FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
lsotretinoína 10.0 mg ó 20.0 mg Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Retinoide para el tratamiento del acné nodular (o noduloquístico) recalcitrante severo y acné nodular severo que no ha tenido respuesta a los tratamientos convencionales, incluidos los anbitióticos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: La isotretinoína es un estereoisómero del ácido retinoico de estructura toda trans (tretinoína). El mecanismo de acción exacto de la isotretinoína aún no ha sido dilucidado en detalle, pero se ha establecido que la mejoría observada en el cuadro clínico del acné severo se asocia con la supresión de la actividad de la glándula sebácea y una reducción histológicamente demostrada en el tamaño de las glándulas sebáceas. Asimismo, se ha establecido un efecto antiinflamatorio dérmico de la isotretinoína. Eficacia: La hipercornificación de la capa epitelial de la unidad pilosebácea conduce a una disminución de los corneocitos en el ducto y al bloqueo por la queratina y el exceso de sebo. Esto es seguido por la formación de un comedón y eventualmente, por lesiones inflamatorias. La isotretinoína inhibe la proliferación de los sebocitos y parece actuar en el acné al reestablecer el eficiente programa de diferenciación. El sebo es el principal sustrato para el crecimiento del P. acnes, por lo que la producción reducida del sebo inhibe la colonización bacteriana del ducto.

Farmacocinética: Como la cinética de la isotretinoína y sus metabolitos es lineal, se pueden predecir sus concentraciones plasmáticas durante la terapia a partir de datos de una dosis única. Esta propiedad provee también cierta evidencia de que la isotretinoína no induce la actividad de enzimas metabolizadoras de fármacos en el hígado.

Absorción: La absorción de isotretinoína del tracto gastrointestinal es variable; la biodisponibilidad absoluta de la isotretinoína no ha sido determinada, ya que el compuesto no está disponible en forma intravenosa para uso humano, pero la extrapolación de estudios con perros sugiere una biodisponibilidad sistémica bastante baja y variable. En pacientes con acné en estado estable se observaron concentraciones máximas en la sangre de 310 ng/ml (rango: 188-473 ng/ml) después de 2-4 horas tras una dosis de 80 mg/día de isotretinoína en ayunas. Las concentraciones plasmáticas son aproximadamente 1.7 veces mayores que las concentraciones sanguíneas debido a la baja penetración de la isotretinoína en los eritrocitos. Cuando la isotretinoína se toma con los alimentos, la biodisponibilidad se duplica respecto a las condiciones de ayuno.

Distribución: La isotretinoína se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (≥ 99.9%), por lo que la fracción libre (farmacológicamente activa) de la isotretinoína es menor al 0.1% en un amplio rango de concentraciones terapéuticas. No se ha determinado el volumen de distribución de la isotretinoína en el hombre ya que la isotretinoína no está disponible en forma de preparación intravenosa para uso humano.Las concentraciones de isotretinoína en estado estable (Cmín, ss) en pacientes con acné grave tratados con 40 mg de isotretinoína, fueron de 120-200 ng/ml; la concentración de 4-oxo-isotretinoína en estos pacientes fue de 2-5 veces mayor que la de isotretinoína. Hay muy poca información disponible sobre la distribución de la isotretinoína en tejidos humanos. Las concentraciones de isotretinoína y 4-oxo-isotretinoína en la epidermis son la mitad de las presentes en el plasma.

Metabolismo: Como la isotretinoína y la tretinoína (ácido retinoico todo trans) son interconvertibles in vivo, el metabolismo de la isotretinoína está entrelazado con el del ácido retinoico . Se ha estimado que del 20% al 30% de una dosis de isotretinoína se metaboliza por esta ruta.El principal metabolito de la isotretinoína es la 4-oxo- isotretinoína que se forma rápidamente tras la administración oral del fármaco. Al final de un intervalo de dosis, la isotretinoína y la 4-oxo-isotretinoína no representan todo el material relacionado al fármaco en circulación general. Se han detectado otros metabolitos pero no se han identificado completamente y probablemente incluyen glucurónidos conjugados. Es posible que la circulación entero hepática juegue un papel importante en la farmacocinética de la isotretinoína en el hombre.

