FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Clorhidrato de fingoIimod equivalente a 0.5 mg
de fingolimod

Excipiente cbp 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: GILENYA® está indicado como terapia modificadora del curso de la enfermedad para reducir la frecuencia de las recaídas y retrasar la progresión de la discapacidad en los pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: Código ATC: L04AA27.

Mecanismo de acción: El fingolimod es un modulador de los receptores de la esfingosina-1-fosfato. La enzima esfingosina-cinasa lo metaboliza y convierte en el metabolito activo fosfato de fingolimod (fingolimod-fosfato). El fingolimod-fosfato se une (en concentraciones nanomolares ínfimas) a los receptores 1, 3 y 4 de la esfingosina-1-fosfato (S1P) localizados en los linfocitos y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica para unirse a los receptores S1P 1, 3 y 5 de las células neurales del sistema nervioso central (SNC). Al actuar como antagonista funcional del S1PR en los linfocitos, el fingolimod-fosfato bloquea la capacidad de estos últimos para egresar de los ganglios linfáticos y causa de ese modo una redistribución de dichas células más que su disminución. Esta redistribución reduce la infiltración de linfocitos patógenos, incluyendo las células proinflamatorias Th17, en el sistema nervioso central (SNC) donde estarían involucrados en la inflamación del nervio y el daño en el tejido nervioso.

Los estudios en animales y los experimentos in vitro indican que el fingolimod también puede ejercer un efecto benéfico en la esclerosis múltiple gracias a su interacción con los receptores de la S1P en las células neurales. fingolimod penetra en el SNC, tanto en los seres humanos y los animales, y se ha demostrado que reduce la astrogliosis, la desmielinización y la pérdida neuronal. Además, el tratamiento con fingolimod aumenta los niveles del factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF) en la corteza, el hipocampo y el cuerpo estriado del cerebro para apoyar la supervivencia neuronal y mejorar las funciones motoras.

Propiedades farmacodinámicas:

Sistema inmunológico:

Efecto sobre el número de células inmunitarias en sangre: Después de la administración de la primera dosis de 0.5 mg de fingolimod, la cifra de linfocitos disminuye cerca del 75% del valor inicial en un plazo de 4 a 6 horas. Dicha cifra continúa disminuyendo a lo largo de dos semanas con la administración diaria hasta alcanzar su nivel mínimo de casi 500 células/µL (aproximadamente el 30% de la cifra inicial). En el 18% de los pacientes se han observado un nadir de concentraciones linfocitarias mínimas por debajo de 200 células/µL en al menos una ocasión. La cifra baja de linfocitos persiste con la administración diaria crónica. La mayoría de los linfocitos T y B circulan habitualmente entre órganos linfoides, y el fingolimod afecta principalmente a estas células. Entre el 15 y el 20% de los linfocitos T son linfocitos de fenotipo efector y de memoria, es decir, células que desempeñan una función importante en la vigilancia inmunitaria periférica. Este subgrupo de linfocitos normalmente no se traslada a órganos linfoides y por ese motivo no es afectado por el fingolimod. El número de linfocitos periféricos aumenta unos días después de suspender el tratamiento con fingolimod y la cifra generalmente se normaliza en uno o dos meses. La administración crónica de fingolimod reduce levemente el número de neutrófilos hasta llegar a cerca del 80% del valor inicial. El fingolimod no afecta a los monocitos.

Frecuencia y ritmo cardiacos: Fingolimod reduce transitoriamente la frecuencia cardiaca y la conducción auriculo-ventricular al inicio del tratamiento (ver Reacciones secundarias y adversas). El descenso máximo de la frecuencia cardiaca se observa 6 horas después de la dosis y el 70% del efecto cronótropo negativo se manifiesta el primer día. La frecuencia cardiaca regresa progresivamente al valor inicial en el plazo de un mes de tratamiento crónico.

El tratamiento con fingolimod no afecta a las respuestas autónomas del corazón, como la variación diurna de la frecuencia cardiaca y la respuesta al ejercicio.

Al inicio del tratamiento con fingolimod, se observa un aumento de extrasístoles auriculares, pero no una mayor frecuencia de fibrilación o aleteo auriculares ni de arritmias o de ectopias ventriculares. El tratamiento con fingolimod no se asocia a una disminución del gasto cardiaco.

La disminución de la frecuencia cardiaca inducida por fingolimod puede revertirse con atropina, isoprenalina o salmeterol.

Potencial de prolongación del intervalo QT: En un estudio exhaustivo con dosis de 1.25 o 2.5 mg de fingolimod sobre el intervalo QT en el estado estacionario, el tratamiento con fingolimod produjo una prolongación del intervalo QTcI cuando todavía persistía el efecto cronótropo negativo del fármaco, con el límite superior del intervalo de confianza del 90% inferior o igual a 13.0 msec (£ 13.0 msec). No se observa una correlación entre la dosis (o exposición) y el efecto del fingolimod y la prolongación del QTcI. El tratamiento con fingolimod no se asoció con una señal persistente de un aumento de incidencia de valores atípicos del QTcI, ya fuese éste absoluto o relativo con respecto al inicio. En los estudios sobre esclerosis múltiple, no se apreció una prolongación clínicamente importante del intervalo QT.

Función pulmonar: El tratamiento con dosis únicas o múltiples de 0.5 y 1.25 mg de fingolimod de dos semanas de duración no se asocia a un aumento detectable de la resistencia de las vías respiratorias (al paso del aire) medida a través del FEV1 y del flujo espiratorio forzado entre el 25 y el 75% de la capacidad vital forzada (FEF25-75). Sin embargo, las dosis únicas de fingolimod ³ 5 mg (10 veces -décuplo- de la dosis recomendada) se acompañan de un aumento, dependiente de la dosis, de la resistencia de las vías respiratorias. El tratamiento con dosis múltiples de 0.5, 1.25 o 5 mg de fingolimod no se asocia a una oxigenación insuficiente ni a una desaturación de oxígeno con el ejercicio, ni tampoco a una mayor sensibilidad de las vías respiratorias a la metacolina. Los sujetos en tratamiento con fingolimod presentan una reacción broncodilatadora normal a los agonistas ß inhalados.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: El fingolimod se absorbe de forma lenta (tmáx de 12-16 horas) y considerable (³ 85%; el cálculo se basa en la cantidad de radiactividad eliminada en la orina y la cantidad de metabolitos fecales extrapolada al infinito). Su biodisponibilidad oral absoluta aparente es elevada (93%).

La ingestión de alimentos no altera la Cmáx del fingolimod o del fingolimod-fosfato, ni la exposición (área bajo la curva ABC) a dichas sustancias. Por consiguiente, GILENYA® se puede administrar con independencia del horario de la comida (ver Dosis y vía de administración).

Con la administración única diaria se alcanzan concentraciones sanguíneas estables en un plazo de 1 o 2 meses y las concentraciones séricas estables son casi diez veces mayores que la dosis inicial.

