FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:

Mesilato de imatinib equivalente a 100 ó 400 mg de imatinib

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

GLIVEC® está indicado para el tratamiento de:

• Pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica (LMC) recién diagnosticada, (para uso pediátrico véase Dosis y vía de administración).

• Pacientes adultos y pediátricos con LMC en crisis blástica fase acelerada, o en fase crónica tras el fracaso de un tratamiento con interferón-alfa (para uso pediátrico véase Dosis y vía de administración).

• Pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (Ph+LLA) recién diagnosticada combinada con quimioterapia.

• Pacientes adultos con Ph+ LLA en recidivante o resistente al tratamiento, en monoterapia.

• Pacientes adultos con síndromes mieloproliferativos o mielodisplásicos (SMP o SMD), asociados con reordenamientos del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR).

• Pacientes adultos con mastocitosis sistémica (SM) sin mutación D816V de c-Kit o con estado mutacional desconocido de c-Kit.

• Pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (HES) y/o leucemia eosinofílica crónica (CEL).

• Pacientes adultos con tumores del estroma gastro-intestinal (GIST) irresecables y/o metastásicos.

• Tratamiento adyuvante en pacientes adultos después de la resección de GIST.

• Pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) irresecable, recurrente y/o metastásico.

La eficacia de GLIVEC® se basa en los porcentajes totales de respuesta hematológica y citogenética y en la supervivencia sin progresión del cáncer en la LMC, en los porcentajes de respuesta hematológica y citogenética en la Ph+LLA y los SMD/SMP, en los porcentajes de respuesta hematológica en la SM y en el SHE o la LEC, en los porcentajes de respuesta objetiva y la supervivencia libre de progresión en los GIST de carácter irresecable o metastásico, en la supervivencia libre de recurrencia en el tratamiento adyuvante de GIST y en los porcentajes de respuesta objetiva en el DFSP (véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Propiedades farmacodinámicas). Se ha demostrado un aumento de la supervivencia en ensayos clínicos comparativos únicamente en la LMC en fase crónica recién diagnosticada y en los GIST.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacocinéticas: Se estudió la farmacocinética de GLIVEC® en el intervalo de dosis de 25 a 1,000 mg. Se analizaron las curvas farmacocinéticas plasmáticas los días 1 y 7 ó 28, tiempo en que las concentraciones plasmáticas habían alcanzado el estado estacionario.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta media del imatinib es de 98%. El coeficiente de variación del ABC plasmático del imatinib es de 40-60% después la administración oral. Cuando el imatinib se administró con una comida rica en grasas, la velocidad de absorción del imatinib se vió apenas reducida (11% de reducción en la Cmáx y una prolongación del Tmáx de 1.5 horas), con una pequeña reducción del ABC (7.4%) respecto a la condición de ayuno.

Distribución: Según los experimentos in vitro, el imatinib, en concentraciones de interés clínico, se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente 95%, principalmente a la albúmina y a la glucoproteína ácida alfa y en menor grado a las lipoproteínas.

Metabolismo: El metabolito principal en la circulación sanguínea humana es el derivado piperazínico N-desmetilado (CGP 71588), que presenta una potencia similar al compuesto original in vitro. El ABC plasmática de este metabolito es solo 16% del ABC del imatinib. La unión a las proteínas plasmáticas del metabolito N-desmetilado es similar a la del compuesto precursor.

Eliminación: Según la recuperación de compuestos tras la administración de una dosis oral de 14C-imatinib, alrededor de 81% de la dosis se elimina en un plazo de 7 días en las heces (68% de la dosis) y en la orina (13% de la dosis). El imatinib inalterado representa 25% de la dosis (5% en la orina, 20% en las heces) y el resto son metabolitos.

Farmacocinética plasmática: Después de la administración oral a voluntarios sanos, la vida media fue de alrededor de 18 horas, lo cual indica que una sola administración diaria es adecuada. El aumento del ABC media fue lineal y proporcional a la dosis en el intervalo de 25-1,000 mg de imatinib tras la administración oral. No se apreciaron cambios en la cinética del imatinib con la administración repetida y la acumulación fue de 1.5 a 2.5 veces más en el estado estacionario cuando se administró una vez por día.

