FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de hiperlipidemia primaria resistente a manejo con dieta apropiada, incluyendo hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e hiperlipidemia mixta. En la clasificación de Fredrickson, estas entidades corresponden a los tipos lla, llb, III e IV.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: El mecanismo de acción del Ciprofibrato en el metabolismo de lípidos ha sido descrito recientemente desde el descubrimiento de los receptores peroxisomales activadores de la proliferación (PPARs). Los fibratos son agonistas de los receptores activados por proliferadores de peroxisoma (PPAR) α que son factores de trascripción específica que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares hormonales.

La activación de PPAR α por fibratos en los tejidos se realiza en los sitios principales del metabolismo de los ácidos grasos, tales como el hígado, el tejido adiposo y los macrófagos que modulan la expresión de muchos genes clave para la codificación de proteínas involucradas en el metabolismo de los lípidos.

Por lo tanto, los fibratos inducen la sobrerregulación de los genes que codifican para la síntesis de apoAI y apoAll en el hígado. De la misma manera la activación de los receptores PPAR α por fibratos induce expresión hepática de la lipoprotein-lipasa fortaleciendo así la lipólisis intravascular de partículas de lipoproteína ricas en triglicéridos. Por otra parte, los fibratos inducen la expresión del gen CLAI que participa en el eflujo del colesterol celular y en la vía reversa del transporte de colesterol de alta densidad.

El Ciprofibrato induce la reducción de colesterol en plasma con rangos que varían entre 15 a 30% y de triglicéridos con rangos entre 40-50%, estas reducciones se atribuyen a la disminución de las fracciones aterogénicas de baja densidad (VLDL y LDL), por inhibición de la biosíntesis hepática del colesterol. Así mismo, eleva los niveles séricos del colesterol HDL. Estas dos propiedades contribuyen a una mejor distribución del colesterol plasmático por una disminución considerable de la siguiente relación: (VLDL+ LDL)/HDL.

Absorción y biodisponibilidad: Trabajos recientes realizados por Ferry y Col. (1989) han confirmado que los valores de Tmáx. son en el curso de una hora.

En investigaciones usando Ciprofibrato radiomarcado con C14, se ha confirmado su rápida absorción (Tmáx 0.7 h) y han mostrado que el medicamento se absorbe ampliamente, 80% de la dosis es eliminada por orina. Este trabajo también demostró la biodisponibilidad absoluta del Ciprofibrato, lo cual fue confirmado por las mínimas variaciones de la Cmáx y el área bajo la curva (ABC) de la gráfica de concentración plasmática comparando grupos y sujetos.

En presencia de alimentos el Ciprofibrato muestra una depresión de su absorción de aproximadamente 17% y una prolongación de su Tmáx de 0.75 a 3 horas. No se han observado cambios en la vida media biológica ni en el ABC. Los alimentos no alteran el estado estable de las concentraciones plasmáticas de ciprofibrato.

El Ciprofibrato se une a la albúmina en 95% y a la globulina en 25%. El volumen de distribución aparente con una biodisponibilidad de 100%, se calcula en 11.7 ± 1.7 litros.

Eliminación: La depuración del plasma, según una biodisponibilidad completa, se encuentra entre 1.35 y 1.55 ml/kg/h. La vida media se ha estimado en 81 horas aproximadamente y en pacientes con insuficiencia renal hasta de 172 horas.

Excreción: La principal vía de excreción de Ciprofibrato y sus conjugados es renal, con una recuperación en orina de 80 ± 2.9% de la dosis administrada por vía oral a los 10 días.

La extrapolación indica que esta vía de excreción puede alcanzar hasta 97% aproximadamente, 3% de la dosis se encontró en heces, lo cual sugiere una mínima secreción del compuesto en la bilis.

Metabolismo: Los fibratos son metabolizados por la vía del citocromo P450 (CYP)3A4. Los trabajos iniciales indicaron que el medicamento es ampliamente excretado como tal y/o en su forma de conjugados con ácido glucurónico; juntos alcanzan 54% de la dosis a las 72 horas. Estudios posteriores demostraron que por lo menos 75% de la excreción renal del medicamento es en forma no conjugada. Otros estudios empleando Ciprofibrato radiomarcado con C14 permitieron identificar la radiactividad remanente en la orina (2-6%), con tres metabolitos en concentraciones muy pequeñas.

CONTRAINDICACIONES:

Pacientes que cursen con:

• Insuficiencia renal severa (índice de filtración glomerular (GFR) < 30 mL/min/1.73 m2 superficie corporal).