Eliminación: Tras la administración oral de isotretinoína radiomarcada se recuperaron fracciones aproximadamente iguales de la dosis en la orina y en las heces. Tras la administración oral de isotretinoína, la vida media de eliminación terminal del fármaco intacto en pacientes con acné tiene un valor medio de 9 horas y varía de 7 a 22 horas. La vida media de eliminación terminal de la 4-oxo-isotretinoína es más larga, con un valor medio de 25 horas (rango: 17-50 horas). Como la isotretinoína es un retinoide fisiológico, se alcanzan concentraciones endógenas de retinoides dentro de las dos semanas siguientes al final de la terapia con isotretinoína, aproximadamente. Cuando la isotretinoína está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal o hepática, la información disponible de la cinética de la isotretinoína en estas poblaciones de pacientes es limitada.

CONTRAINDICACIONES:

La isotretinoína está contraindicada en los siguientes casos:

• Hipersensibilidad conocida a la isotretinoína así como a cualquiera de los componentes de la fórmula.

• En mujeres embarazadas o que puedan quedar en embarazo durante el tratamiento.

• Mujeres lactantes (Embarazo y lactancia).

• Pacientes que reciban tratamiento concomitante con tetraciclinas.

• En caso de insuficiencia renal o hepática.

• Hipervitaminosis A previa o hiperlipidemia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: El producto es altamente teratógeno. Por lo tanto, su administración está contraindicada no sólo en mujeres embarazadas o que puedan estarlo durante el tratamiento, sino también en todas las mujeres en edad de procrear. Si ocurriese un embarazo durante la terapia con isotretinoína dado en cualquier cantidad incluso con una sola cápsula o durante cortos periodos, existe un alto riesgo de deformidad en el futuro neonato. Potencialmente todos los fetos expuestos pueden verse afectados. Por lo anterior, isotretinoína está contraindicado en todas las mujeres en edad de procrear, a menos que la paciente cumpla con todas las condiciones siguientes:

• La paciente sufra de acné grave resistente a terapias estándar.

• Se puede confiar en que ella entiende y seguirá las instrucciones del médico.

• Ella es capaz de tomar las medidas anticonceptivas estipuladas de manera confiable y sin fallas.

• Esta informada por el médico de los riesgos de quedar embarazada durante el tratamiento con isotretinoína y un mes después de concluido el tratamiento, y está consciente de la posibilidad de fallas en la anticoncepción.

• Confirma que ha comprendido todas las advertencias.

• Da resultado negativo en una prueba diagnóstica de embarazo realizada dentro de las dos semanas previas al comienzo de la terapia. Se recomienda la repetición mensual de esta prueba.

• Utiliza un método efectivo de anticoncepción sin interrupciones, desde por lo menos un mes antes de comenzar la terapia con isotretinoína, durante todo el tratamiento y durante el mes posterior a la suspensión del medicamento.

• Comienza el uso de isotretinoína solamente el segundo o tercer día del siguiente periodo menstrual normal.

• En caso de tener una recaída, deberá utilizar las mismas medidas anticonceptivas efectivas e ininterrumpidas desde un mes antes, durante y un mes después del nueva tratamiento.

Incluso aquellas mujeres que normalmente no emplean procedimientos de anticoncepción a causa de una historia de infertilidad deberán cumplir las mismas condiciones de control mencionadas anteriormente mientras tomen isotretinoína. Si ocurriera un embarazo durante el tratamiento con isotretinoína durante el mes siguiente al tratamiento existe un gran riesgo de malformaciones muy graves del feto involucrado en particular el sistema nervioso central (el corazón y los vasos sanguíneos mayores). Existe también un riesgo aumentado de aborto espontáneo.