Farmacocinética poblaciónal: Un análisis farmacocinético poblacional indicó que la edad afectaba ligeramente el volumen de distribución (aumento de 12% en pacientes de más de 65 años). Este cambio no se considera clínicamente significativo. Respecto al efecto del peso corporal en la depuración del imatinib, se ha calculado que la depuración media será de 8.5 l/h en un paciente de 50 kg, y de 11.8 l/h en un paciente de 100 kg. Estos cambios no se consideran suficientes para justificar el reajuste de la dosis con relación al peso corporal expresado en kg. El género de los individuos no afecta a la cinética del imatinib.

Un análisis farmacocinético poblacional complementario realizado en el estudio de fase III en pacientes con LMC recién diagnosticada indicó que el efecto de las covariables y de la comedicación, tanto en la depuración como en el volumen, parece ser pequeño y no es suficientemente pronunciado para justificar un reajuste de la dosis.

Farmacocinética en niños: Al igual que en los pacientes adultos, el imatinib se absorbió rápidamente al ser administrado por vía oral a pacientes pediátricos en un estudio de fase I y II. La administración de dosis de 260 y 340 mg/m2 a estos niños logró una exposición idéntica a la observada con las dosis de 400 y 600 mg de los adultos, respectivamente. La comparación de las ABC(0-24) de los días 8 y 1 después la administración de una dosis de 340 mg/m2 reveló una acumulación de fármaco igual a 1.7 veces superior a los valores de la administración repetida de una dosis diaria.

Disfunción orgánica: La excreción renal del imatinib y de sus metabolltos no es significativa. En los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada, la exposición plasmática parece ser mayor que en los pacientes con función renal normal. La exposición es aproximadamente 1.5 a 2 veces mayor, lo que corresponde a una elevación de 1.5 veces de la AGP plasmática, a la que el imatinib se une considerablemente. La depuración del medicamento libre es probablemente similar entre los pacientes con insuficiencia renal y función renal normal ya que la excreción renal representa solamente una vía de eliminación menor del imatinib (véase Dosis y vía de asministración, Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, propiedades farmacocinéticas).

Aunque los resultados del análisis farmacocinético revelaron una considerable variación interindividual, la exposición media al imatinib no aumenta en los pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática, en comparación con los pacientes cuya función hepática es normal (véanse Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas y Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas).

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de proteína tirosina-cinasa, código ATC: LO1XE01.

El imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina-cinasa, que inhibe fuertemente la actividad de la tirosina-cinasa de las células tumorales Bcr-Abl in vitro, a nivel celular e in vivo. El compuesto inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares Bcr-Abl+ y en células leucémicas frescas de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) o LMC Ph+. En los estudios de transformación de colonias en los que se utilizaron muestras de médula ósea y de sangre periférica ex vivo, el imatinib inhibió selectivamente las colonias Bcr-Abl+ de los pacientes con LMC.

Por sí solo, el imatinib ejerció una actividad antitumoral in vivo en modelos animales en los que se utilizaron células tumorales Bcr-Abl+.

Además, el imatinib es un inhibidor de los receptores de la tirosina-cinasa del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor) y del factor de células precursoras (SCF, stem cell factor), c-Kit, y bloquea los sucesos celulares mediados por PDGF y SCF. in vitro, el imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en las células tumorales del estroma gastrointestinal (GIST), que expresan la mutación "Kit" activadora. La activación constitutiva del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) o las proteínas tirosina-cinasas Abl como una consecuencia de la fusión a diversas proteínas acompañantes o la producción constitutiva del PDGFR se han implicado en la patogenia de los SMD/SMP, HES/CEL y del DFSP. Por otro lado, la activación constitutiva de c-Kit o del PDGFR ha sido implicada en la patogénesis de SM. El imatinib inhibe la señalización y proliferación de la células conducidas por la actividad desregulada del PDGFR, Kit y de la cinasa ABL.

Estudios clínicos en la LMC: La eficacia de GLIVEC® se basa en los porcentajes totales de respuestas citogenética y hematológica y en la supervivencia sin progresión del cáncer. Excepto en la LMC recién diagnosticada en fase crónica, no existen estudios controlados que hayan demostrado un beneficio clínico, como el mejoramiento de los síntomas asociados a la enfermedad o a una mayor supervivencia.