Distribución: Fingolimod se distribuye ampliamente entre los eritrocitos y la fracción asociada a células sanguíneas es del 86%. La absorción del fingolimod-fosfato en las células sanguíneas es menor (< 17%). El fingolimod y fingolimod-fosfato tienen alta unión a proteínas (> 99.7%). La insuficiencia renal o hepática no altera la unión de fingolimod ni de fingolimod-fosfato a proteínas.

Fingolimod se distribuye ampliamente entre los tejidos orgánicos y su volumen de distribución es de alrededor de 1,200 ± 260 litros. Un estudio en cuatro sujetos sanos que recibieron una dosis única intravenosa de fingolimod radiomarcado demostró que fingolimod penetra en el cerebro. En un estudio realizado en 13 varones con esclerosis múltiple que recibieron GILENYA® 0.5 mg/día en estado estable, la cantidad de fingolimod (y fosfato de fingolimod) en el líquido seminal fue más de 10,000 veces menor que la dosis administrada (0.5 mg).

Metabolismo:

La biotransformación de fingolimod en el ser humano ocurre básicamente por tres vías: Por fosforilación estereoselectiva al metabolito farmacológicamente activo, el (S)-enantiómero del fingolimod-fosfato, por biotransformación oxidativa catalizada principalmente por la isoenzima del citocromo P4504F2 y posiblemente otras isoenzimas CYP4F y la consiguiente degradación de tipo cetoácida a metabolitos inactivos, y por formación de análogos ceramídicos del fingolimod, no polares y farmacológicamente inactivos [195].

Tras administraciones orales únicas de [14C]-fingolimod, los principales componentes de fingolimod en sangre– a juzgar por su contribución al ABC del total de componentes radiactivos hasta 816 horas después de la administración– son el propio fingolimod (23.3%), el fingolimod-fosfato (10.3%) y metabolitos inactivos como el ácido carboxílico M3 (8.3%), el cerámido M29 (8.9%) y el cerámido M30 (7.3%).

Eliminación: La depuración sanguínea de fingolimod es de 6.3 ± 2.3 L/h y la vida media de eliminación terminal aparente (t½) es de 6 a 9 días, en promedio. En la fase terminal, las concentraciones sanguíneas del fingolimod-fosfato disminuyen en paralelo con las del fingolimod, y las vidas medias de ambos son similares.

Después de la administración oral, aproximadamente el 81% de la dosis se excreta lentamente en la orina en forma de metabolitos inactivos. El fingolimod y el fingolimod-fosfato no se excretan intactos en orina, pero son los principales componentes de las heces, con cantidades que representan menos del 2.5% de la dosis en cada caso. El 89% de la dosis administrada se recupera al cabo de 34 días.

Linealidad: La concentración de fingolimod y de fingolimod-fosfato aumenta de forma aparentemente proporcional a la dosis luego de la administración reiterada de 0.5 mg o 1.25 mg de fingolimod una vez al día.

Poblaciones especiales:

Disfunción renal: La insuficiencia renal grave incrementa la Cmáx y el ABC de fingolimod en un 32% y un 43%, respectivamente, y la Cmáx y el ABC de fingolimod-fosfato en un 25% y un 14%, respectivamente. La vida media de eliminación aparente de ambos análitos permanece inalterada. No es necesario ajustar la dosis de GILENYA® en los pacientes con insuficiencia renal.

Disfunción hepática: La farmacocinética de fingolimod administrado en dosis únicas (de 1 o 5 mg), cuando se evaluó en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, (clase Child-Pugh A, B y C), no reveló cambios en la Cmáx de fingolimod, pero sí un aumento del ABC en un 12%, un 44% y un 103%, respectivamente. La vida media de eliminación aparente permanece inalterada en la insuficiencia hepática leve, pero se prolonga en un 49-50% en la insuficiencia hepática moderada o grave. En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C), la Cmáx de fingolimod fosfato disminuyó en un 22% y el ABC aumentó en un 38%. La farmacocinética de fingolimod fosfato no fue evaluada en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Aunque la insuficiencia hepática induce cambios en la disposición (o destino) del fingolimod y del fingolimod-fosfato, la magnitud de tales cambios indica que no es necesario modificar la dosis de fingolimod en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase Child-Pugh A y B). El fingolimod debe usarse con precaución en los pacientes que padezcan de insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C).

Pacientes pediátricos: No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de GILENYA® en los pacientes pediátricos menores de 18 años de edad. GILENYA® no está indicado para uso pediátrico.

Pacientes geriátricos: El modo de eliminación y los resultados de un análisis farmacocinético poblacional indican que no será necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada. No obstante, se tiene escasa experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años.

Origen étnico: Los efectos del origen étnico en la farmacocinética de fingolimod y el fosfato de fingolimod carecen de importancia clínica.

Género: El género de los pacientes no ejerce ninguna influencia en la farmacocinética de fingolimod o de fosfato de fingolimod.

CONTRAINDICACIONES:

• No se use en el embarazo ni en la lactancia (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

• No se administre a menores de 18 años.

• Hipersensibilidad conocida a fingolimod o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

• Pacientes con problemas de corazón, problemas cerebrovasculares, apoplejías prexistentes o recientes (6 meses) o aquellos que toman antiarrítmicos (ver Precauciones generales).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Mujeres en edad fértil: Antes de iniciar el tratamiento con GILENYA®, se debe comunicar a las mujeres en edad fértil los riesgos graves para el feto y la necesidad de adoptar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento con GILENYA®. Después de interrumpir el tratamiento, el compuesto tarda hasta 2 meses en eliminarse del organismo (ver Precauciones generales), de modo que el riesgo para el feto puede persistir y es necesario adoptar medidas anticonceptivas durante ese periodo.

Embarazo: Debe evitarse el uso de GILENYA® durante la gestación o ante un embarazo potencial, salvo si los posibles beneficios justifican el riesgo para el feto.

Los estudios en animales han revelado efectos tóxicos en la reproducción, como pérdidas fetales o defectos orgánicos, notable presencia de tronco arterial persistente y comunicación interventricular. Además, el receptor afectado por el fingolimod (receptor de la esfingosina-1-fosfato) participa en la formación de vasos sanguíneos durante la embriogénesis. En la actualidad, no se sabe si se producirán malformaciones cardiovasculares en el ser humano. Se tienen muy pocos datos sobre el uso del fingolimod durante la gestación. En los estudios clínicos, se registraron 20 embarazos en pacientes que estaban tomando fingolimod en el momento en que se les diagnosticó el embarazo, pero los datos son demasiado escasos como para sacar conclusiones sobre la inocuidad de GILENYA® durante la gestación.

Trabajo de parto: No se dispone de datos sobre los efectos del fingolimod en el parto.

Lactancia: El fingolimod pasa a la leche de los animales tratados durante la lactancia. Dada la posibilidad de que el fingolimod produzca reacciones adversas graves en el lactante, las mujeres que reciben GILENYA® no deben dar alimentación al seno materno a sus bebés.

Fertilidad: Los datos de los estudios preclínicos no indican que el fingolimod se asocie a un mayor riesgo de disminución de la fertilidad.

