FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Maleato de Enalapril 10 mg
Hidroclorotiazida 25 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: GLIOTENZIDE® está indicado como tratamiento de primera instancia de la hipertensión arterial sanguínea, en aquellos pacientes que no responden a otros fármacos y en aquellos pacientes en que es apropiado emplear un tratamiento combinado. La combinación de enalapril con hidroclorotiazida da como resultado una sinergia, efecto que resulta mayor a la sumación simple de propiedades.

Propiedades: El enalapril es un agente inhibidor de la actividad de la enzima convertidora de la angiotensina en el sistema angiotensina-aldosterona. Actúa como vasodilatador de los lechos arteriales y de los venosos, al impedir la síntesis de la angiotensina II, poderosa hormona vasoconstrictora y al reducir también la degradación de la bradicinina, un vasodilatador conocido. Los agentes inhibidores de la ECA ofrecen efectos hemodinámicos benéficos en los pacientes con hipertensión arterial leve y moderada con insuficiencia cardiaca, principalmente cuando están acompañadas de una actividad elevada de renina plasmática. La clorotiazida es un diurético que por sí mismo muestra buenos efectos antihipertensivos a dosis baja. Son los más empleados en los Estados Unidos de Norteamérica y son los diuréticos de elección en el manejo del edema debido a insuficiencia cardiaca congestiva leve o moderada manifestándose su efecto diurético una hora más tarde a su administración. Pueden ser útiles en el edema de origen hepático y renal. Con frecuencia sirven de base para regímenes antihipertensivos. La asociación de enalapril con hidroclorotiazida aumenta la eficacia de ambos en el tratamiento de la hipertensión arterial leve a moderada con reducción de dosis y minimización de efectos indeseables. Otra ventaja de la asociación de enalapril con hidroclorotiazida es que reduce la retención de agua y sal que puede presentarse cuando se administra una sola sustancia (IECA) por separado. La eficacia antihipertensiva tanto de los diuréticos como de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina está plenamente comprobada. El enalapril no afecta adversamente las fracciones lipídicas en el plasma, incluyendo, asimismo, el colesterol total.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: El enalapril, como maleato, se absorbe bien después de su administración oral y se hidroliza ampliamente en el hígado quedando como enalaprilato que es su forma bioactiva, sin existir metabolización más allá de este paso. Se absorbe intacto alcanzando concentraciones máximas alrededor de la hora y desapareciendo de la sangre 4 horas después de su administración. Su biodisponibilidad no se afecta con los alimentos. En cambio, el enalaprilato alcanza concentraciones séricas máximas después de 96 horas. Su vida media terminal es de aproximadamente 35 horas, muy probablemente debido a su unión con la ECA; no se une ampliamente a las proteínas (menos del 60%). La excreción de ambos, enalapril y enalaprilato, es principalmente por vía renal. Las concentraciones séricas del estado de equilibrio del enalaprilato se alcanzan con la cuarta dosis diaria de enalapril, sin acumulación posterior. La vida media de acumulación efectiva luego de dosis múltiples es de 11 horas.

En pacientes con daño renal severo, se observan concentraciones máximas aumentadas y retardadas. Se produce acumulación de enalaprilato cuando los índices de filtración glomerular son menores de 20 a 30 ml/min.

La hidroclorotiazida es un ácido orgánico que actúa directamente sobre el riñón para incrementar la excreción de cloruro de sodio y agua, aumentando al mismo tiempo la excreción de K+. Es un inhibidor de la anhidrasa carbónica cuyo sitio principal es el túbulo distal inicial. Disminuye la excreción renal de Ca++ y aumenta la excreción de Mg.

Farmacodinamia: La principal acción del enalapril es la inhibición de la ECA. La renina es una enzima liberada por las células del aparato yuxtaglomerular del riñón en respuesta a cualquier mecanismo que disminuya la perfusión renal. El angiotensinógeno producido en el hígado es transformado por la renina en angiotensina I que, a su vez, es transformada en angiotensina II por la ECA.

La angiotensina II estimula liberación de aldosterona y su acción sobre las células tubulares renales promueve la reabsorción de sodio por el riñón. La Angiotensina II también es un vasoconstrictor directo, al estimular la actividad de las quinasas que aumentan la degradación de la bradicinina cuyas propiedades vasodilatadoras son bloqueadas. Así, los efectos globales de la activación del sistema renina-angiotensina son: expansión del líquido extracelular, por el incremento de la retención de sodio y elevación de la presión sanguínea resultante de la vasoconstricción periférica. El enalapril para poder ejercer su acción, debe transformarse en ácido enalaprílico, el cual se une a la ECA impidiendo su acción y resultando el bloqueo de la conversión de la angiotensina I en II con bloqueo también de la reabsorción renal de sodio y vasodilatación periférica.

Se desconoce el mecanismo de acción de las tiazidas en el tratamiento de la hipertensión arterial. En una primera etapa disminuyen el volumen extracelular y el gasto cardiaco. Conforme se prolonga su empleo, el efecto hipotensivo se conserva debido a la menor resistencia vascular. El gasto cardiaco retorna a los valores previos al tratamiento y el volumen extracelular se mantiene en valores algo reducidos. Debido a la reducción persistente de la resistencia vascular, se ha postulado que los diuréticos tienen un efecto directo sobre el músculo liso vascular, independientemente de su efecto natriurético.