Se han documentado anormalidades fetales humanas mayores relacionadas a la administración de isotretinoína incluyendo hidrocefalia, microcefalea, anormalidades del oído externo (micropinna, canales auditivos pequeños o ausentes), microftalmía, anormalidades cardiovasculares, disformia facial, anormalidades del timo, anormalidades de la glándula paratiroidea y malformación cerebelar.

Lactancia: Como la isotretinoína es altamente lipofílica, es muy probable que el fármaco pase a la leche materna. Debido al potencial de efectos adversos, deberá evitarse el uso de isotretinoína en madres en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Se basan en reportes espontáneos, por lo que no resulta pertinente su organización de acuerdo con las categorías de frecuencia CIOMS III. Las reacciones adversas son enumeradas a continuación:

Síntomas asociados con la hipervitaminosis A: Los siguientes síntomas son efectos indeseables reportados con mayor frecuencia con respecto a isotretinoína: Resequedad de la piel, sequedad de las mucosas, por ejemplo, de los labios, la mucosa nasal (epistaxis), la faringe (ronquera), los ojos (conjuntivitis, opacidades corneales reversibles e intolerancia a los lentes de contacto).

Alteraciones de la piel y sus anexos:

Exantema, prurito, eritema/dermatitis facial, sudoración, granuloma, paroniquia, distrofia en las uñas, incremento en la formación de tejido de granulación, un persistente adelgazamiento del cabello, alopecia reversible, acné fulminans, hirsutismo, hiperpigmentación, fotosensibilidad.

Alteraciones del sistema músculo esquelético: Dolor muscular, dolor articular, hiperostosis y otros cambios óseos, tendinitis.

Alteraciones psiquiátricas y en el sistema nervioso central:

Alteraciones en el comportamiento, depresión, cefalea, incremento en la presión intracraneana, ataques.

Alteraciones sensoriales:

Casos aislados de alteraciones visuales, fotofobia, alteraciones en la adaptación a la oscuridad (disminución de la visión nocturna), catarata lenticular, queratitis, alteraciones auditivas en ciertas frecuencias.

Alteraciones en el sistema gastrointestinal:

Se ha reportado náusea, síndrome del colon irritable, como colitis, ileítis, hemorragia. Los pacientes tratados con isotretinoína, especialmente aquellos con niveles elevados de triglicéridos, se encuentran en riesgo de desarrollar pancreatitis. Rara vez se ha reportado pancreatitis fatal.

Alteraciones hepáticas y del sistema biliar:

Incrementos transitorios y reversibles en las transaminasas, algunos casos de hepatitis.

En muchos casos, los cambios se han presentado dentro de rango normal y los valores han regresado a los niveles basales durante el tratamiento. Sin embargo, en otros casos, ha sido necesario reducir la dosis o suspender el tratamiento con isotretinoína.

Alteraciones del Sistema Respiratorio:

Rara vez se ha reportado broncospasmo, algunas veces en los pacientes con antecedentes de asma.

Alteraciones en la sangre:

Disminución en la cuenta de glóbulos blancos, parámetros en los glóbulos rojos, incremento o disminución en la cuenta de plaquetas, elevada velocidad de sedimentación.

Alteraciones en el mecanismo de resistencia:

Infecciones sistémicas o locales debido a microorganismos grampositivos (Staphylococcus aureus).

Reacciones misceláneas:

Linfadenopatía, hematuria y proteinuria, pancreatitis (están en riesgo de desarrollar pancreatitis, especialmente en los pacientes con niveles altos de triglicéridos altos séricos > 800 mg tratados con isotretinoína), vasculitis (como la granulomatosis de Wegener).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

En un estudio llevado a cabo en ratas se observó que a una dosis de 32 mg/kg/día durante un período mayor a 18 meses había un incremento en la incidencia de aparición de feocromocitoma, pero no es relevante en la población humana, debido a que estas ratas tienen predisposición genética a desarrollar este tipo de tumoración.