Toxicidad en el aparato reproductor masculino: Los datos disponibles no indican que GILENYA® se asocie a un mayor riesgo de toxicidad fetal mediada por el varón.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: La población de seguridad de GILENYA® se deriva a partir de dos estudios clínicos de fase III controlados con placebo y un estudio clínico controlado con activo de fase III en pacientes con esclerosis múltiple recurrente. Éste incluye un total de 2,431 pacientes que recibieron GILENYA® en dosis de 0.5 o 1.25 mg. El estudio D2301 (FREEDOMS) fue un estudio clínico comparativo con placebo, de 2 años de duración, efectuado en 854 pacientes con esclerosis múltiple que recibieron fingolimod (placebo: 418). El estudio D2309 (FREEDOMS II) fue un estudio clínico controlado con placebo de 2 años en 728 pacientes con esclerosis múltiple tratados con fingolimod (placebo: 355). En los datos combinados de estos dos estudios, las reacciones adversas más graves con la dosis terapéutica recomendada de 0.5 mg fueron las infecciones, el edema macular y los bloqueos auriculo-ventriculares transitorios al inicio del tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ³ 10%) con la dosis de 0.5 mg fueron: cefalea, aumento de las enzimas hepáticas, diarrea, tos, gripe, sinusitis y dolor de espalda. El efecto adverso más frecuente notificado con una incidencia superior al 1% que lleva a la interrupción del tratamiento fue de elevaciones de ALT (2.2%) con GILENYA® 0.5 mg.

Las reacciones adversas para fingolimod del estudio D2302 (TRANSFORMS), un estudio clínico comparativo con interferón beta-1a, de 1 año de duración, efectuado en 849 pacientes con esclerosis múltiple que recibieron fingolimod, fueron generalmente similares a las de los estudios controlados con placebo si se toma en consideración la diferente duración de los estudios.

Resumen tabulado de las reacciones adversas: La tabla 1 presenta la frecuencia de las reacciones adversas (ADR) notificadas en el análisis agrupado de los estudios controlados con placebo FREEDOMS y FREEDOMS II.

Las reacciones adversas se citan agrupadas conforme a la clase órgano-aparato-sistema del MedDRA. Las categorías de frecuencia son las siguientes: muy frecuente (³ 1/10); frecuente (³ 1/100 a < 1/10); infrecuente (³ 1/1,000 a < 1/100); raras (³ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000).

Tabla 1. Resumen tabulado de las reacciones adversas [193]

* No se informó en los estudios FREEDOMS, FREEDOMS II y TRANSFORMS. La categoría de frecuencia se basa en una exposición estimada de aproximadamente 10,000 pacientes a fingolimod en todos los estudios clínicos.

Infecciones: En los estudios clínicos sobre esclerosis múltiple, el porcentaje general de infecciones (65.1%) con la dosis de 0.5 mg fue semejante al del placebo. No obstante, hubo más casos de bronquitis, herpes zoster y neumonías en los pacientes que recibieron GILENYA®. Las infecciones graves ocurrieron a una tasa del 1.6% en el grupo de 0.5 mg de fingolimod frente a 1.4% en el grupo de placebo.

Han habido casos fatales muy raros de infecciones por VZV en el contexto del uso prolongado (más de 5 días) de corticosteroides de manera concomitante para el tratamiento de recaídas de la esclerosis múltiple, sin embargo, no se ha establecido una relación causal entre el tratamiento concomitante y un desenlace fatal. La administración conjunta de un ciclo corto de corticosteroides (hasta 5 días de acuerdo con los protocolos del estudio) no aumentó la tasa global de infección en los pacientes tratados con fingolimod en los estudios clínicos de fase III, en comparación con placebo (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se han dado casos muy raros de otras infecciones víricas por herpes con desenlace fatal. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal con GILENYA®.

Se ha reportado criptococosis, incluyendo casos aislados de meningitis criptocócica, en la fase de poscomercialización (ver Precauciones generales).

Edema macular: En los estudios clínicos, se registraron casos de edema macular en el 0.5% de los pacientes tratados con la dosis recomendada de 0.5 mg de fingolimod (GILENYA®) y en el 1.1% de los pacientes tratados con la dosis más elevada de 1.25 mg.

La mayoría de los casos descritos en los estudios clínicos sobre esclerosis múltiple ocurrieron durante los primeros 3-4 meses de tratamiento. Algunos pacientes presentaban visión borrosa o una menor agudeza visual, pero otros eran asintomáticos y se les diagnosticó el edema durante una exploración oftalmológica ordinaria. El edema macular solía mejorar o se resolvía de forma espontánea después de suspender la administración del fármaco. No se ha evaluado el riesgo de recidiva tras una segunda exposición.

La incidencia de edema macular es mayor en los pacientes con esclerosis múltiple que tienen antecedentes de uveítis (es del 20% en los pacientes con dichos antecedentes y del 0.6% en los pacientes sin antecedentes).

No se ha estudiado la administración de GILENYA® en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus. En los estudios clínicos de trasplante renal en los que participaron pacientes con diabetes mellitus, el tratamiento con dosis de 2.5 o 5 mg de fingolimod (GILENYA®) duplicó la incidencia de edema macular. Por consiguiente, cabe esperar que los pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus sean más propensos a padecer edemas maculares (ver Precauciones generales).

Bradiarritmia: El inicio del tratamiento con GILENYA® reduce transitoriamente la frecuencia cardiaca y puede asociarse a retrasos en la conducción auriculo-ventricular (ver Precauciones generales).

En los estudios clínicos sobre esclerosis múltiple, el descenso máximo medio de la frecuencia cardiaca tras la ingestión de la primera dosis se registró 4 o 5 horas después de la toma, con disminuciones de la frecuencia cardiaca media de 8 latidos por minuto con GILENYA® 0.5 mg. La segunda dosis puede provocar una disminución leve adicional. En raras ocasiones se observó una frecuencia cardiaca inferior a 40 latidos por minuto en los pacientes tratados con GILENYA® 0.5 mg. La frecuencia cardiaca regresa a su valor inicial en el plazo de 1 mes de administración crónica.

En el estudio clínico, se detectó un bloqueo auriculo-ventricular de primer grado (intervalo PR prolongado en el electrocardiograma) posterior al inicio del tratamiento en el 4.7% de los pacientes del grupo de GILENYA® 0.5 mg, en el 2.8% de los pacientes del grupo de interferón beta-1a intramuscular y en el 1.6% de los pacientes del grupo del placebo. También se detectó un bloqueo auriculo-ventricular de segundo grado en menos del 0.2% de los pacientes del grupo de GILENYA® 0.5 mg.

En la experiencia poscomercialización, se han observado casos aislados de bloqueo auriculo-ventricular transitorios que se resuelven completamente de forma espontánea durante el periodo de observación de seis horas después de la primera administración de GILENYA®.

Los trastornos de la conducción observados tanto en los estudios clínicos como en la experiencia poscomercialización suelen ser transitorios, asintomáticos y se resuelven en un plazo de 24 horas durante el tratamiento. La mayoría de los pacientes no necesitaron intervención médica; sólo un paciente, en los estudios clínicos, del grupo de 0.5 mg recibió isoprenalina contra un bloqueo auriculo-ventricular asintomático de segundo grado Mobitz I.