• Embarazo y lactancia, o cuando se sospecha de embarazo.

• Por la presencia de lactosa, este medicamento está contraindicado en pacientes con deficiencia de lactosa, galactosemia o síndrome de malabsorción de glucosa o galactosa.

• Daño de la función renal o cualquier situación de hipoalbuminemia, como síndrome nefrótico, Ciprofibrato puede incrementar el riesgo de miopatía.

• Insuficiencia hepática severa: Se recomienda su uso con precaución en pacientes con daño hepático, por lo que es necesaria la realización periódica de pruebas de funcionamiento hepático. El Ciprofibrato debe suspenderse inmediatamente en caso de encontrar alteraciones significativas de los niveles de transaminasas en forma persistente o evidencia de daño hepático por colelitiasis.

• El hipotiroidismo subclínico puede ocasionar dislipidemia secundaria, por lo que debe ser diagnosticado y corregido antes de iniciar el tratamiento, ya que el hipotiroidismo es un factor de riesgo para el desarrollo de miopatía.

Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.

No se recomienda su uso en pacientes pediátricos.

Uso concomitante de otro fibrato.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existe evidencia de que el ciprofibrato sea teratogénico; sin embargo, en estudios realizados en especies de animales se han observado que el ciprofibrato, en dosis mucho mayores a las terapéuticas, puede ocasionar trombosis neonatal. Así mismo, se observó que el ciprofibrato se excretaba en la leche de ratas lactantes. No existe información de mujeres gestantes o durante el periodo de lactancia bajo medicación con ciprofibrato.

Ciprofibrato está contraindicado en el embarazo y lactancia, o cuando se sospecha de embarazo.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las reacciones secundarias se presentan ocasionalmente y son moderadas; entre ellas se encuentran: Dispepsia (6%), náusea (3-7%), diarrea (3%), cefalea, mialgia y miopatía, exantema, vértigo, impotencia, somnolencia, vómito, fatiga y pérdida de cabello. Se ha reportado en raras ocasiones fotosensibilidad, trombocitopenia, prueba de función renal alterada, colelitiasis, citolisis y colestasis. Estos efectos secundarios son frecuentemente transitorios y se presentan al inicio del tratamiento. Como ocurre con otros medicamentos del grupo, se han reportado pacientes que presentan mialgias, miopatías, incluyendo miositis y en algunos casos rabdomiólisis. La aparición de dichos eventos musculares tiene relación con la dosis, de ahí que la dosis diaria no debe exceder de 100 mg. Se debe advertir a los pacientes que en caso de presentar síntomas como dolor muscular, rigidez o debilidad sin causa aparente, notifiquen a su médico de inmediato, para la determinación de CPK sérica, en caso de que se confirme miopatía y que los niveles de CPK se encuentren elevados, se deberá suspender la administración de ciprofibrato. En la mayoría de los casos la toxicidad muscular es reversible posterior a la suspensión del tratamiento.

Se han reportado casos aislados de pacientes con neumonitis y fibrosis pulmonar.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No existe evidencia de que el Ciprofibrato sea carcinogénico, teratogénico o mutagénico en humanos; sin embargo, a nivel experimental, se ha observado en especies animales a dosis mayores a las terapéuticas efectos tóxicos como teratogénesis, rabdomiólisis y carcinogenicidad especialmente hepática.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Las interacciones con fibratos ocurren principalmente por la alta unión a proteínas plasmáticas principalmente a albúmina, por lo tanto otros fármacos que también muestran alta unión a proteínas pueden ser desplazados de la unión por el fibrato y viceversa. Otra causa es que la vía del CYP 3A4 es requerida por otros hipolipemiantes que se coadministran frecuentemente con Ciprofibrato. La interacción con warfarina es particularmente importante. El Ciprofibrato desplaza a la warfarina de la unión a la albúmina, prolongando el tiempo de protrombina y aumentando el riesgo de sangrado. Se recomienda disminuir la dosis de warfarina y hacer un monitoreo cuidadoso del tiempo de protrombina cuando se coadministre con Ciprofibrato. En caso de tratamiento concomitante, las dosis de los agentes anti vitamina K se deben reducir de 30 a 50% y se debe realizar un reajuste de dosis, dependiendo del tiempo de protrombina.

