FORMA FARMACÉUTICA Y
FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Pioglitazona es un antidiabético tiazolidinediona que se utiliza en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: GLIOZAC es un tiazolidinediona, antidiabético que es estructural y farmacológicamente relacionado con troglitazona y rosiglitazona, pero sin relación con otros agentes antidiabéticos, incluyendo las sulfonilureas, biguanidas e inhibidores de la a y-glucosidasa. GLIOZAC actúa principalmente mediante el aumento de sensibilidad a la insulina en los tejidos diana, así como disminución de la gluconeogénesis hepática. GLIOZAC es un peroxisoma proliferador activador receptor (PPARg) agonista que aumenta la transcripción de los genes sensibles a la insulina y aumenta la sensibilidad a la insulina. GLIOZAC, como las otras tiazolidinedionas, mejora la resistencia a la insulina asociada con diabetes mellitus tipo 2 sin estimular la liberación de insulina de las células ß del páncreas, evitando así el riesgo de hipoglucemia.

Debido a que GLIOZAC no disminuye las concentraciones de glucosa, es llamada un antidiabético en lugar de un agente hipoglucémico. Alguna evidencia sugiere que los efectos de las tiazolidinedionas gluco-reguladoras están mediados, en parte, a través de una mayor captación hepática, de glucosa periférica, la reducción de lípidos sistémicos y la biodisponibilidad en los tejidos. Las concentraciones circulantes de insulina se reducen durante el tratamiento con GLIOZAC. GLIOZAC se metaboliza ampliamente, principalmente a través del citocromo P-450 (CYP) 2C8 e isoenzimas CYP3A4, con la participación de varias otras isoformas, incluyendo CYP1A1 (principalmente una isoenzima extrahepática).

GLIOZAC se absorbe rápidamente después de dosis orales. Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren dentro de 2 horas y biodisponibilidad superior al 80%. GLIOZAC está más del 99% unida a las proteínas plasmáticas. Es ampliamente metabolizada principalmente por el CYP2C8 del citocromo P-450 tanto activo como metabolitos inactivos. Se excreta en la orina y heces, y tiene una vida media plasmática de hasta 7 horas. Los metabolitos activos tienen una vida media de hasta 24 horas.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a la pioglitazona o a cualquiera de los componentes de la formulación. El inicio del tratamiento con GLIOZAC está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA).

No se debe prescribir el medicamento a pacientes que hayan padecido o padezcan en la actualidad cáncer de vejiga ni a pacientes con hematuria macroscópica no diagnosticada (o de origen desconocido), embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Categoría C (su seguridad y eficacia no están plenamente establecidos).

Sin embargo, debido a la fuerte sugerencia de que las anormalidades de glucosa en sangre durante el embarazo están asociadas con una mayor incidencia de anomalías congénitas y morbilidad, y mortalidad neonatal, la mayoría de los médicos recomiendan el uso de la insulina para el control de la glucosa en sangre durante el embarazo.

Lactancia: GLIOZAC se distribuye en la leche de la rata. Se debe interrumpir la lactancia o el medicamento debido al riesgo potencial en los lactantes.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos adversos de GLIOZAC se producen en al menos 5% de los pacientes e incluyen infecciones de las vías respiratorias superiores, dolor de cabeza, sinusitis, mialgia, trastornos dentales, agravamiento de la diabetes mellitus y faringitis. Los efectos adversos fueron similares en general con GLIOZAC monoterapia versus terapia combinada con sulfonilureas, metformina o insulina. Sin embargo, el edema fue más común durante la monoterapia con GLIOZAC y durante las terapias combinadas con placebo. La anemia y edema fueron generalmente de leves a moderadas y generalmente no requirieron interrupción de drogas. La reducción de la hiperglicemia por GLIOZAC se asocia con aumento de peso leve.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas macho y hembra a dosis oral hasta de 63 mg/kg de pioglitazona (aproximadamente 14 veces la dosis oral máxima de 45 mg/m2 recomendada en humanos). No se observaron tumores inducidos por el fármaco en ningún órgano, excepto la vejiga urinaria.

Se observaron neoplasias benignas y/o neoplasias malignas de células transicionales en ratas macho a una dosis de 4 mg/kg/día y mayores (casi igual a la dosis oral máxima en mg/m2 recomendada en humanos).

Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad en ratones hembra y macho a una dosis oral de pioglitazona de hasta 100 mg/kg/día (aproximadamente 11 veces la dosis oral máxima de 45 mg/m2 recomendada en humanos). No se observaron tumores inducidos por el fármaco en ningún órgano. Durante la evaluación prospectiva de citología urinaria en más de 1,800 pacientes que recibieron pioglitazona en los estudios clínicos, hasta de un año de duración, no se identificaron nuevos casos de tumores vesicales.

Pioglitazona no resultó mutagénica en una batería de estudios de toxicología genética, incluyendo el ensayo bacteriano de Ames, un ensayo prospectivo de mutación de genes de células de mamífero (CHO/ HPRT y AS52 / XPRT), un ensayo de citogenética in vitro utilizando células CHL, un ensayo de síntesis de ADN no programada, y un ensayo de micronúcleos in vivo. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas hembra y macho con dosis orales de hasta 40 mg/kg de pioglitazona diariamente antes de, y durante el apareamiento y gestación (aproximadamente 9 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos con base en mg/m2).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Medicamentos que afectan las enzimas microsomales hepáticas: Los inhibidores o inductores del citocromo P-450 (CYP) isoezima 3A4, muestran una potencial interacción farmacocinética (incremento de la concentración plasmática máxima y el área bajo la curva de concentración-tiempo [AUC] de pioglitazona) con inhibidores del CYP3A4 (ketoconazol). Con ranitidina hay una interacción farmacocinética poco probable, relativamente débil del inhibidor de CYP3A4. GLIOZAC es un inductor débil de la CYP3A4. Existe potencial interacción farmacocinética (reducción en la concentración plasmática máxima y el AUC) con sustratos del CYP3A4 (atorvastatina, midazolam, etinilestradiol, nifedipino). Potencial interacción farmacocinética con la combinación de estrógeno-progestina (etinil estradiol-noretisterona) anticonceptivos (pequeña disminución en la concentración plasmática pico de estrógenos y AUC); se desconoce la importancia clínica.

Potencial interacción farmacocinética con inhibidores (gemfibrozilo) o inductores (rifampicina) de CYP2C8. El uso concomitante de GLIOZAC y gemfibrozilo resulta en un aumento de las AUC de GLIOZAC. El uso concomitante de GLIOZAC y rifampicina resulta en disminución de las AUC de GLIOZAC. Ajustes en la dosis de pioglitazona pueden ser necesarios durante el inicio o interrupción de un inhibidor o inductor de CYP2C8. Interacción farmacocinética poco probable con sustratos CYP2C9 (warfarina). Y con la teofilina, un sustrato de CYP1A2.

Agentes antidiabéticos: Potencial interacción farmacodinámica (riesgo de hipoglucemia) con insulina o hipoglucemiantes orales, la reducción de la dosis del agente concomitante puede ser necesaria. La interacción farmacocinética con metformina o glipizida es improbable.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hematológicas: Pioglitazona puede causar disminución de la hemoglobina y el hematócrito. En promedio, durante los estudios clínicos, la hemoglobina disminuyó entre 2 y 4% en los pacientes tratados con pioglitazona. Esta disminución parece estar relacionada con la dosis. Estos cambios, por lo general, se presentan dentro de las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento y permanecen relativamente estables a partir de ese momento. Estos cambios parecen estar relacionados al incremento del volumen plasmático asociado al tratamiento con GLIOZAC y rara vez se han asociado con efectos hematológicos clínicamente significativos.

Niveles de CPK: Durante las pruebas de laboratorio de los estudios clínicos, se observaron elevaciones transitorias, esporádicas, de los niveles de creatinfosfocinasa (CK/CPK). Un incremento aislado de más de 10 veces el límite superior normal se observó en 9 pacientes. Seis de dichos pacientes continuaron recibiendo pioglitazona, dos pacientes habían completado su participación en el estudio al momento de dicho incremento y un paciente suspendió el estudio a consecuencia del mismo. Dichos incrementos se resolvieron sin ninguna secuela clínica aparente. La relación de dichos eventos con el tratamiento con pioglitazona se desconoce.