En los estudios clínicos, el grado de disminución de la presión arterial obtenido con la combinación de maleato de enalapril e hidroclorotiazida fue mayor que con uno u otro de los componentes por separado, además el efecto antihipertensivo se mantuvo por lo menos durante 24 horas.

Generalmente el efecto del enalapril atenúa la pérdida de potasio causada por los diuréticos tiazídicos, por lo que el potasio sérico suele mantenerse dentro de los límites normales.

CONTRAINDICACIONES: Casos de estenosis renal bilateral, estenosis de arteria renal en riñón único, insuficiencia renal grave y en hipotensión arterial sistémica. Su administración a pacientes con renina muy elevada puede producir una importante respuesta hipotensiva con oliguria y/o azotemia. No debe emplearse en asociación con diuréticos ahorradores de potasio por el riesgo de provocar hiperkalemia. Su empleo durante el embarazo debe valorarse tomando en cuenta el factor riesgo/beneficio. Debe emplearse con precaución en pacientes con daño hepático o renal.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Los inhibidores de la ECA pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando se administra a mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre, asociándose con trastornos de hipotensión, insuficiencia renal, hiperpotasemia y/o hipoplasia craneal. Se han reportado casos de oligohidramnios, que representa probablemente una disminución de la función renal del feto, y puede ocasionar contractura de las extremidades, deformaciones craneofaciales e hipoplasia pulmonar. Al parecer no existe evidencia de estos daños al feto cuando la exposición se limita al primer trimestre del embarazo.

Lactancia: Tanto el enalapril como las tiazidas aparecen en la leche materna, por lo que se considera indispensable suspender la lactancia si el empleo de este medicamento es indispensable.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: A dosis terapéuticas, ha sido bien tolerado en la mayoría de los pacientes, y las reacciones adversas han sido raras. Las más frecuentes, cuando se presentan, han sido cefalea, vértigo, fatiga, diarrea, náusea, rash, tos e hipotensión. Muchas veces, éstas han sido transitorias y no han hecho necesaria la suspensión del medicamento. Sin embargo, se han presentado casos aislados de hipersensibilidad individual con edema angioneurótico de la cara, la lengua y la glotis acompañado de disnea intensa. En tales casos, debe suspenderse la administración del medicamento y aplicar de inmediato las medidas terapéuticas apropiadas. Se han observado casos de hepatitis colestática.

Durante el empleo de inhibidores de la ECA se ha observado la aparición de tos seca y persistente, misma que cede al suspender el tratamiento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El Enalapril tiene una baja toxicidad. Su DL50 en ratones y ratas es de 2,000 mg/Kg aproximadamente. El nitrógeno ureico sérico aumentó en las ratas que recibieron 30 ó 90 mg/Kg/día, pero no se observaron cambios histológicos relacionados con el medicamento en los riñones. Se ha comprobado que la administración complementaria de solución salina puede disminuir la toxicidad del Enalapril y atenuar su efecto hipotensor.

El Enalapril no produjo lesiones renales en ratas que recibieron 90 mg/Kg/día durante dos años, ni cambios atribuibles al medicamento en perros (que son más sensibles a sus efectos) que recibieron 15 mg/Kg/día durante un año. Esto demuestra que Enalapril tiene un adecuado margen de seguridad. Administrado a ratas embarazadas a dosis de hasta 1,200 mg/Kg/día (2,000 veces más que la dosificación máxima en seres humanos) desde el día 6 hasta el día 17 de la gestación, no demostraron ningún signo de letalidad embrionaria ni de teratogenicidad. Tampoco se mostró efecto teratogénico en conejas que recibieron hasta 30 mg/Kg/día desde el día 6 hasta el día 18 de gestación, pero a esta dosificación (50 veces mayor que la máxima empleada en seres humanos) sí produjo toxicidad materna y fetal. Las dosificaciones de 3 y 10 mg/Kg/día no tuvieron efectos tóxicos fetales en las conejas que recibieron solución salina.

Ni el enalapril ni el enalaprilato (metabolito activo) fueron mutagénicos en la prueba de mutación microbiana de Ames con y sin activación metabólica. No hubo ningún indicio de carcinogenicidad cuando se administró enalapril a ratas durante 106 semanas a dosificaciones de hasta 90 mg/Kg/día (150 veces mayor que la dosificación máxima en seres humanos), y a ratones machos y hembras durante 94 semanas a dosificaciones de hasta 90 y 180 mg/Kg/día, respectivamente (150 y 300 veces mayores que la máxima para seres humanos).

Hidroclorotiazida, estudios conducidos en animales no reportaron efectos carcinogénicos, mutagénicos así como tampoco alteraciones sobre la fertilidad en dosis terapéuticas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No deberá usarse con diuréticos ahorradores de potasio porque puede presentarse hiperkalemia, ya que los inhibidores de la ECA producen por sí mismos un ahorro de potasio. En unión con medicamentos antiinflamatorios no esteroides, puede presentarse daño renal, principalmente en personas de edad avanzada que, generalmente, tienen alguna afección renal y, por lo tanto, puede presentarse en ellos una retención urinaria.