En la experiencia poscomercialización, se han producido eventos aislados, incluyendo asistolia transitoria y muerte sin causa aparente dentro de las 24 horas posteriores a la primera dosis. Estos casos han sido confundidos por los medicamentos concomitantes y/o enfermedades pre-existentes. La relación de estos eventos con GILENYA® es incierta.

Presión arterial: En los estudios clínicos sobre esclerosis múltiple, la dosis de 0.5 mg de fingolimod (GILENYA®) se asoció a un aumento leve de casi 1 mm Hg (en promedio) de la tensión arterial media, que se manifestó al cabo de un mes de tratamiento aproximadamente. Dicho aumento persistió con el tratamiento continuo. Se registró hipertensión en el 6.5% de los pacientes del grupo de GILENYA® 0.5 mg y en el 3.3% de los pacientes del grupo del placebo.

Transaminasas hepáticas: En los estudios clínicos sobre esclerosis múltiple, el 8.5% y el 1.9% de los pacientes tratados con GILENYA® 0.5 mg experimentaron un aumento asintomático de las concentraciones plasmáticas de transaminasas hepáticas igual o superior al triple del límite superior del intervalo normal de valores (³ 3x LSN) e igual o superior al quíntuple de dicho límite (³ 5x LSN), respectivamente. La mayoría de las elevaciones se produjeron en un plazo de 6 a 9 meses. Las concentraciones plasmáticas de transaminasas volvieron a ser normales en los dos meses posteriores a la suspensión de aproximadamente. En un número reducido de pacientes quienes padecieron elevaciones de transaminasas hepáticas ³ 5x LSN y prosiguieron el tratamiento con GILENYA®, las elevaciones se normalizaron en 5 meses.

Función hepática: El aumento de las enzimas hepáticas (principalmente elevación de ALT) ha sido reportado en pacientes con esclerosis múltiple tratados con GILENYA®. En los estudios clínicos, el 8.0% y el 1.8% de los pacientes tratados con 0.5 mg de GILENYA® experimentaron una elevación asintomática en los niveles séricos de ALT de ³ 3x ULN y ³ 5x ULN, respectivamente, en comparación con las cifras correspondientes en el grupo de placebo de 1.9% y 0.9% , respectivamente. La mayoría de las elevaciones ocurrieron dentro de 6-9 meses. Los niveles de ALT se normalizaron en aproximadamente 2 meses después de suspender el tratamiento con GILENYA®. En los pocos pacientes que experimentaron aumentos de ALT de ³ 5x ULN y que continuaron en tratamiento con GILENYA®, los niveles de ALT se normalizaron en aproximadamente 5 meses (ver Precauciones generales).

Sistema respiratorio: Durante el tratamiento con fingolimod, se observaron ligeras reducciones, dependientes de la dosis, del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) y de la capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO), que comenzaron al mes 1 y después permanecieron estables. Al mes 24, la reducción con respecto a los valores iniciales, expresada en porcentaje del FEV1 previsto, fue del 2.7% con 0.5 mg de fingolimod y del 1.2% con el placebo; esta diferencia desapareció al suspender el tratamiento. En el caso de la DLCO, las reducciones al mes 24 fueron del 3.3% con 0.5 mg de fingolimod y del 2.7% con el placebo.

Episodios vasculares: En estudios clínicos de fase III, ocurrieron casos raros de enfermedad oclusiva arterial periférica en pacientes tratados con dosis elevadas de GILENYA® (1.25 o 5.0 mg). También se ha reportado en los estudios clínicos y en la experiencia poscomercialización casos raros de accidentes cerebrovasculares isquémicos y hemorrágicos con dosis de 0.5 mg, a pesar de que no se ha establecido una relación causal.

Linfomas: Se han dado casos de linfoma en los estudios clínicos y el entorno posterior a la comercialización. Los casos reportados fueron de naturaleza heterogénea, incluyendo linfomas de células B y células T. La relación con GILENYA® continúa siendo incierta.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El perfil toxicológico preclínico del fingolimod se estudió en ratones, ratas, perros y monos. Los órganos más afectados fueron el sistema linfoide (linfopenia y atrofia linfoide), los pulmones (aumento de peso, hipertrofia del músculo liso en la zona de unión bronquio-alveolar) y el corazón (efecto cronótropico negativo, aumento de la tensión arterial, alteraciones perivasculares y degeneración miocárdica) en varias especies; los vasos sanguíneos (vasculopatía) únicamente en las ratas; y la hipófisis, el estómago anterior, el hígado, las glándulas suprarrenales, el tracto gastrointestinal y el sistema nervioso únicamente con dosis elevadas (asociadas con frecuencia a signos de toxicidad general) en diversas especies.

No se observaron signos de carcinogénesis en un bioensayo de dos años de duración efectuado en ratas con dosis orales de fingolimod de hasta 2.5 mg/kg (la dosis tolerada máxima), lo cual representa un margen de alrededor de 50 veces tomando como base la exposición sistémica humana (ABC) que se alcanza con la dosis de 0.5 mg. No obstante, en un estudio de dos años de duración en ratones, se apreció una mayor incidencia de linfomas malignos con dosis de 0.25 mg/kg o mayores, lo cual representa un margen de alrededor de 6 veces con respecto al ABC humano de la dosis diaria de 0.5 mg.

El fingolimod no fue mutágeno en una prueba de Ames, ni en una línea celular de linfoma de ratón L5178Y in vitro. No se observaron efectos clastogénicos in vitro en V79 células pulmonares de ratón chino V79. El fingolimod indujo aberraciones cromosómicas cuantitativas (poliploidía) en concentraciones de 3.7 µg/mL o mayores en las células V79, pero no fue clastógeno en las pruebas de micronúcleos realizadas in vivo en ratones y ratas.

El fingolimod no afectó el número de espermatozoides ni la motilidad de estas células ni tampoco la fecundidad de las ratas machos y hembras a la mayor dosis estudiada (10 mg/kg), lo cual representa un margen de seguridad de casi 150 veces en comparación con el ABC humano de la dosis diaria de 0.5 mg.

El fingolimod no fue teratogénico en las ratas cuando se administró en dosis de 0.1 mg/kg o mayores. Las malformaciones viscerales fetales más frecuentes fueron el tronco arterial persistente y defectos del tabique ventricular. Con dosis de 1 mg/kg o mayores se apreció un aumento de la pérdida post implantacional en las ratas, y con la dosis de 3 mg/kg hubo una disminución de fetos viables. El fingolimod no fue teratógeno en el conejo, especie en la que se observó una mayor mortalidad embriofetal con dosis de 1.5 mg/kg o mayores y una disminución de fetos viables y un retraso del crecimiento fetal con la dosis de 5 mg/kg.

