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Bandera México
Marca

GESAMAF

Sustancias

LETROZOL

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja,30 Tabletas,2.5 mg

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Letrozol

2.5 mg

Excipiente cbp 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Su uso está indicado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres en estado post-menopáusico natural o provocado artificialmente, tras recaída o progresión de la enfermedad, que hayan sido tratadas previamente con antiestrógenos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Letrozol se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal. La absorción no es afectada por los alimentos. La biotransformación es hepática, a través de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2A6, siendo metabolizado lentamente a un metabolito inactivo, cuyo conjugado glucurónido es excretado renalmente. De esta forma, la depuración metabólica a un metabolito carbinol farmacológicamente inactivo es la vía de eliminación principal de letrozol. La formación de metabolitos menores no identificados y la excreción renal y fecal juegan sólo un papel menor en la eliminación global de letrozol. Aproximadamente el 90% del letrozol radiomarcado es recuperado en la orina.

Después de la administración de 2.5 mg de letrozol marcado con C14, aproximadamente el 82% de la radioactividad en el plasma correspondía al compuesto inalterado. Por lo tanto, la exposición sistémica a los metabolitos es baja. Letrozol se une débilmente a las proteínas plasmáticas y tiene un gran volumen de distribución (aproximadamente 1.9 l/kg). La vida media de eliminación terminal de letrozol es de aproximadamente 2 días y la concentración plasmática al estado estacionario después de una dosis diaria de 2.5 mg es alcanzada en 2 a 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas al estado estacionario son 1.5 a 2 veces más altas que las pronosticadas a partir de las concentraciones medidas después de una dosis única, indicando una leve no-linealidad en la farmacocinética de letrozol tras la administración diaria de 2.5 mg. Sin embargo, las concentraciones al estado estacionario son mantenidas por periodos prolongados, sin acumulación adicional del medicamento.

La eliminación es renal, con una excreción urinaria de aproximadamente el 90% de una dosis (aprox. el 75% como el conjugado glucurónido del metabolito inactivo, 9% como 2 metabolitos no identificados y 6% como droga inalterada).

Poblaciones especiales: En un estudio en el que participaron voluntarios con diversos grados de función renal (depuración de creatinina en 24 horas de 9-116 ml/min), no se encontró ningún efecto sobre la farmacocinética de letrozol después de una dosis única de 2.5 mg. En un estudio similar, en el que participaron sujetos con diversos grados de función hepática, las medias de los valores del ABC de los voluntarios con alteración hepática moderada (calificación B de Child-Pugh) fueron 37% más altos que en sujetos normales, pero aún dentro del rango observado en sujetos sin alteración de la función. En un estudio que comparó la farmacocinética de letrozol después de una dosis oral única en ocho sujetos con cirrosis hepática y disfunción hepática severa (calificación C de Child-Pugh), y en voluntarios sanos (n = 8), el ABC y t½ aumentaron en 95 y 187%, respectivamente.

Por lo tanto, se espera que las pacientes con cáncer mamario y disfunción hepática severa sean expuestas a niveles más altos de letrozol que aquellas pacientes sin disfunción hepática severa. Sin embargo, ya que en pacientes que recibieron dosis de 5 ó 10 mg/día no se observó un aumento en toxicidad, una disminución de dosis en pacientes con disfunción hepática severa parece no ser requerida, aunque dichas pacientes deben mantenerse bajo una supervisión muy estrecha. Además, en dos estudios bien controlados donde participaron 359 pacientes con cáncer de mama avanzado, no se observó efecto alguno debido a la disfunción renal (depuración calculada de creatinina: 20-50 ml/min) o hepática en la concentración de letrozol.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de aromatasa no esteroideo (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos); agente antineoplásico.

Efectos farmacodinámicos: La eliminación de efectos estimulantes mediados por estrógenos es un prerrequisito para la respuesta tumoral en casos en los que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos.

En mujeres post-menopáusicas, los estrógenos se derivan principalmente de la acción de la enzima aromatasa, la cual convierte a los andrógenos adrenales, primordialmente la androstenodiona y testosterona, a estrona (E1) y estradiol (E2). La supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el mismo tejido canceroso puede, por lo tanto, ser obtenida al inhibir específicamente la enzima aromatasa.

Letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa. Inhibe la enzima aromatasa al unirse competitivamente al hemo de la unidad del citocromo P-450 de la enzima, produciendo una disminución de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos.

En mujeres post-menopáusicas sanas, dosis únicas de 0.1, 0.5 y 2.5 mg de letrozol suprimen la estrona sérica y el estradiol en 75-78% y en 78% del nivel basal, respectivamente. La supresión máxima se alcanza en 48-78 horas.

En pacientes post-menopáusicas con cáncer de mama avanzado, las dosis diarias de 0.1 a 5 mg suprimen las concentraciones plasmáticas de estradiol, estrona y sulfato de estrona en 75-95% del nivel basal en todas las pacientes tratadas. Con dosis de 0.5 mg y mayores, muchos valores de estrona y sulfato de estrona se encuentran por debajo del límite de detección en las pruebas, indicando que con estas dosis se obtiene una supresión estrogénica mayor. La supresión estrogénica se mantuvo durante todo el tratamiento en estos pacientes.

Letrozol es altamente específico para la inhibición de la actividad de la aromatasa. No se ha observado alteración de la esteroidogénesis adrenal. No se encontraron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y ACTH o en la actividad de renina plasmática entre las pacientes post-menopáusicas tratadas con una dosis diaria de letrozol de 0.1 a 5 mg. La prueba de estimulación de ACTH, realizada después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5 y 5 mg, no indicó ninguna atenuación de la producción de aldosterona o cortisol.

Así entonces, no es necesario el suplemento de glucocorticoides y mineralocorticoides. No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstenediona y testosterona) entre las mujeres posmenopáusicas sanas después de dosis únicas de 0.1, 0.5 y 2.5 mg de letrozol o en las concentraciones plasmáticas de androstenediona entre las pacientes posmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0.1 a 5 mg, indicando que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH no son afectados por letrozol en las pacientes ni tampoco la función tiroidea de acuerdo con la evaluación de TSH, captación de T3 y T4.

Tratamiento de primera línea: Un ensayo doble-ciego bien controlado fue realizado comparando 2.5 mg de letrozol con tamoxifeno como tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer mamario localmente avanzado o metastásico.

En 907 mujeres, letrozol fue superior al tamoxifeno en cuanto al tiempo de progresión (variable primaria) y la respuesta objetiva global, tiempo al fracaso del tratamiento y beneficio clínico. Los resultados específicos se presentan en la tabla 1:

Tabla 1

Letrozol

Tamoxifeno

p

Tiempo a progresión

9.4 meses

6.0 meses

0.0001

Respuesta tumoral objetiva global

30%

20%

0.001

Duración de la respuesta tumoral objetiva global

23 meses

23 meses

Tiempo al fracaso del tratamiento

9.1 meses

5.7 meses

0.0001

Beneficio clínico

49%

38%

0.001

La eficacia en el tiempo a la progresión fue consistentemente superior para letrozol en comparación con el tamoxifeno en el subgrupo de pacientes con estado tumoral positivo o estado receptor desconocido. La tasa de respuesta global fue significativamente mayor para letrozol que para tamoxifeno en pacientes con estado de receptor positivo. En pacientes con estado receptor desconocido, hubo una tendencia hacia la superioridad de letrozol en comparación con el tamoxifeno (Tabla 2).

Tabla 2

Letrozol

Tamoxifeno

p

Estado de receptor RE y/o PgR+

Tiempo a progresión

9.7 meses

6.0 meses

0.0002

Tasa global de respuesta

31%

21%

0.003

Desconocido y otros

Tiempo a progresión

9.2 meses

6.0 meses

0.02

Tasa global de respuesta

28%

19%

0.07

Tratamiento de segunda línea: Dos ensayos clínicos bien controlados fueron realizados comparando dos dosis de letrozol (0.5 mg y 2.5 mg) al acetato de megestrol y a la aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado previamente tratadas con antiestrógenos.

Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de la dosis de 2.5 mg de letrozol en comparación con el acetato de megestrol en la tasa de respuesta tumoral objetiva (24% vs 16%, p = 0.04), y el tiempo al fracaso del tratamiento (p = 0.04). El tiempo a progresión no fue significativamente diferente entre letrozol 2.5 mg y el acetato de megestrol (p = 0.07).

La sobrevida global no fue significativamente diferente entre los dos brazos de tratamiento (p = 0.2). En un segundo estudio, el letrozol 2.5 mg fue estadísticamente superior a la aminoglutetimida en cuanto al tiempo a progresión (p = 0.008), tiempo al fracaso de tratamiento (p = 0.003) y en la sobrevida global (p = 0.002). La tasa de respuesta no fue significativamente diferente entre letrozol 2.5 mg y la aminoglutetimida (p = 0.06).

Tratamiento preoperatorio: En un ensayo doble-ciego que fue llevado a cabo con 337 pacientes, fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con 2.5 mg de letrozol o tamoxifeno por 4 meses. Se observó 55% de respuestas objetivas en las pacientes recibiendo letrozol vs. 36% de las pacientes tratadas con tamoxifeno (p < 0.001) basado en la valoración clínica. Este hallazgo fue consistentemente confirmado por ultrasonido (p = 0.042) y mamografía (p < 0.001) proporcionando una valoración lo más conservadora posible de respuesta.

Esta respuesta fue reflejada en un número estadísticamente más alto de pacientes en el grupo de letrozol que fueron entonces consideradas candidatas para la terapia que conserva la mama (45% de los pacientes del grupo letrozol vs 35% de pacientes en el grupo tamoxifeno, p = 0.022).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes. Estado endocrino premenopáusico, embarazo, lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Letrozol está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En los ensayos clínicos, las reacciones adversas generalmente fueron leves o moderadas, y rara vez lo suficientemente severas para requerir la suspensión del tratamiento.

Muchas reacciones secundarias y adversas pueden atribuirse a la enfermedad subyacente o a las consecuencias farmacológicas normales de la privación estrogénica (por ejemplo, bochornos, adelgazamiento del cabello).

La tabla siguiente muestra en orden descendiente la frecuencia de eventos adversos posiblemente relacionados al medicamento de acuerdo con el investigador, que han sido reportados con una incidencia igual o mayor del 2% (ya sea en Letrozol o acetato de megestrol) en un estudio clínico controlado con Letrozol (2.5 mg al día) y el acetato de megestrol (160 mg/día) hasta por 33 meses.

Eventos adversos

Letrozol

Acetato de megestrol

n = 174

n = 189

%

%

Cefalea

6.9

4.8

Náusea

6.3

4.2

Edema periférico

6.3

3.7

Fatiga

5.2

6.3

Bochornos

5.2

3.7

Adelgazamiento del cabello

3.4

1.1

Rash(1)

3.4

0.5

Vómito

2.9

1.6

Dispepsia

2.9

1.6

Aumento de peso

2.3

3.5

Dolor

músculo-esquelético(2)

2.3

1.1

Anorexia

2.3

1.1

Sangrado vaginal

1.7

3.2

Leucorrea

1.7

2.6

Constipación

1.7

2.1

Mareos

1.1

3.7

Aumento de apetito

1.1

3.7

Incremento en la sudoración

1.1

2.1

Disnea

0.6

5.8

Tromboflebitis(3)

0.6

3.7

Flujo vaginal

0.6

2.1

Hipertensión

0

2.6

Prurito

0

2.6

(1) Incluyendo rash eritematoso y rash maculopapular.

(2) Incluyendo dolor del brazo, dolor de espalda, dolor de piernas y dolor esquelético.

(3) Incluyendo tromboflebitis superficial y profunda.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En una serie de estudios de seguridad preclínica llevados a cabo en especies animales convencionales, no se encontraron indicios de toxicidad sistémica o en órganos blanco.

Letrozol mostró un bajo grado de toxicidad aguda en roedores expuestos a dosis de hasta 2,000 mg/kg. En perros, letrozol causó signos de toxicidad moderada a dosis de 100 mg/kg.