El Ciprofibrato puede potenciar los efectos de los hipoglucemiantes orales biguanidas y sulfonilureas por desplazamiento de la unión a albúmina. Los estrógenos pueden incrementar los niveles séricos de lípidos y aunque se ha sugerido dicha interacción farmacodinámica, no existe a la fecha información clínica que la apoye. La concentración sérica de ciclosporina puede verse triplicada con la coadministración de fibratos. El jugo de toronja también afecta las concentraciones de Ciprofibrato.

La combinación de Ciprofibrato con HMG-CoA reductasa (hidroxi-metil-glutaril-coenzima A reductasa) u otros fibratos han mostrado elevaciones de la creatina cinasa, miopatía, mioglobulinuria o falla renal aguda. Se estima que la tasa de complicaciones miopáticas con alguna combinación de estatina + fibrato o fibrato + fibrato no es mayor del 1% de los pacientes tratados. El mecanismo exacto de la interacción es supuesto a la vía metabólica del CYP3A4 o alteraciones en la biodisponibilidad.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han observado disminuciones leves y transitorias en los niveles de fibrinógeno, proteína C reactiva y fosfatasa alcalina y de la gamma glutamil transpeptidasa; así como incremento de la creatinina sérica. Se recomienda realizar pruebas de funcionamiento hepático y creatinina sérica al inicio del tratamiento, cuando se agreguen modificaciones en la terapia cardiometabólica y cada seis meses como control.

PRECAUCIONES GENERALES:

Mialgia/miopatía: Los pacientes deben ser aconsejados para reportar cualquier dolor muscular sin explicación, ya que se deben medir niveles de CPK de inmediato al presentar estos síntomas. La terapia se debe suspender si se diagnostica miopatía o si los niveles de CPK se encuentran elevados significativamente (excediendo 5 veces el valor normal).

Dosis de 200 mg o más al día de Ciprofibrato incrementa el riesgo de rabdomiólisis. La dosis diaria no debe exceder los 100 mg.

El riesgo de miopatía puede verse aumentado en presencia de los siguientes factores predisponentes:

• Disfunción renal y cualquier caso de hipoalbuminemia como síndrome nefrótico.

• Hipotiroidismo.

• Alcoholismo.

• Edad mayor a 70 años.

• Antecedentes heredofamiliares de desórdenes musculares.

• Antecedentes de toxicidad muscular con otro fibrato.

Como con otros fibratos, el riesgo de rabdomiólisis y mioglobinuria puede verse incrementado si se usa de forma concomitante el Ciprofibrato con otro fibrato o inhibidores de HMG COA reductasa. Use Ciprofibrato con precaución en paciente con falla hepática.

Se recomienda realizar pruebas de función hepáticas periódicas (cada 3 meses por los primeros 12 meses de tratamiento). El tratamiento con Ciprofibrato deberá descontinuarse en caso de que se vean incrementados AST y ALT más de 3 veces su límite normal, o se evidencia daño colestático en hígado.

Las causas secundarias de dislipidemia (como hipotiroidismo) se deben excluir o corregir antes de comenzar a administrar cualquier medicamento reductor de lípidos.

Asociación con anticoagulantes orales: La terapia concomitante con anticoagulantes orales debe darse a una dosis reducida y ser ajustada de acuerdo al INR.

Si después de un periodo de meses de administración no se ha obtenido una reducción satisfactoria de lípidos en suero, se deberán tomar o considerar diferentes medidas terapéuticas.

En raras ocasiones se ha reportado mareo, somnolencia y fatiga por el uso de Ciprofibrato. Se debe prevenir a los pacientes que si sienten alguno de estos síntomas no deben manejar ni operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Dosis:

Adultos: Una tableta de 100 mg al día.

En pacientes con insuficiencia renal moderada, se recomienda utilizar una dosis de 100 mg tres veces/semana.

Pacientes geriátricos: Se ha recomendado la misma dosis de 100 mg, pero bajo estrecha vigilancia médica.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se ha informado sobre casos aislados de sobredosificación con Ciprofibrato, no observándose efectos adversos específicos. En el caso más extremo, después de la ingesta de 2800 mg de Ciprofibrato por 3 días se observó rabdomiólisis. No existe ningún antídoto específico para la sobredosis de Ciprofibrato. Se debe realizar un monitoreo prolongado y estrecho del paciente en estos casos, ya que la vida media del activo es larga. El tratamiento para una sobredosis deberá ser sintomático; en caso necesario, se recomienda lavado gástrico y medidas generales de sostén. El Ciprofibrato no es dializable.

PRESENTACIONES: Caja con 20 ó 30 tabletas de 100 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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Reg. Núm. 190M2014, SSA IV