En las ratas, la supervivencia de las crías de la primera generación (F1) disminuía en el periodo puerperal temprano cuando se administraban dosis que no causaban toxicidad materna. Sin embargo, la administración de fingolimod no afectó el peso corporal, el desarrollo, el comportamiento ni la fecundidad de los animales de la generación F1. En un estudio de toxicidad en ratas juveniles, los órganos afectados por efectos tóxicos no diferían de los de las ratas adultas. Las simulaciones repetidas con hemocianina de lapa indicaron una respuesta moderadamente reducida durante el periodo de tratamiento, pero reacciones inmunitarias perfectamente normales al final del periodo de recuperación de 8 semanas.

El fingolimod pasa a la leche de los animales tratados durante la lactancia. El fingolimod y sus metabolitos atraviesan la barrera placentaria en las conejas preñadas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacodinámicas: Los tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores (incluyendo los corticosteroides) deben ser administrados concomitantemente con precaución, debido al riesgo de efectos aditivos en el sistema inmunológico. Las decisiones específicas en cuanto a la dosificación y la duración del tratamiento concomitante con corticosteroides deben basarse en el juicio clínico. La administración concomitante de un ciclo corto de corticosteroides (hasta 5 días de acuerdo con los protocolos de estudio) no aumentó la tasa global de infección en los pacientes tratados con fingolimod en los estudios clínicos de fase III, en comparación con placebo (ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

También se debe tener precaución cuando se cambia a pacientes de terapias de acción prolongada con efectos inmunes como natalizumab, teriflunomida o mitoxantrona (ver Precauciones generales).

Cuando el fingolimod se usa con atenolol, se observa una reducción adicional de la frecuencia cardiaca igual al 15%, respecto a las cifras basales de inicio del tratamiento con fingolimod, pero este efecto no se observa con el diltiazem. El tratamiento con GILENYA® no debe iniciarse en pacientes tratados con betabloqueadores, bloqueadores de los canales de calcio o aquellos que pueden disminuir la frecuencia cardiaca (como verapamilo, diltiazem o ivabradina), u otras sustancias que pueden disminuir la frecuencia cardiaca (por ejemplo, digoxina), debido a los posibles efectos aditivos sobre la misma. Si se considera el tratamiento con GILENYA®, deberá buscarse la asesoría de un cardiólogo en relación al cambio en la terapia con fármacos que no disminuyan la frecuencia cardiaca o sobre la vigilancia adecuada para el inicio del tratamiento (el cual debería durar toda la noche) (ver Precauciones generales).

Durante el tratamiento con GILENYA® y hasta dos meses después del mismo, las vacunas pueden ser menos eficaces. El uso de vacunas elaboradas con virus vivos atenuados entraña un riesgo de infección, por lo que debe evitarse (ver Reacciones secundarias y adversas y Precauciones generales).

Interacciones farmacocinéticas: Fingolimod se elimina principalmente a través del citocromo P450 4F2 (CYP4F2) y posiblemente otras isoenzimas CYP4F. Los estudios in vitro en hepatocitos indicaron que CYP3A4 puede contribuir al metabolismo de fingolimod en el caso de fuerte inducción de CYP3A4.

Capacidad de fingolimod y de fosfato de fingolimod para inhibir el metabolismo de otros tratamientos concomitantes: Los estudios de inhibición in vitro realizados en microsomas hepáticos humanos con sustratos metabólicos específicos indicaron que fingolimod y fosfato de fingolimod tienen poca capacidad, o ninguna en absoluto, para inhibir la actividad de las enzimas del CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o CYP4A9/11 [únicamente fingolimod]). Así pues, es poco probable que fingolimod o el fosfato de fingolimod vayan a reducir la depuración de fármacos que son sustratos metabólicos de las principales isoformas del sistema CYP.

Capacidad de fingolimod y de fosfato de fingolimod para inducir su propio metabolismo o el metabolismo de otros tratamientos concomitantes o ambos metabolismos a la vez: Se examinó el potencial del fingolimod para inducir el ARNm del CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2 y de la ABCB1 (P-gp) o la actividad del CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y del CYP4F2 en hepatocitos humanos primarios. El fingolimod no indujo el ARNm, ni la actividad de las diferentes enzimas del CYP450 y de la ABCB1 con respecto al control con vehículo, de modo que no cabe esperar una inducción clínicamente importante de las enzimas estudiadas del CYP450 o de la ABCB1 (P-gp) por parte del fingolimod a las concentraciones terapéuticas. Los experimentos in vitro no proporcionaron una indicación de la inducción del CYP por fingolimod fosfato.

Potencial de fingolimod y fingolimod fosfato para inhibir el transporte activo de medicamentos concomitantes: Con base en los datos in vitro, no se espera que fingolimod, ni fosfato de fingolimod, inhiban la captación de medicamentos concomitantes y/o productos biológicos transportados por el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 y 1B3 (OATP1B1, OATP1B3) o el polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio (NTCP). De manera semejante, no se espera que inhiban el flujo de salida de los medicamentos concomitantes y/o productos biológicos transportado por la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), por la bomba de excreción de sales biliares (BSEP), por la proteína 2 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP2) o P -glicoproteína (P-gp) en concentraciones terapéuticas.

Anticonceptivos orales: La coadministración de fingolimod a 0.5 mg por día con anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel) no produjo cambios en la exposición a los anticonceptivos orales. La exposición del fingolimod y del fosfato de fingolimod fue consistente con la de estudios anteriores. No se han realizado estudios de interacciones con anticonceptivos orales que contengan otros progestágenos; sin embargo, no se espera ningún efecto del fingolimod en la exposición a estos medicamentos.

Ciclosporina: La farmacocinética de fingolimod en dosis únicas permaneció invariable durante la coadministración de ciclosporina en el estado estable, y la farmacocinética de la ciclosporina en el estado estable tampoco se vio alterada por la administración del fingolimod en dosis únicas o repetidas (durante 28 días). Estos datos indican que es poco probable que el fingolimod reduzca o aumente la eliminación de los fármacos principalmente eliminados por el CYP3A4 y que la inhibición de CYP3A4 no es probable que reduzca el aclaramiento de fingolimod. La potente inhibición de los transportadores de P-gp, MRP2 y OATP1B1 no influye en la disposición de fingolimod.

Ketoconazol: La administración concomitante de 200 mg de ketoconazol dos veces al día en estado estable y una sola dosis de 5 mg de fingolimod dio lugar a un aumento moderado del ABC de fingolimod y fingolimod-fosfato (1.7 veces mayor) por la inhibición de CYP4F2.

Isoprenalina, atropina, atenolol y diltiazem: La administración de isoprenalina (isoproterenol) o de atropina no alteró la exposición al fosfato de fingolimod o al fingolimod administrado en dosis únicas. Además, la farmacocinética de dosis únicas del fingolimod y del fosfato de fingolimod y la farmacocinética en el estado estable del atenolol y el diltiazem permanecieron invariables cuando los dos últimos fármacos se administraron con el fingolimod.

Carbamazepina: La administración concomitante de 600 mg de carbamazepina dos veces al día en estado estable y una dosis única de 2 mg de fingolimod tuvo un efecto débil sobre el ABC de fingolimod y fingolimod fosfato, disminuyendo ambos en un 40%. Se desconoce la relevancia clínica de esta disminución.