En estudio sobre mutagenicidad (prueba de Ames, prueba de micronúcleo, prueba de mutagénesis en las células de hámster), se encontró como no mutágena a la isotretinoína. Como fue mencionado con anterioridad, la isotretinoína es teratógena, aún a dosis mínimas, por lo que su administración está contraindicada no sólo en mujeres embarazas o que puedan estarlo durante el tratamiento, sino también en todas las mujeres en edad de procrear. Es indispensable que toda mujer cumpla con las medidas de precaución relativas a la anticoncepción.

En un estudio llevado a cabo en ratas de ambos sexos no se comprobó ningún efecto en la función de los órganos sexuales ni en la fertilidad. No se han encontrado cambios significativos en espermatozoides de hombres tratados con isotretinoína.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Vitamina A: Deberá evitarse la terapia concomitante de isotretinoína y la vitamina A, ya que podían intensificarse los síntomas de hipervitaminosis A.

Tetraciclinas: Se han reportado casos raros de hipertensión intracraneal, seudotumor cerebral tras el tratamiento con isotretinoína y la administración de tetraciclinas. Deberá por lo tanto evitarse el tratamiento suplementario con tetraciclinas.

Progesterona: El efecto de las preparaciones de progesterona en microdosis podría disminuir por interacción con la isotretinoína. Por lo tanto, no deberán usarse preparaciones de progesterona en microdosis o minipíldoras.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Efectos hematológicos: Disminución de la cuenta de linfocitos, parámetros de eritrocitos, aumento o disminución del conteo plaquetario, velocidad de sedimentación aumentada.

Efectos hepáticos: Aumentos transitorios y reversibles en las transaminasas.

Efectos metabólicos: Aumento en los niveles séricos de triglicéridos y colesterol, hiperurisemia. Linfadenopatía, hematuria y proteinuria.

PRECAUCIONES GENERALES:

• En los pacientes con riesgo elevado (Con diabetes, obesidad, alcoholismo o alteraciones en el metabolismo de los lípidos).

• En las personas que se sabe o que se sospecha que son diabéticas, se recomienda una frecuente determinación de los niveles de glucosa en sangre.

• En tratamiento con isotretinoína son necesarias verificaciones más frecuentes de los valores de lípidos en suero y/o de glucosa en sangre.

• Se han diagnosticado casos de diabetes durante la terapia con isotretinoína.

Trastornos psiquiátricos:

Se han descrito casos de depresión, síntomas psicóticos y, en raras ocasiones, intentos de suicidio y suicidio en pacientes tratados con isotretinoína (véase Reacciones secundarias y adversas). No se ha demostrado que exista una relación causal para estos acontecimientos. Se prestará especial atención a los pacientes con antecedentes de depresión y se controlará en todos los pacientes la aparición de signos de depresión; si fuera preciso, se remitirá al paciente para que reciba el tratamiento adecuado. Sin embargo, es posible que la suspensión de isotretinoína no alivie los síntomas y, por tanto, puede ser necesaria una evaluación psiquiátrica o psicológica adicional.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

En ocasiones se observa un empeoramiento agudo del acné durante el periodo inicial, pero remite con el tratamiento continuado, en general en 7-10 días, y no suele requerir un ajuste de la dosis. Se evitará la exposición a la luz solar intensa o a los rayos ultravioleta. Cuando sea necesario, se utilizará un protector solar que tenga al menos un factor de protección solar de 15. Se evitará la dermoabrasión química agresiva y el tratamiento cutáneo con láser en pacientes bajo tratamiento con isotretinoína hasta 5-6 meses después de la conclusión del tratamiento, debido al riesgo de que aparezcan cicatrices hipertróficas en zonas atípicas y, en raras ocasiones, de hiperpigmentación o hipopigmentación en las zonas tratadas. Los pacientes evitarán la depilación a la cera durante el tratamiento con isotretinoína y al menos durante un periodo de 6 meses después de su conclusión, dada la posibilidad de que se produzca descamación epidérmica, cicatrices o dermatitis. Asimismo, se evitará la administración concomitante de isotretinoína con queratolíticos tópicos o fármacos antiacnéicos exfoliantes, ya que puede aumentar la irritación local. Se recomendará a los pacientes que desde el inicio del tratamiento usen un ungüento o crema hidratante, así como un protector labial, ya que es probable que isotretinoína produzca sequedad de piel y labios.