Niveles de transaminasas séricas: Durante todos los estudios clínicos en Estados Unidos de América, 14 de 4,780 pacientes (0.30%) tratados con pioglitazona tuvieron elevaciones de ALAT 3 veces por arriba del límite superior normal. En todos los pacientes con estudios de seguimiento, dichos incrementos fueron reversibles.

En la población de pacientes tratados con pioglitazona, los valores promedio de bilirrubina, ASAT, ALAT, fosfatasa alcalina y GGT en la última visita habían disminuido en comparación con la basal. Menos de 0.9% de los pacientes tratados con pioglitazona fueron retirados de los estudios clínicos en Estados Unidos de América debido a alteraciones de la función hepática.

PRECAUCIONES GENERALES:

Insuficiencia cardiaca y otros efectos cardiacos: Las tiazolidinedionas, incluyendo GLIOZAC, solo o en combinación con otros antidiabéticos, pueden causar retención de líquidos, que puede generar o exacerbar la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). El uso de tiazolidinedionas se asocia con un riesgo aumentado, aproximadamente el doble de insuficiencia cardiaca congestiva ICC. Los pacientes deben controlar los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca (por ejemplo, disnea, aumento rápido de peso, edema, tos o fatiga inexplicable), especialmente durante el inicio del tratamiento y ajuste de la dosis. Si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, el trastorno debe ser manejado de acuerdo con los estándares actuales de atención. Por otra parte, una disminución en la dosis de GLIOZAC o interrupción de la droga debe ser considerada en estos pacientes.

Los pacientes con clase NYHA III o IV de la función cardiaca con o sin ICC, o con un caso coronario agudo, no se han estudiado en ensayos clínicos de pioglitazona, el inicio de la terapia con el fármaco está contraindicado en pacientes con clase NYHA III o IV de insuficiencia cardiaca. Si un evento coronario agudo se produce, se indica que la supresión de GLIOZAC se debe tener en cuenta durante la fase aguda de un evento, ya que estos pacientes están en riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática, en pacientes con edema y en aquellos que están en riesgo de insuficiencia cardiaca. La terapia con tiazolidinedionas no está indicada para pacientes hospitalizados con diabetes mellitus debido a la aparición tardía de su acción y porque los posibles aumentos relacionados con el fármaco en el volumen vascular, y la ICC puede complicar el cuidado de pacientes con alteraciones hemodinámicas inducidos por condiciones coexistentes o intervenciones hospitalarias. Los resultados de un metaanálisis de estudios controlados aleatorios que evaluaron el riesgo del desarrollo de insuficiencia cardiaca y muerte por causas cardiovasculares en pacientes recibiendo tiazolidinedionas, indican que el riesgo de ICC es mayor en pacientes que reciben tiazolidinedionas (riesgo relativo de 1.72 IC 95%: 1.21-2.42) que en los controles (personas que reciben otros antidiabéticos o placebo).

El riesgo relativo para ICC se incrementó a través de una variedad de antecedentes de riesgo cardiovascular (es decir, pacientes con prediabetes, con diabetes mellitus tipo 2 sin enfermedad cardiovascular, con diabetes mellitus tipo 2 y otras enfermedades cardiovasculares de ICC, o con diabetes mellitus tipo 2 y ICC [NYHA clase I y II] y fracción de eyección inferior al 40%). En contraste con el mayor riesgo de ICC en pacientes tratados con tiazolidinedionas, el riesgo de muerte cardiovascular no fue mayor en los pacientes que reciben estos agentes. En un estudio de 16 semanas, controlado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, se informó insuficiencia cardiaca en el 1.1% de los pacientes que recibieron terapia combinada con GLIOZAC e insulina y en ninguno de los pacientes que recibieron terapia de insulina sola; todos los pacientes que experimentaron insuficiencia cardiaca tenían antecedentes de enfermedad cardiaca (por ejemplo, enfermedad de la arteria coronaria, derivación arterial coronaria previa, procedimientos de injerto, infarto de miocardio). En un estudio post-comercialización de seguridad de 24 semanas en pacientes con insuficiencia cardiaca clase NYHA II y III, y una diabetes mal controlada a pesar del uso de GLIOZAC o gliburida, mayor incidencia de ICC y requieren hospitalización, se observó en aquellos que reciben GLIOZAC (9.9% de los pacientes) que en aquellos que reciben gliburida (4.7% de los pacientes).