En ratas y perros, los resultados de los estudios de toxicidad a dosis repetidas de hasta 12 meses de duración, los hallazgos principales pueden atribuirse a la acción farmacológica del compuesto. El nivel sin reacciones adversas fue 0.3 mg/kg en ambas especies.

Las investigaciones tanto in vivo como in vitro sobre el potencial mutagénico de letrozol no han revelado signos de genotoxicidad.

En un estudio de 104 semanas de duración sobre carcinogénesis en ratas, no se observó ningún tumor relacionado con el tratamiento en las ratas macho.

En las ratas hembras, se encontró una baja incidencia de tumores de mama benignos y malignos con todas las dosis de letrozol.

La administración oral del letrozol a ratas preñadas indujo un ligero aumento en la incidencia de malformaciones fetales en los animales tratados. Sin embargo, no fue posible mostrar si ello es efecto indirecto de las propiedades farmacológicas del medicamento (inhibición de la biosíntesis de estrógenos) o un efecto del propio letrozol.

Las observaciones preclínicas efectuadas fueron limitadas a aquéllas asociadas con la acción farmacológica reconocida, la cual es la única concerniente a la seguridad para uso humano derivada de estudios en animales. Estos resultados refuerzan lo dicho en Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los estudios de interacción clínica con cimetidina y warfarina indicaron que la coadministración de Letrozol con estos medicamentos no resultaron en interacciones medicamentosas clínicamente significativa.

Hasta la fecha no hay experiencia clínica del uso de Letrozol con otros agentes antineoplásicos.

El letrozol inhibe in vitro las isoenzimas 2A6 y moderadamente la 2C19 del citocromo P-450. La CYP2A6 no juega ningún papel importante en el metabolismo del medicamento.

En experimentos in vitro, letrozol no inhibió sustancialmente el metabolismo del diazepam (un sustrato de CPY2C19) a concentraciones aproximadamente 100 veces mayores de aquellas observadas en plasma en estado estable. Con esto, difícilmente ocurrirán interacciones clínicamente relevantes con CYP2C19.

Sin embargo, se debe tener precaución al ser usado concomitantemente con medicamentos cuya disposición es dependiente principalmente de estas isoenzimas y cuyo índice terapéutico es estrecho.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado a la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: Letrozol no ha sido investigado en pacientes con depuración de creatinina < 10 ml/min.

El potencial riesgo/beneficio en estos pacientes debe ser cuidadosamente considerado previo a la administración de Letrozol.

En pacientes con disfunción hepática severa (calificación C de Child-Pugh), la exposición sistémica y la vida media terminal fueron de aproximadamente el doble en comparación a voluntarios sanos. Por lo tanto, dichos pacientes deben ser supervisados muy de cerca.

Efecto sobre la habilidad para manejar y utilizar maquinaria: Es poco probable que Letrozol afecte la habilidad de pacientes para manejar u operar cierta maquinaria. Sin embargo, se ha reportado fatiga y mareo con el uso de Letrozol. Las pacientes deben de ser avisadas de que sus habilidades físicas y/o mentales necesarias para operar maquinaria o manejar un carro pueden distorsionarse.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Adultos y pacientes de edad avanzada: La dosis recomendada de Letrozol es 2.5 mg una vez al día. Se debe continuar con el tratamiento de Letrozol hasta que la progresión del tumor sea evidente. No es necesario efectuar ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada.

Niños: No aplica.

Pacientes con insuficiencia hepática y/o renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con daño hepático o daño renal (depuración de creatinina ≥ 10 ml/min). Sin embargo, pacientes con disfunción hepática (calificación C de Child Pugh) deben ser supervisados de cerca.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han reportado casos aislados de sobredosis con Letrozol. Se desconocen tratamientos específicos en caso de sobredosificación con Letrozol, el tratamiento deberá ser sintomático y de apoyo.

PRESENTACIÓN: Caja con 30 tabletas de 2.5 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No use durante el embarazo o lactancia. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología, con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en México por:

LABORATORIOS PISA, S.A. de C.V.

Av. Miguel Ángel de Quevedo No. 555,

Col. Romero de Terreros, C.P. 04310,

Deleg. Coyoacán, D.F., México

Reg. Núm. 374M2015, SSA

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