Se realizaron tres estudios internacionales, no controlados, de diseño abierto de fase II a gran escala, en pacientes con LMC cromosoma Filadelfia (Ph+) en fase avanzada, blástica o acelerada, en pacientes con otras leucemias Ph+ o con LMC en fase crónica, que habían sido tratados previamente con interferón a (IFN) sin éxito. Se ha llevado a cabo un estudio internacional de fase III a gran escala, de diseño abierto, multicéntrico y aleatorizado, en pacientes con LMC Ph+ recientemente diagnosticada. Además, se ha tratado a niños en dos estudios de fase I y en un estudio de fase II, multicéntrico, de diseño abierto y con un solo grupo de tratamiento.

En todos los estudios clínicos, entre 38 y 40% de los pacientes tenía más de 60 años de edad y entre 10 y 12% de los pacientes mayores de 70 años.

Fase crónica, recientemente diagnosticada: En este estudio de fase III se comparó la monoterapia con GLIVEC® con la combinación de interferón a (IFN) y citarabina (Ara-C). A los pacientes que no respondieron al tratamiento (ausencia de respuesta hematológica completa (RCC) a los seis meses, aumento en la cuenta leucocitaria, sin respuesta citogenética mayor (RCM) a los 24 meses) o si presentaban una pérdida en la respuesta (pérdida de la respuesta hematológica completa o de la respuesta citogenética mayor) o con grave intolerancia al tratamiento se les permitió pasar al grupo terapéutico alternativo. En el grupo de GLIVEC®, los pacientes recibieron 400 mg diarios. En el grupo de IFN, los pacientes recibieron una dosis blanco de IFN igual a 5 MUI/m2/día por vía subcutánea en combinación a una dosis subcutánea de Ara-C igual a 20 mg/m2/día durante 10 días al mes.

Un total de 1,106 pacientes procedentes de 177 centros de 16 países fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos de 553 pacientes cada uno. Las características iniciales estaban bien repartidas en ambos grupos. La mediana de edad fue de 51 años (intervalo de 18 a 70 años); 21.9% de los pacientes tenía más de 60 años de edad. El 59% eran varones y 41%, mujeres; 89.9% era de raza blanca y 4.7%, de raza negra. A la fecha de cierre de este análisis (5 años después de la admisión del último paciente), la mediana de la duración del tratamiento de primera línea era de 60 meses en el grupo de GLIVEC® y de 8 meses en el grupo del IFN. La mediana de la duración del tratamiento de segunda línea con GLIVEC® era de 45 meses y 69% de los pacientes asignados al tratamiento con GLIVEC® siguen recibiendo el tratamiento de primera línea. En estos pacientes, la dosis promedio de GLIVEC® fue de 389 ± 50 mg. En total, en los pacientes que recibieron el tratamiento de primera línea con GLIVEC® , la dosis diaria promedio fue de 389 ± 71 mg. A consecuencia del gran porcentaje de interrupciones y de cambios de grupo terapéutico, solamente 3% de los pacientes asignados al grupo de IFN continúan recibiendo el tratamiento de primera línea. En el grupo de IFN, el motivo más frecuente de interrupción del tratamiento de primera línea fue el retiro del consentimiento (14%) y la razón más frecuente de cambio al grupo terapéutico de GLIVEC® fue una grave intolerancia al tratamiento (26%) y la progresión del cáncer (114%). El criterio principal de eficacia del estudio es la supervivencia sin progresión del cáncer, definida como uno de los siguientes acontecimientos: progresión a fase acelerada o crisis blástica, muerte, pérdida de respuesta hematológica completa o de respuesta citogenética mayor o, en los pacientes que no logran una respuesta hematológica completa, una cuenta leucocitaria creciente pese al tratamiento apropiado. La respuesta citogenética mayor, la respuesta hematológica, la respuesta molecular (evaluación de la enfermedad residual mínima), el tiempo transcurrido hasta la fase acelerada o la crisis blástica y la supervivencia son los criterios de valoración secundarios más importantes. La tabla 1 muestra un resumen de los datos de las respuestas obtenidas.

