FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La gemcitabina como agente único está indicada en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado o metastásico y en pacientes con cáncer del tracto biliar. La gemcitabina sola o en combinación con cisplatino está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer urotelial (vejiga, pelvis, renal, uréter, uretra) localmente avanzado o metastásico y en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico. La gemcitabina sola o en combinación con carboplatino está indicada para el tratamiento de pacientes con carcinoma epitelial de ovario recurrente localmente avanzado o metastásico, que hayan recaído 6 meses después de un tratamiento de primera línea basado en un platino. La gemcitabina sola o en combinación con paclitaxel está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama no operable localmente avanzado o metastásico, que han recaído tras un tratamiento quimioterapéutico adyuvante o neoadyuvante; el tratamiento quimioterapéutico previo deberá haber contenido una antraciclina a no ser que ésta estuviera clínicamente contraindicada. La gemcitabina sola o en combinación está indicada como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de cérvix localmente avanzado o metastásico, también ha mostrado tener actividad en cáncer de riñón, vesícula biliar, carcinoma pulmonar de células pequeñas avanzado y en cáncer testicular refractario avanzado.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacocinética:

Absorción: Con dosis de 500 a 2.592 mg/m², perfundidas entre 0.4 y 1.2 horas las concentraciones plasmáticas máximas (obtenidas durante los 5 minutos posteriores tras la finalización de la perfusión) son aproximadamente de 3.2 a 45.5 µg/ml. La concentración plasmática de gemcitabina posterior a la perfusión de una dosis de 1000 mg/m2/30 minutos es superior a 5 µg/ml durante aproximadamente 30 minutos tras la finalización de la perfusión, y superior a 0.4 µg/ml durante una hora adicional.

Distribución: El volumen de distribución del compartimiento central fue de 12.4 L/m2 en mujeres y 17.5 L/m2 en hombres. El volumen de distribución del compartimiento periférico fue de 47.4 L/m2, este volumen no presentó variaciones con respecto al género. La unión a proteínas plasmáticas se consideró despreciable. La gemtabicina presentó una semivida de 42 a 94 minutos dependiente de la edad y el género. La gemcitabina no se acumula cuando se administra una vez a la semana.

Transformación: La gemcitabina se metaboliza rápidamente por la acción de la citidina-desaminasa en hígado, riñón, sangre y otros tejidos. El metabolismo intracelular de gemcitabina origina la gemcitabina mono, di y trifosfato (dFdCMP, dFdCDP y dFdCTP), considerándose activos dFdCDP y dFdCTP. Estos metabolitos intracelulares no se han detectado ni en plasma ni en orina. El metabolito principal, 2’-desoxi-2’,2’ difluorouridina (dFdU), no es activo y se encuentra en plasma y orina.

Eliminación: El aclaramiento sistémico varió de 29.2 L/h/m² a 92.2 L/h/m² dependiendo del sexo y la edad. El aclaramiento en mujeres es aproximadamente un 25% menor que en hombres, y el aclaramiento tanto en mujeres como en hombres parece disminuir con la edad. A la dosis recomendada de 1000 mg/m² de gemcitabina administrada en perfusión durante 30 minutos, los valores más bajos de aclaramiento, tanto en mujeres como en hombres, no debería requerir una disminución de la dosis de gemcitabina. Excreción urinaria: menos del 10% se excreta como fármaco inalterado. El aclaramiento renal fue de 2-7 L/h/m².