En pacientes que utilizan inhibidores de la ECA con diuréticos, se aconseja vigilar los electrólitos y el potasio sérico. El efecto antihipertensivo de GLIOTENZIDE® se potencializa cuando se emplea al mismo tiempo con otro agente antihipertensivo como propranolol, timolol, alfa-metildopa, etc.

Las tiazidas pueden inducir hiperglicemia y agravar la diabetes mellitus, sobre todo, porque reducen el efecto farmacológico de los hipoglucemiantes orales.

Las tiazidas pueden aumentar la sensibilidad a la tubocurarina.

En general no se debe administrar litio concomitantemente con agentes diuréticos o inhibidores de la ECA, pues éstos disminuyen la depuración renal del litio y aumentan mucho el riesgo de toxicidad de este último.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han observado aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina sérica, que cesaron al interrumpir la administración del Enalapril. Estos aumentos son más probables en los casos de estenosis bilateral de las arterias renales, especialmente en pacientes con insuficiencia renal. Algunos pacientes sin indicios de deterioro renal preexistente han presentado aumentos generalmente leves y transitorios de la urea sanguínea y de la creatinina sérica al administrarles Enalapril asociado con un diurético. En unos cuantos pacientes se han observado disminuciones de la hemoglobina, el hematócrito, las plaquetas y el número de leucocitos y aumentos de las enzimas hepáticas, pero han cedido al suspender la administración de GLIOTENZIDE®.

PRECAUCIONES GENERALES: Los casos de hipotensión han sido raros. Ésta ha sido más probable cuando el paciente tenía disminuido el volumen circulante. Deberá usarse con precaución en pacientes con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo. Se han presentado casos raros de edema angioneurótico en la cara, las extremidades, los labios, la lengua, la glotis y/o la laringe en pacientes tratados con IECA"s, en cuyo caso deberán realizarse las maniobras pertinentes de tratamiento, sobre todo en caso de edema de la lengua, la glotis o la laringe. Se deberá administrar rápidamente solución de epinefrina al 1:1,000 (0.3 a 0.5 ml) por vía subcutánea y medidas que aseguren el flujo libre de aire. Es necesario tener especial cuidado con los pacientes que presentan deterioro de la función renal, para evitar efectos acumulativos o tóxicos de los componentes de GLIOTENZIDE®. Si durante el tratamiento aumentan la hiperazoemia y la oliguria, debe interrumpirse la administración del medicamento.

Las tiazidas son ineficaces cuando la depuración de creatinina es de 30 ml/min o menos (insuficiencia renal moderada a severa).

Cuando la depuración renal sea menor de 80 ml/min, sólo se deberá administrar GLIOTENZIDE® hasta que el ajuste de la dosis de sus componentes de forma individual haya mostrado que las dosis necesarias corresponden a las de la combinación.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único se ha observado aumento de la urea sanguínea y de la creatinina sérica al administrar inhibidores de la ECA, que generalmente cesan al suspender el tratamiento.

Las tiazidas se deben usar con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, pues alteraciones pequeñas pueden precipitar un coma hepático. En los pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que provocan hipotensión, el enalapril bloquea la formación de angiotensina II inducida por la liberación compensadora de la renina.

En esos casos, si se considera que la hipotensión es producida por este mecanismo, se puede corregir aumentando el volumen plasmático.

Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y causar aumentos intermitentes y leves del calcio sérico. Una hipercalcemia intensa puede ser indicio de un hiperparatiroidismo oculto.

Uso Pediátrico: La seguridad y eficacia en menores de 16 años no ha sido establecida.

Uso en personas de edad avanzada: La eficacia y tolerabilidad es similar en pacientes con edad avanzada comparada con la presentada en pacientes jóvenes.

No se use durante el embarazo y lactancia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

En hipertensión arterial se recomienda una a dos tabletas una vez al día, lo cual se deberá ajustar de acuerdo con la respuesta de la tensión arterial.

Se pueden presentar síntomas de hipotensión después de las primeras tomas de GLIOTENZIDE®, sobre todo en pacientes con tratamiento diurético previo, en cuyo caso se deberá suspender el tratamiento diurético 2 a 3 días antes de iniciar el mismo con GLIOTENZIDE®.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Cuando existe sobredosificación por error o accidental, puede presentarse hipotensión y colapso circulatorio en los casos graves. En tales casos las medidas deberán encaminarse a recuperar la presión arterial normal, cosa que se puede lograr con la administración de solución salina y otros líquidos parenterales.

En ocasiones pueden presentarse reacciones de toxicidad debidas a hipersensibilidad inesperada. También se han observado casos de púrpura, dermatitis con fotosensibilidad, depresión de los elementos formes de la sangre, pancreatitis aguda y vasculitis necrosante.

PRESENTACIONES: Cajas con 10 o 20 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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División del Norte No. 3311, Col. Candelaria Coyoacán,

C.P. 04380, Deleg. Coyoacán, Ciudad de México, México.

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