Análisis farmacocinético poblacional de interacciones farmacológicas posibles: Un análisis farmacocinético poblacional realizado en pacientes con esclerosis múltiple no aportó pruebas de que fluoxetina, paroxetina (como inhibidores potentes del CYP2D6) afecten de forma significativa las concentraciones de fingolimod o de fosfato de fingolimod. Además, las sustancias de prescripción usual que se indican a continuación carecieron de efectos clínicamente importantes (£ 20%) sobre las concentraciones del fingolimod o del fosfato de fingolimod: baclofeno, gabapentina, oxibutinina, amantadina, modafinilo, amitriptilina, pregabalina, corticoesteroides y anticonceptivos orales.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El fingolimod reduce la cifra de linfocitos de la sangre mediante su redistribución entre órganos linfoides secundarios, de modo que no es posible utilizar la cifra de linfocitos de la sangre periférica para evaluar el estado de los subgrupos de linfocitos de un paciente tratado con GILENYA®.

Las pruebas de laboratorio que exigen el uso de células mononucleadas circulantes (linfocitos) requieren un volumen mayor de sangre a causa del menor número de linfocitos circulantes.

PRECAUCIONES GENERALES:

Infecciones: Un efecto farmacodinámico básico de GILENYA® es la reducción dosis-dependiente de la cifra de linfocitos periféricos al 20 o 30% de los valores iniciales a causa del secuestro reversible de linfocitos en los tejidos linfoides (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Los efectos de GILENYA® sobre el sistema inmunológico (ver Farmacocinética y farmacodinamia) pueden incrementar el riesgo de infecciones (ver Reacciones secundarias y adversas). Antes de iniciar el tratamiento con GILENYA®, deberá estar disponible para consulta una biometría hemática completa (BHC) (por ejemplo, después de la suspensión del tratamiento previo o dentro de un periodo de 6 meses después de la suspensión del tratamiento).

Debe posponerse el inicio del tratamiento con GILENYA® en los pacientes con infección activa grave hasta la resolución de la misma. Se deben emplear estrategias diagnósticas y terapéuticas eficaces en los pacientes que presenten síntomas de infección durante la terapia. Debido a que el fingolimod puede tardar hasta dos meses en eliminarse del organismo después de la suspensión definitiva del tratamiento, es necesario permanecer atentos a los signos de infección durante dicho periodo (ver Suspensión definitiva del tratamiento).

Los tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores (incluyendo los corticosteroides) deben ser administrados concomitantemente con precaución, debido al riesgo de efectos aditivos en el sistema inmunológico. Las decisiones específicas en cuanto a la dosificación y la duración del tratamiento con corticosteroides deben basarse en el juicio clínico. La administración concomitante de un ciclo corto de corticosteroides (hasta 5 días de acuerdo con los protocolos de estudio) no aumentó la tasa global de infección en los pacientes tratados con fingolimod en los estudios clínicos de fase III, en comparación con placebo. Con base en estos datos, los ciclos cortos de corticosteroides (hasta 5 días) se pueden utilizar en combinación con GILENYA® (ver Reacciones secundarias y adversas e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Hay que pedir a los pacientes que reciban GILENYA® que comuniquen los síntomas de infección al médico. Si el paciente contrae una infección grave, se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con GILENYA® y, antes de reanudar el tratamiento, se deben evaluar los riesgos y beneficios de su administración.

Se han reportado casos aislados de meningitis criptocócica en la experiencia poscomercialización (ver Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes con síntomas y signos indicativos de meningitis criptocócica deberían someterse a un diagnóstico de evaluación inmediato. Si se diagnostica meningitis criptocócica, debe iniciarse un tratamiento adecuado para tratarla.

Los pacientes deben ser evaluados en cuanto a su inmunidad a la varicela antes del tratamiento con GILENYA®. Se recomienda que los pacientes sin antecedentes de varicela confirmados por un profesional de la salud o documentación de un ciclo completo de vacunación con la vacuna contra la varicela, se sometan a pruebas de anticuerpos para el virus de la varicela zoster (VZV) antes de iniciar el tratamiento con GILENYA®. Se recomienda un ciclo completo de vacunación con la vacuna contra la varicela en los pacientes con anticuerpos negativos antes de iniciar el tratamiento con GILENYA® (ver Reacciones secundarias y adversas). El inicio del tratamiento con GILENYA® debe posponerse durante 1 mes para permitir que se produzca la plena eficacia de la vacunación.

Vacunas: Las vacunas pueden resultar menos eficaces durante el tratamiento con GILENYA® y hasta dos meses después de interrumpir el mismo (ver Suspensión definitiva del tratamiento). Debe evitarse el uso de vacunas con virus vivos atenuados.

Edema macular: Se han registrado casos de edema macular, con o sin síntomas visuales (ver Reacciones secundarias y adversas), en el 0.5% de los pacientes tratados con GILENYA® 0.5 mg, principalmente en los primeros 3 o 4 meses de tratamiento. Por consiguiente, se aconseja realizar una exploración oftalmológica al cabo de 3 o 4 meses de tratamiento. Si en algún momento de la terapia con GILENYA® los pacientes refieren trastornos de la vista, se debe efectuar una exploración del fondo de ojo y de la mácula.

Los pacientes con antecedentes de uveítis y los pacientes con diabetes mellitus son más propensos a padecer edemas maculares. No se ha estudiado GILENYA® en pacientes afectados de esclerosis múltiple y diabetes mellitus a la par. Los pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus o con antecedentes de uveítis deben ser objeto de una exploración oftalmológica antes de instaurar la terapia con GILENYA®, así como de exploraciones regulares durante la misma.

No se ha evaluado la posibilidad de proseguir el tratamiento con GILENYA® en los pacientes con edema macular. Antes de tomar la decisión de suspender o no la terapia con GILENYA®, es necesario considerar los beneficios y riesgos posibles para el paciente.

Bradiarritmia: El inicio del tratamiento con GILENYA® se acompaña de una disminución transitoria de la frecuencia cardiaca. Después de la primera dosis, la frecuencia cardiaca empieza a disminuir en un plazo de una hora y la disminución es máxima dentro de las primeras 6 horas del día 1.

Con la administración continua, la frecuencia cardiaca regresa al valor inicial en el curso de un mes de tratamiento crónico (ver Farmacocinética y farmacodinamia). En los pacientes que reciben 0.5 mg de fingolimod (GILENYA®), dicha disminución de la frecuencia cardiaca es de 8 latidos por minuto, en promedio. Rara vez se ha observado una frecuencia cardiaca inferior a 40 latidos por minuto. Los pacientes con bradicardia eran generalmente asintomáticos, pero algunos de ellos presentaban síntomas leves o moderados, como hipotensión, mareos, cansancio y/o palpitaciones, que se resolvieron durante las primeras 24 horas de tratamiento.