Farmacodinamia: La acción de la gemcitabina es específica de la fase celular, destruyendo principalmente las células que están sintetizando ADN (fase S) y también bloquea la progresión de las células entre las fases G1 y S. La gemcitabina es metabolizada intracelularmente por la nucleósido cinasa a los nucleósidos activos difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP). El efecto citotóxico de la gemtabicina se atribuye a dos mecanismos de los nucleósidos difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP), los cuales inhiben la síntesis del ADN. Primero, la gemcitabina difosfato inhibe la ribonucleótido reductasa responsable de catalizar las reacciones que generan el deoxinucleósido trifosfato para la síntesis de ADN. La inhibición de esta enzima por el nucleósido difosfato provoca una reducción en las concentraciones de los deoxinucleótidos, incluyendo el dCTP. En segundo lugar, la gemcitabina trifosfato compite con la dCTP por la incorporación al ADN. La reducción en la concentración intracelular del dCTP (por la acción del difosfato) potencia la incorporación de la gemcitabina trifosfato al ADN (autopotenciación), posterior a la incorporación de la gemcitabina nucleótido al ADN, sólo un nucleótido más es añadido a la cadena de ADN en crecimiento. Después de esta adición, se produce una inhibición en la síntesis de ADN. La enzima ADN polimerasa épsilon es incapaz de remover la gemcitabina nucleótido y reparar la cadena de ADN (terminación enmascarada de la cadena), la gemcitabina induce una fragmentación internucleosomal del ADN, una de las características de la muerte celular programada (apoptosis).

CONTRAINDICACIONES: La gemcitabina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o cualquiera de los excipientes presentes en la formulación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se cuenta con estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Con base a su mecanismo de acción la gemcitabina puede causar daño fetal si es administrada durante el embarazo. Se debe aconsejar a las mujeres que eviten quedar embarazadas durante la terapia con gemcitabina y que notifiquen inmediatamente a su médico si esto ocurre.

Lactancia: Se desconoce si la gemcitabina se excreta en la leche materna humana, y no pueden excluirse los efectos adversos en el lactante. Por lo tanto, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con gemcitabina.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Se enumeran las reacciones adversas de reportes procedentes de estudios clínicos realizados:

Reacciones adversas que también se pueden presentar con el uso cotidiano de la gemcitabina:

PRECAUCIONES Y RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: No se tienen reportes de estudios para evaluar el potencial carcinogénico de la gemcitabina.

Mutagénesis: La bibliografía médica reporta que la gemcitabina fue mutagénica en un estudio de mutación in vitro y en un estudio de análisis de micronúcleos de médula ósea in vivo.

Fertilidad: Reportes procedentes de estudios de fertilidad, muestran que la gemcitabina causó hipoespermatogénesis en ratones macho. Por lo tanto, se aconseja a los hombres bajo tratamiento con gemcitabina que no sean padres durante el tratamiento y hasta 6 meses después de éste, así como buscar más información sobre la crioconservación del esperma antes de un tratamiento, debido a la posibilidad de infertilidad a causa del tratamiento con gemcitabina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios específicos sobre interacciones con otros fármacos. Aunque no se pueden descartar las interacciones derivadas de la administración concomitante y no concomitante de radioterapia; la toxicidad asociada con esta terapia “multimodal” depende de muchos factores, incluyendo la administración de fármacos antineoplásicos concomitantes (paclitaxel, carboplatino y cisplatino), dosis y frecuencia de administración de gemcitabina, dosis de radiación, técnica de planificación de radioterapia, el tejido a radiar y el volumen de irradiación teórico.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se debe monitorizar a los pacientes que estén recibiendo gemcitabina antes de que les sea administrada cada dosis, mediante recuentos de leucocitos, plaquetas y granulocitos. Cuando se detecte depresión medular inducida farmacológicamente se debe considerar la suspensión o modificación del tratamiento. Sin embargo, la supresión medular tiene corta duración y no precisa comúnmente la reducción de la dosis y raramente su interrupción. Debiendo evaluar periódicamente las funciones hepáticas y renales.

Rara vez se han reportado alteraciones en pruebas de función hepática incluyendo elevaciones en los niveles de transaminasas hepáticas, gamma glutamil transferasa (GGT), fosfatasa alcalina y bilirrubina.