Trastornos oculares:

Se puede producir sequedad ocular, opacidades corneales, reducción de la visión nocturna, queratitis, blefaritis y conjuntivitis, que suelen desaparecer después de interrumpir el tratamiento. Para mejorar la sequedad ocular se puede aplicar un ungüento lubrificante o lágrimas artificiales. Dada la posibilidad de aparición de queratitis, se controlará a los pacientes que sufran sequedad ocular. Se remitirá al especialista a aquellos pacientes que padezcan trastornos visuales para que los someta a una exploración oftalmológica; en caso necesario, se planteará la suspensión del tratamiento. Puede producirse intolerancia a los lentes de contacto, por lo que es posible que el paciente deba usar gafas durante el tratamiento. Durante el tratamiento con isotretinoína se ha observado reducción de la visión nocturna, que en raras ocasiones ha persistido después de interrumpir el tratamiento (véase Reacciones secundarias y adversas). Dado que en algunos casos el inicio fue repentino, se debe advertir a los pacientes que es posible que surja este problema y que actúen con precaución cuando conduzcan o manejen cualquier tipo de máquina de noche. Se vigilarán estrechamente los problemas visuales.

Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conjuntivo:

Pueden producirse mialgias, artralgias y elevación de la creatina-cinasa sérica, que pueden asociarse a una reducción de la tolerabilidad al ejercicio intenso (véase Reacciones secundarias y adversas). Tras varios años de administración en altas dosis para tratar trastornos de la queratinización, se pueden producir cambios óseos, como cierre prematuro de las epífisis, hiperostosis y calcificaciones de tendones y ligamentos En general, la dosis, la duración del tratamiento y la dosis acumulada total en estos pacientes superó con mucho las recomendadas para el tratamiento del acné. Por consiguiente, en todos los pacientes se evaluará miuciosamente la relación entre riesgos y beneficios.

Hipertensión intracraneal benigna:

Se han registrado casos raros de hipertensión intracraneal benigna (seudotumor cerebral) en algunos de los cuales se estaban utilizando concomitantemente tetraciclinas (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Los signos y síntomas de la hipertensión intracraneal benigna son: cefalea, náuseas y vómitos, trastornos visuales y edema de papila. Los pacientes que sufran hipertensión intracraneal benigna interrumpirán de inmediato el tratamiento con isotretinoína. Por consiguiente, se evitará el tratamiento concomitante con tetraciclinas.

Trastornos hepatobiliar:

Se analizará la función del hígado o las enzimas hepáticas antes de comenzar el tratamiento y un mes después de haberlo iniciado; posteriormente, con periodicidad trimestral, a no ser que esté indicado clínicamente un control más frecuente. Se han registrado aumentos transitorios irreversibles de las aminotransferasas hepáticas. En muchos casos, estos cambios se encontraban dentro del intervalo normal y los valores recuperaron las cifras iniciales durante el tratamiento. Sin embargo, cuando las concentraciones de aminotransferasas superen los valores normales, puede ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.

Insuficiencia renal:

Ni la insuficiencia renal grave ni el fracaso renal afectan la farmacocinética de la isotretinoína. Por tanto, se puede administrar isotretinoína a pacientes con insuficiencia renal. No obstante, se recomienda que comiencen con una dosis baja y que posteriormente se aumente ésta hasta alcanzar la dosis máxima tolerada.

