parestesia, hipestesia, nerviosismo y temblor. Fatiga (11%), mareo (17%) y ataxia (12.5%) son los eventos adversos más comunes, generalmente reportados durante los primeros días de tratamiento, y que disminuyen al continuar el tratamiento. Pérdida de conciencia (Raros).

Sistema inmune:

Poco común: Reacciones alérgicas.

No conocida: síndrome de hipersensibilidad (una reacción sistémica con una presentación variable que puede incluir fiebre, erupción cutánea, sudoración, hepatitis, linfadenopatía, eosinofilia y, a veces, otros signos y síntomas), anafilaxia.

Oftálmicos: visión borrosa, ambliopía, diplopía y reducción del campo visual.

Trastornos del oído y del laberinto: Vértigo.

Genitourinarios: incontinencia urinaria, Cromaturia y disfunción sexual.

Respiratorios: Rinitis, faringitis y tos.

Investigación: Aumento de peso

Lesión, Envenenamiento y complicación del procedimiento: Lesión accidental, fractura.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La administración de gabapentina a ratones, en dosis de 200, 600 y 2,000 mg/kg/día y a ratas en dosis de 250, 1,000 y 2,000 mg/kg/día, durante dos años, produjo en las ratas machos tratadas con la dosis más alta un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de tumores de células acinares del páncreas. No es clara la relevancia de estos hallazgos en el riesgo carcinogénico en los humanos.

En células bacterianas o de mamífero gabapentina no ha producido genotoxicidad ni mutagenicidad. Gabapentina indujo retardo en la osificación del cráneo, vértebras, extremidades delanteras y traseras en roedores, lo cual es indicativo de retardo del crecimiento fetal. Estos efectos ocurrieron cuando ratas gestantes recibieron por vía oral dosis de 500, 1,000 y 2,000 mg/kg antes y durante el periodo de apareamiento y gestación. Estas dosis son 1 a 5 veces mayores que las dosis de 3,600 mg para humanos, calculada en mg/m2. No se observaron efectos en ratones gestantes a las que se les administraron 500 mg/kg/día (aproximadamente la mitad de la dosis diaria en humanos, calculada en mg/m2).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La tiamina puede aumentar el efecto de los bloqueadores neuromusculares, desconociéndose su importancia clínica. El ácido aminosalicílico y el omeprazol reducen la absorción de la vitamina B12. In vitro, el ácido ascórbico puede destruir cantidades importantes de vitamina B12 y del factor intrínseco, por lo que esta posibilidad deberá ser considerada cuando se administren grandes dosis de ácido ascórbico de manera concomitante con vitamina B12, por vía oral. La administración concomitante de cloranfenicol y vitamina B12 puede antagonizar la respuesta hematopoyética a la vitamina.

La gabapentina en combinación con morfina u otros depresores del SNC puede llevar a una depresión del SNC, por lo que la combinación de gabapentina, tiamina y cianocobalamina debe tomarse con precaución y bajo supervisión médica. Los pacientes que usan gabapentina y morfina concomitantemente pueden experimentar aumentos en las concentraciones de gabapentina. La dosis de gabapentina u opioides/otros depresores del SNC debe reducirse adecuadamente.

La administración simultánea de gabapentina con antiácidos que contienen aluminio y magnesio, reduce su biodisponibilidad en aproximadamente 20%. Se recomienda que gabapentina se tome dos horas después del antiácido. La excreción renal de gabapentina no se altera por el probenecid. La cimetidina puede disminuir ligeramente la excreción renal de gabapentina, mientras que morfina la incrementa.

El uso prolongado de diuréticos de asa como la furosemida puede acelerar la eliminación y, por lo tanto, disminuir los niveles séricos de vitamina B1 (tiamina) y también puede disminuir los niveles séricos de vitamina B6 (piridoxina).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La administración simultánea de gabapentina con otros fármacos anticonvulsivos puede producir falsos-positivos en la prueba de tira reactiva Ames N-Multistix SG®.

PRECAUCIONES GENERALES:

Reacciones Dermatológicas Serias: Ha habido informes posteriores a la comercialización del síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y Eritema multiforme (EM) en pacientes durante el tratamiento con gabapentina. Si los signos y síntomas sugieren SJS o EM, la gabapentina debe suspenderse de inmediato. Ha habido informes en la experiencia de hipersensibilidad postcomercialización, incluidas reacciones sistémicas y casos de urticaria y angioedema.

Sarpullido por fármacos con eosinófilos y síntomas sistémicos (DRESS): Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad sistémica que ponen en peligro la vida, como erupción por fármaco con eosinofilia y síndrome de síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes que toman gabapentina. Es importante tener en cuenta que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía, pueden estar presentes a pesar de que la erupción no es evidente. Si tales signos o síntomas están presentes, el paciente debe ser evaluado de inmediato. La gabapentina debe suspenderse si no se puede establecer una etiología alternativa para los signos o síntomas. Antes de iniciar el tratamiento con gabapentina, se debe indicar al paciente que una erupción u otros signos o síntomas de hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía, pueden anunciar un evento médico grave y que el paciente debe informar de inmediato a un médico sobre este hecho.

Anafilaxia: La gabapentina puede causar anafilaxia. Los signos y síntomas en los casos notificados incluyen dificultad para respirar, hinchazón de los labios, garganta y lengua, e hipotensión que requiere tratamiento de emergencia. Se debe instruir a los pacientes para que suspendan la gabapentina y busquen atención médica inmediata en caso de que presenten signos o síntomas de anafilaxia.