La administración de gemcitabina a pacientes con metástasis hepática concurrente o con historial preexistente de hepatitis, alcoholismo o cirrosis hepática puede producir una exacerbación de la insuficiencia hepática subyacente.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencia: Los pacientes que reciben terapia con gemcitabina deben ser monitoreados por médicos con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos. Prolongar el tiempo de infusión y el aumento en la frecuencia de la administración muestra un incremento en la toxicidad. La gemcitabina puede producir mielosupresión manifestada por leucopenia, trombocitopenia y anemia; debe considerarse la interrupción o la modificación del tratamiento cuando se detecte supresión de la médula ósea inducida por el medicamento. El uso de gemcitabina puede producir toxicidad pulmonar grave (edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de insuficiencia respiratoria progresiva del adulto (SIRPA), en caso de aparecer estos efectos, debe considerarse la interrupción del tratamiento con gemcitabina y la aplicación inmediata de medidas de apoyo puede ayudar a mejorar estas alteraciones. Pueden presentarse casos de síndrome urémico-hemolítico (SUH) y/o fallo renal en pacientes con una o más administraciones de gemcitabina; se debe suspender el tratamiento con gemcitabina en cuanto se observe la más mínima evidencia de anemia hemolítica microangiopática, como por ejemplo descensos rápidos de hemoglobina con trombocitopenia concomitante, elevación de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno uréico sanguíneo o LDH. Incluso después de suspender el tratamiento, el fallo renal puede ser irreversible y precisar diálisis, la gemcitabina puede producir una grave hepatotoxicidad, incluyendo falla hepática y muerte. La administración de gemcitabina a pacientes con metástasis hepática concurrente o con historial preexistente de hepatitis, alcoholismo o cirrosis hepática puede producir una exacerbación de la insuficiencia hepática subyacente.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Recomendaciones: La gemcitabina sólo podrá ser prescrita por un especialista con experiencia en terapia antineoplásica y deberá administrarse únicamente por vía intravenosa (infusión).

Cáncer de ovario:

Uso como agente único en adultos: Se recomienda una dosis de gemcitabina de 800 a 1,250 mg/m2 administrada en perfusión intravenosa de 30 minutos los días primero, octavo y quince (días 1, 8 y 15) de cada ciclo de 28 días. Este ciclo puede repetirse y la dosis reducirse dependiendo de la toxicidad manifestada por el paciente.

Cáncer de mama:

Uso como agente único en adultos: Se recomienda una dosis de gemcitabina de 1,000 a 1,200 mg/m2 administrada en perfusión intravenosa de 30 minutos los días primero, octavo y quince (días 1, 8 y 15) de cada ciclo de 28 días. Este ciclo puede repetirse y la dosis reducirse dependiendo de la toxicidad manifestada por el paciente.

Cáncer de pulmón de células no-pequeñas:

Uso como agente único en adultos: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1,000 mg/m2, administrada mediante perfusión intravenosa de 30 minutos. Esto debe repetirse una vez a la semana durante tres semanas, seguido por un periodo de descanso de una semana. Luego se repite este ciclo de cuatro semanas.

Este ciclo puede repetirse y la dosis reducirse dependiendo de la toxicidad manifestada por el paciente.

Cáncer de páncreas:

Uso como agente único en adultos: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1,000 mg/m2, administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos. Esto debe repetirse una vez a la semana y como máximo hasta 7 semanas seguido de una semana de descanso. Los ciclos siguientes serán de administración semanal durante tres semanas consecutivas seguidas de una semana de descanso. Este ciclo puede repetirse y la dosis reducirse dependiendo de la toxicidad manifestada por el paciente.

Cáncer urotelial:

Uso como agente único en adultos: Se recomienda una dosis de gemcitabina de 1,250 mg/m2 administrada en perfusión intravenosa de 30 minutos los días primero, octavo y quince (días 1, 8 y 15) de cada ciclo de 28 días. Este ciclo de 4 semanas debe entonces repetirse. Este ciclo puede repetirse y la dosis reducirse dependiendo de la toxicidad manifestada por el paciente.

Cáncer de cérvix:

Uso como agente único en adultos: Se recomienda una dosis de gemcitabina de 1,250 mg/m2 administrada en los días primero y octavo (días 1 y 8) de cada ciclo de 28 días. Este ciclo de 3 semanas es entonces repetido. Este ciclo puede repetirse y la dosis reducirse dependiendo de la severidad en la toxicidad manifestada por el paciente.