Tabla 1. Respuesta en el estudio sobre la LMC recientemente diagnosticada (datos de 60 meses)

(Mejores porcentajes de respuesta)	n = 553	n = 553
Respuesta hematológica
Porcentaje de respuesta hematológica completa (%)	534 (96.6%)*	313 (56.6%)*
[IC de 95%]	[94.7%, 97.9%]	[52.4%, 60.8%]
Respuesta citogenética		129 (23.3%)*
Respuesta completa (%)	454 (82.1%)*	64 (11.6%)*
Respuesta parcial (%)	36 (6.5%)	65 (11.8%)
Respuesta molecular
Respuesta mayor a los 12 meses (%)	40*	2*
Respuesta mayor a los 24 meses (%)	54	HD**

* p < 0.001, prueba exacta de Fischer.

** Datos insuficientes, se disponía de sólo dos pacientes con muestras.

Criterios de respuesta hematológicas (todas las respuestas deben confirmarse después de ³ 4 semanas): Recuento de leucocitos < 10 x109/l, plaquetas < 450 x109/l, mielocitos + metamielocitos < 5 % en la sangre, sin blastos ni promielocitos sanguíneos, basófilos < 20%, sin afectación extramedular.

Criterios de respuesta citogenética: Completa (0% de metafases Ph+), parcial (1-35%), menor (36-65%) o mínima (66-95%). La respuesta mayor (0-35%) es la suma de las respuestas completa y parcial.

Criterios de respuesta molecular mayor: En la sangre periférica, reducción > 3 log de la cantidad de transcriptos de BCR-ABL (medidos con una reacción de PCR detranscriptasa inversa en tiempo real) en comparación con un valor de referencia normalizado.

Los porcentajes de respuesta hematológica completa, respuesta citogenética mayor y respuesta citogenética completa con el tratamiento de primera línea se estimaron por el método de Kaplan-Meier, suprimiendo del análisis los datos de los pacientes que no habían conseguido una respuesta en la fecha del último examen. Así, este método arrojó los porcentajes acumulados de respuesta con el tratamiento de primera línea con GLIVEC® que figuran en la tabla 2.

Tabla 2. Estimación del porcentaje de respuesta acumulado con el tratamiento de primera línea con GLIVEC®

Meses de trata- miento	% de respues- ta hematoló- gica completa	% de respues- ta citogenéti- ca mayor	% de respues- ta citogenéti- ca completa
12 meses	96.4%	84.6%	69.5%
24 meses	97.2%	89.5%	79.7%
36 meses	97.2%	91.1%	83.6%
48 meses	98.2%	91.9%	85.2%
60 meses	98.4%	91.9%	86.7%

Para analizar los resultados a largo plazo, los pacientes asignados al tratamiento con GLIVEC® se compararon con-los que recibieron el IFN. Los datos de los pacientes que cambiaron de grupo terapéutico antes de la progresión del cáncer no se suprimieron del análisis en el momento del cambio, y los acontecimientos sufridos por estos pacientes después del cambio se atribuyeron al tratamiento asignado originalmente.

Durante el periodo de observación de 5 años se registraron 86 (15.6%) progresiones en el grupo de GLIVEC®: 35 (6.3%) que implicaron una progresión a la fase acelerada o la crisis blástica, 28 (5.1%) la pérdida la respuesta citogenética mayor, 14 (2.5%) la pérdida de la respuesta hematológica completa o un aumento del recuento leucocitario y 9 (1.6%) decesos sin relación con la LMC. En cambio, hubo 155 (28.0%) progresiones en el grupo tratado con la combinación de IFN+Ara-C, de los cuales 128 ocurrieron durante el tratamiento de primera línea con esta combinación.

El porcentaje estimado de supervivencia sin progresión del cáncer a los 60 meses es de 83.2% con un IC de 95% de (79, 87) en el grupo de GLIVEC® y de 64,1% (59, 69) en el grupo de control (p < 0,001) (figura 1). Los porcentajes anuales de progresión con GLIVEC® fueron de 3.3% en el primer año después del inicio del estudio, de 7.5% en el segundo año y de 4.8, 1.5 y 0.9% en los tercero, cuarto y quinto años del estudio, respectivamente.