Riesgo de ideación y comportamiento suicida: La ideación y el comportamiento suicida se ha notificado en pacientes tratados con fármacos antiepilépticos como la gabapentina en varias indicaciones. Todos los pacientes tratados con fármacos antiepilépticos, independientemente de la indicación, deben ser monitorizados para detectar signos de ideación y comportamento suicida y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) que busquen consejo médico en caso de que surjan signos de ideación o comportamiento suicida.

Riesgo de depresión del sistema nervioso central: La gabapentina se ha asociado con la depresión del sistema nervioso central (SNC), que incluye sedación, somnolencia y pérdida de conciencia. El uso concomitante de depresores del SNC con gabapentina también es un factor contribuyente. La dosis de gabapentina o depresores del SNC debe reducirse adecuadamente.

Riesgos de problemas respiratorios graves: Ha habido informes posteriores a la comercialización de depresión respiratoria en pacientes que utilizan gabapentina en general o en combinación con opioides. Los pacientes que tienen enfermedades pulmonares, renales o del sistema nervioso que afectan la respiración, así como los ancianos, o que usan otras drogas que pueden afectar la respiración tienen un mayor riesgo de problemas respiratorios graves y deben ser cuidadosamente observados.

Uso concomitante con opioides: El uso concomitante de opioides con gabapentina potencia el riesgo de depresión respiratoria, sedación profunda, síncope y muerte. Las concentraciones de gabapentina también pueden incrementar en pacientes que reciben opioides concomitantes. Los pacientes que requieren tratamiento concomitante con opioides u otros depresores del SNC deben ser observados cuidadosamente para detectar signos y síntomas de depresión del SNC, y la dosis de GBP u opioide debe reducirse en consecuencia.

Riesgos para pacientes con anemia megaloblástica deficiente en folato: La vitamina B12 (cianocobalamina) puede mejorar la anemia megaloblástica deficiente en folato. El uso de este producto puede mejorar esta condición debido a la presencia de Vitamina B12 (cianocobalamina) y se debe tener cuidado de no enmascarar un diagnóstico correcto.

En caso de dolor neuropático, la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años no han sido establecidas. No hay datos farmacocinéticos disponibles en niños menores de 18 años. Debido a esta falta de información, no se recomienda usar la combinación de gabapentina, tiamina y cianocobalamina en niños.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias: Es preciso advertir a los pacientes que no deben conducir vehículos u operar maquinarias potencialmente peligrosas hasta tanto no haya evidencia de que la medicación no va a afectar su capacidad de desempeñar estas actividades.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Dolor neuropático en pacientes adultos: La dosis de inicio es una cápsula cada ocho horas, esta dosis debe ajustarse de acuerdo con la respuesta de los pacientes hasta una dosis máxima de cuatro cápsulas cada ocho horas.

Mantenimiento: Dosis a la que se logra la mejor respuesta del paciente. No exceder la dosis máxima.

En neuralgia postherpética: se recomienda una cápsula en el día uno, una cápsula cada 12 horas en el día dos y, una cápsulas cada 8 horas en el día tres, se puede incrementar la dosis hasta 1,800 mg/día, dividida en tres tomas. No se han observado beneficios adicionales por arriba de 1,800 mg/día.

Personas mayores (Arriba de los 65 años): Los pacientes ancianos pueden requerir un ajuste de la dosis debido a la disminución de la función renal con la edad (Ver tabla de abajo).

Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal: se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con función renal comprometida o que estén en hemodiálisis, ya que gabapentina se elimina exclusivamente por vía renal.

a Una cápsula cada tercer día, en dosis única.

Descontinuación de la combinación de gabapentina, tiamina y cianocobalamina: Ha habido informes posteriores a la comercialización de eventos adversos como ansiedad, insomnio, náuseas, dolor y sudoración después de la interrupción brusca del tratamiento con gabapentina. Cuando el médico lo juzgue, es necesario reducir la dosis, interrumpirse o sustituirse por un medicamento alternativo, esto debe hacerse gradualmente durante un mínimo de 1 semana (puede ser necesario un periodo más prolongado a discreción del profesional que receta).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han descrito casos de sobredosificación por tiamina o cianocobalamina. Los signos de toxicidad aguda por gabapentina en animales son ataxia, respiración jadeante, ptosis, hipoactividad o excitación. No se ha observado toxicidad aguda, potencialmente mortal, con sobredosis de gabapentina de hasta 49 gramos. Los síntomas de sobredosis que se han observado son diplopía, trastornos del lenguaje, somnolencia, letargia y diarrea leve.

Todos los pacientes se recuperaron por completo con medidas de apoyo. El menor grado de absorción de la gabapentina cuando se administra en dosis altas podría limitar la absorción del fármaco en casos de sobredosificación y, por lo tanto, podría minimizar la toxicidad de las sobredosis.

La sobredosis de gabapentina, particularmente en combinación con otros medicamentos depresores del SNC incluyendo los opioides, pueden resultar en coma y la muerte.

El tratamiento de la sobredosis de tiamina y cianocobalamina consiste en la interrupción del producto y otras medidas según esté clínicamente indicado.

Aunque gabapentina puede eliminarse por hemodiálisis, generalmente no es necesaria, aunque podría estar indicada en pacientes con deterioro renal severo.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con 30 o 60 cápsulas en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere

receta médica. No se administre durante el embarazo

y la lactancia. No se deje al alcance de los niños.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

MERCK, S.A. de C.V.

Calle 5 No. 7, Fraccionamiento Industrial Alce Blanco,

C.P. 53370, Naucalpan de Juárez, México, México.

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