El inicio del tratamiento con GILENYA® se ha asociado con retrasos de la conducción auriculo-ventricular, casi siempre en la forma de bloqueos auriculo-ventriculares de primer grado (prolongación del intervalo PR en el electrocardiograma). Se han observado bloqueos auriculo-ventriculares de segundo grado, que por lo general eran bloqueos tipo Mobitz I (Wencke­bach), en menos del 0.2% de los pacientes que recibieron 0.5 mg de fingolimod (GILENYA®) durante los estudios clínicos. Los trastornos de la conducción eran normalmente transitorios, asintomáticos, usualmente no requerían tratamiento y se resolvían en las primeras 24 horas de tratamiento. Se han reportado casos aislados de bloqueo auriculo-ventricular transitorio que se resuelven completamente y de forma espontánea durante el uso poscomercialización de GILENYA® (ver Reacciones secundarias y adversas).

Por lo tanto, al inicio del tratamiento con GILENYA®, se recomienda que todos los pacientes sean observados, con mediciones del pulso y de la presión arterial cada hora, por un periodo de 6 horas para detectar signos y síntomas de la bradicardia. Todos los pacientes deben tener un electrocardiograma realizado antes del tratamiento y al final del periodo de observación de 6 horas. Si aparecen síntomas vinculados a la bradiarritmia después de la dosis, se debe instaurar un tratamiento adecuado, si procede, y es necesario someter a observación al paciente hasta que los síntomas desaparezcan. Si un paciente requiere una intervención farmacológica durante el periodo de observación al inicio del tratamiento, se deberá instaurar vigilancia médica en un centro médico durante las siguientes 24 horas y deberá vigilarse de la misma forma la segunda dosis de GILENYA®.

Hasta la resolución de la anomalía también es necesario observar adicionalmente:

• Si la frecuencia cardiaca a las 6 horas –después de la primera dosis– es menor a 45 latidos/min o es el valor más bajo después de la dosis (lo que sugiere que el máximo efecto farmacodinámico en el corazón aún no se ha manifestado), o

• si el ECG a las 6 horas después del inicio del tratamiento muestra un bloqueo aurículo-ventricular de nueva aparición de segundo grado o mayor.

Si el ECG a las 6 horas después de la primera dosis muestra un intervalo QTc ³ 500 ms, los pacientes deben ser monitoreados durante toda la noche.

Debido al riesgo de alteraciones graves del ritmo cardiaco, GILENYA® no debe utilizarse en pacientes con bloqueo auriculo-ventricular de segundo grado Mobitz tipo II o superior, síndrome sinusoidal enfermo o bloqueo seno-atrial del corazón. Como una bradicardia significativa puede ser mal tolerada en pacientes con cardiopatía isquémica conocida, antecedentes de infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, antecedentes de paro cardiaco, enfermedad cerebrovascular, hipertensión no controlada o apnea del sueño severa no tratada, GILENYA® no debe utilizarse en estos pacientes. Si se considera el tratamiento, deberá buscarse la asesoría de un cardiólogo antes de iniciar el tratamiento con el fin de determinar el seguimiento clínico más adecuado, el cual debería incluir una estrategia de monitorización durante toda la noche.

Si desde el inicio del tratamiento con GILENYA® se presentan resultados donde la frecuencia cardiaca disminuye y por lo tanto existe una prolongación del intervalo QT, GILENYA® no debe utilizarse en pacientes con prolongación significativa del intervalo QT [QTc > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres)]. Es mejor evitar el uso de GILENYA® en pacientes con factores que favorezcan la prolongación del intervalo QT, por ejemplo, hipopotasemia, hipomagnesemia o prolongación congénita del intervalo QT. Si se considera el tratamiento, deberá buscarse la asesoría de un cardiólogo antes de iniciar el tratamiento con el fin de determinar el seguimiento clínico más adecuado, el cual debería durar toda la noche.

El uso de GILENYA® en pacientes con antecedentes de síncope recurrente o bradicardia sintomática se debe basar en un análisis general del beneficio-riesgo. Si se considera el tratamiento, deberá buscarse la asesoría de un cardiólogo antes de iniciar el tratamiento con el fin de determinar el seguimiento clínico más adecuado, el cual debería incluir monitorización durante toda la noche.

GILENYA® no se ha estudiado en pacientes con arritmias que necesitan tratamiento con antiarrítmicos de clase Ia (como la quinidina o la procainamida) o de clase III (como la amiodarona o el sotalol). Los antiarrítmicos de clase Ia y III se han asociado a casos de taquicardia ventricular tipo torsades (torsades de pointes) en pacientes con bradicardia. Como el inicio del tratamiento con GILENYA® produce una disminución de la frecuencia cardiaca, GILENYA® no debe usarse concomitantemente con dichos fármacos.

La experiencia con GILENYA® es limitada en pacientes que reciben terapia concomitante con betabloqueadores, bloqueadores de canales de calcio que disminuyen la frecuencia cardiaca (como verapamilo, diltiazem o ivabradina), u otras sustancias que pueden disminuir el ritmo cardiaco (por ejemplo, digoxina). Como el inicio del tratamiento con GILENYA® también se asocia con una disminución de la frecuencia cardiaca (ver Bradiarritmias), el uso concomitante de estas sustancias durante el inicio del tratamiento con GILENYA® puede estar asociado con bradicardia severa y bloqueo cardiaco. Debido al potencial efecto aditivo sobre la frecuencia cardiaca, el tratamiento con GILENYA® no debe generalmente iniciarse en pacientes que son tratados simultáneamente con estas sustancias. Si se considera el tratamiento con GILENYA®, deberá buscarse la asesoría de un cardiólogo en relación al cambio en la terapia con fármacos que no disminuyan la frecuencia cardiaca o sobre la adecuada vigilancia para el inicio del tratamiento (el cual debería durar toda la noche) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

La misma recomendación se aplica después de que el tratamiento se ha interrumpido por 1 o más días durante las primeras 2 semanas de tratamiento, o por mas de 7 días durante la tercera y cuarta semana de tratamiento; o después de cualquier interrupción del tratamiento que dure más de 2 semanas después del primer mes del tratamiento, ya que podrían repetirse los efectos en la conducción auriculo-ventricular y la frecuencia cardiaca al reanudarlo.