El porcentaje estimado de pacientes sin progresión a la fase acelerada o la crisis blástica después de 60 meses fue significativamente mayor en el grupo de GLIVEC® que en el del IFN (de 92.9% frente a 86.2%, p < 0.001) (figura 2). El porcentaje anual de progresión disminuyó al prolongarse el tratamiento: los porcentajes anuales de progresión a la fase acelerada o la crisis blástica fueron de 1.5, 2.8, 1.6, 0.9 y 0.6% del primero al quinto año, respectivamente.

Figura 1

Figura 2

En total murieron 57 (10.3%) y 73 (13.2%) pacientes en los grupos tratados con GLIVEC® e IFN+Ara-C, respectivamente. A los 60 meses, la supervivencia global estimada es de 89.4% (86.92) frente a 85.6% (82, 89) en los grupos aleatorizados a GLIVEC® e IFN+Ara-C, respectivamente (p = 0.049, prueba log-posicional). El alto porcentaje de cambio de grupo terapéutico de IFN+Ara-C a GLIVEC® influyó considerablemente en el tiempo transcurrido hasta el acontecimiento. Además, el número de pacientes que recibieron un trasplante de médula ósea después de suspender el tratamiento estudiado fue mayor en el grupo IFN+Ara-C (n = 61, 34 después de cambiar a GLIVEC®) que en el grupo de GLIVEC® (n = 44, 8 después de cambiar al IFN). Al suprimir del análisis los 39 decesos que ocurrieron después del trasplante de médula ósea, los porcentajes estimados de supervivencia a los 60 meses fueron de 91.6% frente a 90.0% (p = 0.261, prueba log-posicional). En el grupo de GLIVEC®, sólo se atribuyeron 23 decesos (4.2%) (anteriores al trasplante) a la LMC, contra 37 (6.7%) en el grupo de IFN+Ara-C. Al considerar únicamente estos decesos relacionados con la LMC y al suprimir del análisis los decesos posteriores al trasplante de médula ósea o por algún otro motivo, los porcentajes estimados de supervivencia a los 60 meses fueron de 95.4% frente a 92.2% (p = 0.021, prueba log-posicional). En la LMC recién diagnosticada en fase crónica, el efecto del tratamiento con GLIVEC® en la supervivencia se examinó más a fondo mediante un análisis retrospectivo de los datos anteriores obtenidos con GLIVEC® y los datos básicos de otros estudios de fase III que utilizó un régimen idéntico de IFN+Ara-C (n = 325). En esta publicación se demostró la superioridad de GLIVEC® sobre el IFN+Ara-C en cuanto a sus efectos respectivos en la supervivencia global (p < 0.001); después de 42 meses habían fallecido 47 (8.5%) pacientes tratados con GLIVEC® contra 63 (19.4%) tratados con la combinación de IFN+Ara-C.

El grado de respuesta citogenética influyó claramente en los resultados a largo plazo de los pacientes tratados con GLIVEC®. Mientras que 97% (93%) de los pacientes con respuesta citogenética completa (respuesta citogenética parcial) a los 12 meses no presentaban progresión a la fase acelerada o la crisis blástica a los 60 meses, sólo 81% de los pacientes sin respuesta citogenética significativa a los 12 meses no presentaban signos de progresión a LMC avanzada a los 60 meses (valor global: p < 0.001, p = 0.20 entre la respuesta citogenética completa y la parcial). Basándose en la referencia de 18 meses, las estimaciones fueron de 99, 90 y 83% respectivamente, incluyendo ahora una diferencia estadísticamente significativa entre la respuesta citogenética completa y la parcial (p < 0.001).