Los pacientes que eran mayores de 64 años de edad o con insulina al inicio del estudio eran particularmente susceptibles a este fenómeno adverso. No se observaron diferencias en la mortalidad cardiovascular entre GLIOZAC y gliburida. Los datos de estudio a largo plazo (34.5 meses) de los resultados cardiovasculares (prospectivo en ensayos clínicos con GLIOZAC eventos macrovasculares [Proactivo]) en pacientes con antecedentes de enfermedad macrovascular (aquellos con insuficiencia cardiaca clase NYHA II-IV fueron incluidos) reciben GLIOZAC o placebo además del tratamiento antidiabético (por ejemplo, insulina, metformina, sulfonilureas) y medicamentos cardiovasculares, indica una mayor incidencia de insuficiencia cardiaca grave (por ejemplo, que requieren hospitalización o prolongación de estancia en el hospital, fatal o en peligro de vida, resulta en una discapacidad considerable) en pacientes tratados con GLIOZAC que en los que recibieron placebo. Insuficiencia cardiaca grave se produjo en el 5.7 o 4.1% de los pacientes que recibieron GLIOZAC o placebo respectivamente, las tasas de mortalidad por insuficiencia cardiaca no fue diferente entre GLIOZAC o los que recibieron placebo.

Edema: La retención de líquidos puede ocurrir y puede causar o exacerbar la insuficiencia cardiaca en pacientes que reciben una tiazolidinediona, incluyendo GLIOZAC, solos o en combinación con otros agentes antidiabéticos, incluyendo la insulina. La terapia diurética puede ser necesaria para el manejo de retención de líquidos. El aumento de peso, posiblemente asociado con la retención de líquidos, se ha observado durante el tratamiento con GLIOZAC solo o en combinación con otros antidiabéticos.

Se debe tener precaución en pacientes con edema y aquellos con riesgo de insuficiencia cardiaca. Todos los pacientes que reciben terapia con tiazolidinedionas (por ejemplo, rosiglitazona, GLIOZAC) deben ser aconsejados para controlar la ganancia de peso y edema. Cualquier paciente que desarrolle edema dentro de los primeros pocos meses de la terapia, debe ser evaluado para posible ICC. Otras causas potenciales de edema deben ser excluidos.

Efectos músculo esqueléticos: El uso de tiazolidinedionas se asocia con la pérdida ósea y fracturas en las mujeres y, posiblemente, en los hombres con diabetes mellitus tipo 2. En un estudio a largo plazo (34.5 meses de seguimiento) de resultados cardiovasculares (Proactivo) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (duración media de la diabetes: 9.5 años), 5.1 o 2.5% de las mujeres que recibieron GLIOZAC o placebo, respectivamente, experimentaron una fractura. Estos efectos se observaron después del primer año de tratamiento y persistió durante todo el estudio. La mayoría de las fracturas observadas en pacientes que recibieron GLIOZAC se encontraban en una extremidad distal superior (es decir, el antebrazo, mano y muñeca) o extremidad distal de la pierna (es decir, el pie, tobillo, peroné y la tibia).

En un estudio observacional en el Reino Unido en los hombres y mujeres (edad media: 60.7 años) con diabetes mellitus, el uso de GLIOZAC o rosiglitazona durante aproximadamente 12-18 meses (según las estimaciones de los registros de prescripciones) se asoció con un doble a triple aumento en las fracturas, sobre todo de la cadera y muñeca. El riesgo global de fracturas fue similar entre hombres y mujeres, y era independiente del índice de masa corporal, comorbilidad, complicaciones de la diabetes, la duración de la diabetes mellitus, y el uso de otros medicamentos antidiabéticos orales. El riesgo de fractura debe tenerse en cuenta al iniciar o continuar el tratamiento con tiazolidinedionas de las pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La salud del hueso debe ser evaluada y mantenida de acuerdo a los estándares actuales de atención.