Metabolismo lipídico:

También se analizará la lipidemia (en ayunas), un mes después del inicio del tratamiento y posteriormente con periodicidad trimestral a no ser que, desde el punto de vista clínico, esté indicado un control más frecuente. Las concentraciones séricas de lípidos suelen normalizarse si se reduce la dosis o se interrumpe el tratamiento. Las alteraciones de la lipidemia también pueden resolverse mediante medidas dietéticas. Se recomienda controlar cualquier hipertrigliceridemia clínicamente significativa, ya que los valores superiores a 800 mg/dl o 9 mmol/1 se asocian a veces a pancreatitis aguda, potencialmente mortal (véase Reacciones secundariaas y adversas). En consecuencia, se suspenderá administración de isotretinoína en caso de hipertrigliceridemia importante o síntomas de pancreatitis.

Trastornos gastrointestinales:

lsotretinoína se ha asociado a enteropatías inflamatorias (incluida la ileítis regional) en pacientes que carecían de antecedentes de trastornos intestinales. Se interrumpirá de inmediato el tratamiento con isotretinoína si el paciente sufre una diarrea grave (hemorrágica).

Reacciones alérgicas: Rara vez se han descrito reacciones anafilácticas, y sólo tras exposición previa a retinoides tópicos. Las reacciones cutáneas de tipo alérgico son infrecuentes. Se han notificado casos graves de vasculitis alérgica, generalmente con púrpura (cardenales y manchas rojas) de las extremidades y afectación extracutánea. En caso de reacciones alérgicas importantes es preciso interrumpir el tratamiento y realizar una monitorización meticulosa.

Pacientes de alto riesgo:

En pacientes de alto riesgo que sufran diabetes, obesidad, alcoholismo o trastornos del metabolismo lipídico y sigan tratamiento con isotretinoína, puede ser necesario hacer controles más frecuentes de la lipidemia o la glucemia. En caso de diabetes, confirmada o presunta, se recomienda determinar con frecuencia la glucemia. Se han descrito elevaciones de la glucemia en ayunas y se han diagnosticado nuevos casos de diabetes durante el tratamiento con isotretinoína.

Niños: No se ha estudiado el uso de isotretinoína en niños menores de 12 años.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Ingerir la cápsula acompañada de suficiente líquido y con los alimentos: La dosis recomendada es:

Adultos y niños mayores de 12 años: Una cápsula cada 12 o 24 horas. Para la mayoría de los pacientes la dosis se encuentra entre 0.5 y 1.0 mg/kg/día. Los pacientes con enfermedad muy grave o con acné troncal pueden requerir dosis diarias mayores hasta de 2.0 mg/kg.

Duración del tratamiento:

El tratamiento dura de 4 a 6 meses. Para evitar recurrencia, una dosis de 100 a 150 mg/kg debería alcanzarse durante el curso del tratamiento (siendo el curso del tratamiento el periodo que un paciente recibe tratamiento continuado).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis:

A pesar de la escasa toxicidad aguda de isotretinoína, en caso de sobredosificación accidental podrían aparecen síntomas de hipervitaminosis A, los cuales son reversibles.

Manejo en caso de emergencia:

Puede estar indicado un lavado de estómago durante las primeras horas tras la ingestión de la dosis excesiva.

PRESENTACIONES:

Caja con 5, 10, 15, 20 o 30 cápsulas de 10 mg o 20 mg en blíster.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30 ºC en un lugar seco.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica y esta se retendrá en la farmacia. No se administre durante el embarazo ni en edad fértil, ya que produce malformaciones fetales.

No se administre a mujeres en periodo de lactancia. No se deberá usar en menores de 12 años. El uso de Isotretinoína puede producir reacciones alérgicas. No se deje al alcance de los niños. Medicamento de alto riesgo.

Si presenta reacciones adversas reportarlo a:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en México por:

Progela, S.A. de C.V.

Escocia No. 44

Col. Parque San Andrés, C.P. 04040, Coyoacán

Ciudad de México, México

Acondicionado y distribuido por:

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Reg. Núm. 349M2015 SSA II