Terapia en combinación con radiación: La dosis y frecuencia en la administración conjunta de gemcitabina y de la radioterapia queda bajo criterio del médico responsable del tratamiento.

Cáncer del tracto biliar: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1,000 mg/m2, administrada mediante perfusión intravenosa de 30 minutos. Esto debe repetirse una vez a la semana durante tres semanas, seguido por un periodo de descanso de una semana. Luego se repite este ciclo de cuatro semanas y la dosis puede reducirse dependiendo de la severidad en la toxicidad manifestada por el paciente.

Los pacientes que reciben terapia con gemcitabina deben monitorearse antes de cada dosis mediante biometría hemática completa que incluya leucocitos y granulocitos, así como chequeos de la función renal y hepática; la reducción de la dosis durante un ciclo o en cada ciclo nuevo se realiza según el grado de toxicidad experimentado por el paciente. La dosis de gemcitabina puede ser mantenida, reducida o suspendida si se detecta toxicidad hematológica considerando las siguientes recomendaciones:

• Recuento absoluto de granulocitos (x 106/L) = a 1,000 y recuento de plaquetas (x 106/L) = a 100,000 mantener la dosis al 100%.

• Recuento absoluto de granulocitos (x 106/L) de 500 a 1,000 o recuento de plaquetas (x 106/L) de 50,000 a 100,000 reducir la dosis a un 75%.

• Recuento absoluto de granulocitos (x 106/L) = a 500 o recuento de plaquetas (x 106/L) = a 50,000 suspender la dosis.

En general, para una toxicidad no hematológica grave, excepto náuseas/vómito, se debe suspender o reducir el tratamiento con gemcitabina dependiendo de la opinión del médico a cargo del tratamiento, hasta que la toxicidad se haya resuelto.

Si se administra la gemcitabina en combinación con otros fármacos como cisplatino, carboplatino y paclitaxel, la dosis, frecuencia y tratamiento varía de acuerdo al régimen propuesto por el médico a cargo del tratamiento.

Poblaciones especiales:

Pacientes con alteraciones hepáticas o renales: La gemcitabina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática, ya que no se dispone de suficiente información publicada procedente de ensayos clínicos que permitan recomendar claramente la dosis para estas poblaciones de pacientes.

Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de edad avanzada han tolerado bien la gemcitabina. No hay evidencia publicada que sugiera que son necesarios ajustes en la dosis en pacientes de edad avanzada distintos a los recomendados para todos los pacientes.

Población pediátrica: No se recomienda el uso de gemcitabina en pacientes pediátricos debido a que no hay datos suficientes publicados sobre su seguridad y eficacia.

Instrucciones de uso: El diluyente recomendado para la reconstitución del medicamento es solución de cloruro de sodio al 0.9% sin conservadores. Debido a consideraciones de solubilidad, la concentración máxima de gemcitabina tras la reconstitución es de 40 mg/ml.

La reconstitución a concentraciones mayores a 40 mg/ml puede dar lugar a una disolución incompleta y debe evitarse. Para su reconstitución, añadir aproximadamente 25 ml de solución para inyección de cloruro de sodio 0.9% sin conservadores.

SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTÍDOTOS): No hay antídoto frente a la sobredosificación de gem­citabina. En caso de sospecha de sobredosificación, el paciente debe monitorearse, efectuando recuentos sanguíneos adecuados y recibir el tratamiento de mantenimiento necesario según la sintomatología.

PRESENTACIONES:

Envase (caja) con un frasco ámpula con liofilizado.

RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. La solución reconstituida es estable por 24 horas a temperatura ambiente a no más de 30°C.

La solución reconstituida no debe refrigerarse (2° a 8°C), ya que puede producirse cristalización.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni la lactancia. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

LABORATORIOS CRYOPHARMA, S. A. de C. V.

Km. 22.5 Carretera Guadalajara-Morelia

C.P 45640 Tlajomulco de Zúñiga, Jal.

Oficinas en México: Calzada de los Leones 130

Colonia Alpes 01010 México, D.F.

Reg. Núm. 232M2011, SSA IV