Función hepática: El aumento de las enzimas hepáticas, principalmente la elevación de alanina aminotransaminasa (ALT), ha sido reportado en pacientes con esclerosis múltiple tratados con GILENYA®. En los estudios clínicos, ocurrió una elevación 3 veces o mayor de la ALT en 8.0% de los pacientes tratados con 0.5 mg de GILENYA® y el fármaco se suspendió si la elevación fue mayor que 5 veces. La recurrencia de elevaciones de la ALT se produjo tras la reexposición en algunos pacientes, apoyando una relación con el fármaco. Deben de estar disponibles análisis recientes de los niveles de transaminasas y bilirrubina (por ejemplo, dentro de los 6 últimos meses) antes de iniciar el tratamiento con GILENYA®. En los pacientes con síntomas indicativos de disfunción hepática, como náuseas, vómitos, dolor abdominal, cansancio, anorexia, ictericia u orina oscura, todas idiopáticas durante el tratamiento, es necesario valorar las enzimas hepáticas, y si se confirma la presencia de una lesión hepática significativa, se debe suspender el tratamiento con GILENYA® (ver Reacciones secundarias y adversas). Aunque no se dispone de datos para establecer que los pacientes con enfermedad hepática preexistente tienen un mayor riesgo de desarrollar valores elevador en las pruebas de la función hepática (LFT) al tomar GILENYA®, se debe tener precaución cuando se utiliza GILENYA® en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática significativa.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible: Se han reportado casos raros del síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) en dosis de 0.5 mg en estudios clínicos y en el entorno posterior a la comercialización (ver Reacciones secundarias y adversas). Los síntomas reportados incluyen aparición repentina de cefalea severa, náuseas, vómito, alteración del estado mental, trastornos visuales y crisis convulsivas. Los síntomas del PRES suelen ser reversibles, pero pueden evolucionar hacia accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia cerebral. El retraso en el diagnóstico y el tratamiento puede dar lugar a secuelas neurológicas permanentes. Si se sospecha de PRES, el tratamiento con GILENYA® debe interrumpirse.

Tratamiento previo con inmunosupresores o inmunomoduladores: Al cambiar el tratamiento con otros medicamentos modificadores de la enfermedad al tratamiento con GILENYA®, se debe considerar la vida media y el mecanismo de acción de la otra terapia con el fin de evitar un efecto inmunológico aditivo, mientras que al mismo tiempo se minimiza el riesgo de reactivación de la enfermedad. Antes de iniciar el tratamiento con GILENYA®, deberá estar disponible para consulta una biometría hemática completa (BHC) (por ejemplo, después del retiro de la terapia previa) para asegurarse de que los efectos inmunológicos de este tipo de terapias (por ejemplo, citopenia) se hayan resuelto.

Interferón beta, acetato de glatiramer o dimetilfumarato: El tratamiento con GILENYA® se puede iniciar generalmente inmediatamente después de la interrupción del tratamiento con interferón beta, acetato de glatiramer o dimetilfumarato.

Natalizumab o teriflunomida: Debido a la larga vida media del natalizumab o de la teriflunomida, se requiere precaución con respecto a los posibles efectos inmunológicos aditivos al cambiar a los pacientes de estas terapias a GILENYA®. Respecto al momento del inicio del tratamiento con GILENYA®, se recomienda una cuidadosa evaluación caso por caso.

La eliminación del natalizumab toma generalmente hasta 2 a 3 meses después de la interrupción del tratamiento.

La teriflunomida también se elimina lentamente del plasma. Sin un procedimiento de eliminación acelerada, la depuración plasmática de la teriflunomida puede tardar varios meses hasta 2 años. El procedimiento de eliminación acelerado está descrito en la información para prescribir de la teriflunomida.

Alemtuzumab: Debido a las características y duración de los efectos inmunosupresores del alemtuzumab, descritos en su información para prescribir, no se recomienda iniciar el tratamiento con GILENYA® después del tratamiento con alemtuzumab a menos que los beneficios del tratamiento con GILENYA® superen claramente a los riesgos para el paciente.

Suspensión definitiva del tratamiento: Si se ha tomado la decisión de suspender definitivamente el tratamiento con GILENYA®, es necesario que el médico esté al tanto de que fingolimod permanece en la sangre y ejerce efectos farmacodinámicos, como la disminución de la cifra de linfocitos, hasta dos meses después de la última dosis. La cifra de linfocitos suele normalizarse en el curso de 1 o 2 meses tras la suspensión del tratamiento (ver Farmacocinética y farmacodinamia). La instauración de otras terapias durante este periodo dará por resultado una exposición concomitante al fingolimod. El uso de inmunodepresores inmediatamente después de suspender el tratamiento con GILENYA® puede producir un efecto aditivo en el sistema inmunitario, de modo que es necesario proceder con prudencia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis en población general: La dosis recomendada de GILENYA® es una cápsula de 0.5 mg por vía oral una vez al día, con o sin alimentos. Si se omite una dosis, debe administrarse la siguiente dosis en el horario habitual.

Al inicio del tratamiento con GILENYA®, después de la primera dosis, se recomienda la observación de todos los pacientes, realizando mediciones del pulso y de la presión arterial cada hora, durante un periodo de 6 horas por si aparecen signos y síntomas de bradicardia. Todos los pacientes deberán realizarse un electrocardiograma previamente a comenzar el tratamiento y al final del periodo de observación de 6 horas (ver Precauciones generales, Bradiarritmia).

Para recomendaciones relacionadas con el cambio del tratamiento con otros medicamentos por GILENYA®, ver Precauciones generales, Tratamiento previo con inmunosupresores o inmunomoduladores.

Dosis en poblaciones especiales:

Disfunción renal: No es necesario ajustar la dosis de GILENYA® en pacientes con disfunción renal (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Disfunción hepática: No es necesario ajustar la dosis de GILENYA® en los pacientes con disfunción hepática leve o moderada. GILENYA® debe de utilizarse con precaución en los pacientes con disfunción hepática grave (clase C de Child- Pugh) (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes pediátricos: GILENYA® no está indicado para uso pediátrico (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes geriátricos: GILENYA® debe utilizarse con precaución en los pacientes mayores de 65 años de edad (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Origen étnico: No es necesario ajustar la dosis de GILENYA® según el origen étnico (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Género: No es necesario ajustar la dosis de GILENYA® según el sexo del individuo (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes diabéticos: GILENYA® debe utilizarse con precaución en los pacientes con diabetes mellitus debido al mayor riesgo de edema macular (ver Precauciones generales).

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los voluntarios sanos toleraron bien dosis únicas hasta 80 veces mayores que la recomendada (0.5 mg). Con la dosis de 40 mg, 5 o 6 personas refirieron una ligera opresión o malestar torácicos que eran clínicamente indicativos de una reactividad leve de las vías respiratorias.

Fingolimod puede inducir bradicardia. La disminución de la frecuencia cardiaca por lo general dentro de las primeras 6 horas posteriores a la primera dosis. Ha habido reportes de conducción auriculoventricular lenta con informes aislados de bloqueo auriculoventricular transitorios que se resuelven completamente de forma espontánea (ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Si la sobredosis constituye la primera exposición a GILENYA® es importante observar los signos y síntomas de la bradicardia, que podría incluir la supervisión durante la noche. Son necesarias las mediciones regulares del pulso y de la presión arterial y se deben realizar electrocardiogramas (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Ni la diálisis ni la plasmaféresis eliminarán el fingolimod del organismo de forma significativa.

PRESENTACIONES: Caja con 7 o 14 o 28 o 84 cápsulas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C.

Consérvese en el empaque original.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Consérvese en el empaque original. No se use durante el embarazo ni en la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

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Calz. de Tlalpan No. 1779
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Reg. Núm. 105M2011, SSA IV

CDS: 12.Feb.2015

NPI: 01.Mar.2015

TN: 2014-PSB/GLC-0735-s

Producto patentado (262446)

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