Efectos ovulatorios: El riesgo para el embarazo a menos que las medidas anticonceptivas iniciaran, las mujeres premenopáusicas anovulatorias con resistencia a la insulina pueden reanudar la ovulación durante el tratamiento. La frecuencia de la reanudación de la ovulación con tratamiento de GLIOZAC no ha sido evaluada en estudios clínicos, y por tanto es desconocida. Si se produce disfunción menstrual, sopesar los riesgos versus los beneficios de utilizar GLIOZAC.

Efectos hepáticos: No hay evidencia de hepatotoxicidad en estudios clínicos hasta la fecha. Sin embargo, la hepatitis, anomalías en las pruebas de función del hígado (las elevaciones de las enzimas hepáticas a por lo menos 3 veces el límite superior de la normalidad), lesión hepática mixta hepatocelular, colestásico y muy raramente, insuficiencia hepática con o sin víctimas mortales se han notificado durante la experiencia post-comercialización con el uso de GLIOZAC. Pruebas periódicas de función hepática se recomiendan (antes de la terapia, y periódicamente según el juicio clínico, incluso en pacientes con leve elevación de las enzimas hepáticas (ALAT no superior a 2.5 veces el límite superior de la normalidad). El desarrollo de síntomas sugerentes de disfunción hepática (por ejemplo, náuseas, vómito, dolor abdominal, fatiga, anorexia, orina oscura) debe conducir a controlar por segunda vez la función hepática. Si los aumentos de ALAT de 3 veces el límite superior de la normalidad durante el tratamiento se mantiene elevada o si desarrolla ictericia, GLIOZAC se debe interrumpir.

Efectos hematológicos: Relacionados con la dosis, disminuyen la hemoglobina y el hematócrito que por lo general se hace evidente 4-12 semanas al inicio del tratamiento y se mantiene estable a partir de entonces. Estos efectos pueden estar relacionados a la expansión del volumen plasmático y rara vez se han asociado con manifestaciones hematológicas de importancia clínica.

Efectos oculares: Durante la experiencia post-comercialización, casos raros de nueva aparición o empeoramiento (para diabéticos) de edema macular con disminución de la agudeza visual, se han reportado con GLIOZAC u otra tiazolidinediona; estos pacientes con frecuencia comunicaron edema periférico concurrente. Algunos pacientes con edema macular se presentan con síntomas de visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero los demás casos se detectaron en un examen oftalmológico de rutina. Los síntomas mejoraron en algunos pacientes después de la interrupción de GLIOZAC. Los pacientes con diabetes mellitus deben someterse a exámenes regulares de los ojos por un oftalmólogo. Los pacientes que recibieron GLIOZAC que comunicaban síntomas visuales, deben ser remitidos inmediatamente a un oftalmólogo, independientemente de la presencia de otra terapia concomitante o hallazgos físicos.

Diabetes mellitus tipo 1 o cetoacidosis diabética: Debido a que GLIOZAC requiere insulina para su actividad, no está indicado para la diabetes mellitus tipo 1 o cetoacidosis.

Otras: Riesgos conocidos para cáncer de vejiga, incluyendo a los pacientes mayores de 65 años, ya que existe un mayor riesgo de cáncer de vejiga con el consumo crónico de la pioglitazona.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

GLIOZAC se administra por vía oral una vez al día sin tener en cuenta las comidas. La dosis inicial de pioglitazona en monoterapia o en combinación con un agente antidiabético sulfonilurea, metformina, o insulina (como componentes separados) es 15 o 30 mg una vez al día. Si la respuesta es inadecuada, la dosis puede incrementarse gradualmente hasta una dosis máxima recomendada de 45 mg al día; la dosis no debe exceder de 45 mg al día como monoterapia o en combinación con una sulfonilurea, metformina o insulina. El ajuste de la dosis de GLIOZAC en insuficiencia renal no es necesario

Pacientes geriátricos: No es necesario un ajuste de la dosis de GLIOZAC en los pacientes geriátricos por el simple hecho de edad.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En el caso de sobredosis deberán manejarse medidas de apoyo de acuerdo a los signos y síntomas del paciente. No se han reportado casos de toxicidad.

PRESENTACIONES: Cajas con envase de burbuja con 7 tabletas con 15, 30 o 45 mg.

Frascos con 7 tabletas con 15, 30 o 45 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. Léase instructivo. Literatura exclusiva para médicos.

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Reg. Núm. 238M2011, SSA IV