La supervisión molecular proporcionó información adicional importante para el pronóstico. En los pacientes con respuesta citogenética completa y una reducción ³ 3 log de los transcriptos Bcr-Abl a los 12 meses, la probabilidad de mantenerse sin progresión a los 60 meses fue numéricamente mayor que en los pacientes con una respuesta citogenética completa pero con una reducción < 3 log (95% frente a 89%, p = 0.068), y significativamente mayor que la observada en pacientes sin respuesta citogenética completa a los 12 meses (70%, p < 0.001). Considerando únicamente la progresión a la fase acelerada o crisis blástica, los porcentajes estimados de pacientes sin acontecimiento fueron de 100%, 95% y 88% respectivamente (valor global: p < 0.001, p = 0.007 entre la respuesta citogenética completa con y sin respuesta molecular significativa). Utilizando la referencia de 18 meses, los porcentajes estimados de pacientes que no habían evolucionado a la fase acelerada o crisis blástica a los 60 meses fueron de 100% en los pacientes con respuesta citogenética completa y respuesta molecular significativa, de 98% en los pacientes con respuesta citogenética completa pero sin respuesta molecular significativa y de sólo 87% en los pacientes sin respuesta citogenética completa (valor global: p < 0.001, p = 0.105 entre la respuesta citogenética completa con y sin respuesta molecular significativa).

En este estudio se permitió aumentar la dosis diaria de 400 a 600 mg, y luego de 600 a 800 mg. Al cabo de 42 meses de seguimiento, 11 pacientes que habían mostrado una respuesta hematológica completa a los 3 meses y una respuesta citogenética significativa a los 12 meses, mientras recibían dosis diarias de 400 mg, presentaron una pérdida confirmada (en un plazo de 4 semanas) de la respuesta citogenética. Cuando se aumentó la dosis a 800 mg diarios en cuatro de estos 11 pacientes, dos volvieron a dar signos de respuesta, citogenética (uno parcial y el otro completa, en este último caso junto con respuesta molecular). En los siete pacientes restantes no se aumentó la dosis y sólo uno de ellos volvió a conseguir una respuesta citogenética completa. Los 40 pacientes a quienes se aumentó la dosis diaria a 800 mg presentaron algunas reacciones adversas con mayor frecuencia que la población total antes del aumento (n = 551); estas reacciones consistieron en hemorragias gastrointestinales, conjuntivitis y elevaciones de las transaminasas o de la bilirrubina. Las otras reacciones adversas se manifestaron con igual o menor frecuencia.

La calidad de vida se evaluó utilizando la escala validada FACT-BRM (Functional Assessment of Cancer Therapy-Biologic Response Modifiers). Se evaluaron todas las esferas y se obtuvieron puntuaciones significativamente mayores en el grupo de GLIVEC® que en el de IFN. Los datos de calidad de vida indicaron que los pacientes mantenían su bienestar mientras seguían en tratamiento con GLIVEC®.

Fase crónica, fracaso del tratamiento con el interferón: 532 pacientes recibieron una dosis inicial de 400 mg. Se dividieron los pacientes en tres categorías principales: fracaso hematológico (29%), fracaso citogenético (35%) o intolerancia al interferón (36%). Los pacientes habían recibido el tratamiento con dosis ³ 25 x106 U.I. de interferón/semana durante una mediana de 14 meses y todos se hallaban en fase crónica tardía, habiendo transcurrido 32 meses (mediana) desde el diagnóstico. El criterio principal de eficacia del estudio fue el porcentaje de respuesta citogenética mayor (respuesta total más parcial: de 0 a 35% de metástasis Ph+ en la médula ósea).

En este estudio se logró una respuesta citogenética mayor en 65% de los pacientes, que fue completa en 53% de ellos (tabla 2). El 95% de los pacientes presentó una respuesta hematológica completa.

Fase acelerada: Se reclutaron 235 pacientes con enfermedad en fase acelerada. Los primeros 77 pacientes comenzaron el tratamiento con 400 mg, y tras modificar el protocolo para poder administrar dosis mayores, los 158 pacientes restantes comenzaron el tratamiento con 600 mg.

El criterio principal de eficacia fue el porcentaje de respuesta hematológica, ya sea completa, sin manifestaciones de leucemia (es decir, desaparición de los blastocitos de la médula y de la sangre, aunque sin una recuperación total de la sangre periférica como en el caso de las respuestas completas) o en forma de una reversión a la LMC de fase crónica. Se alcanzó una respuesta hematológica confirmada en 71.5% de los pacientes (tabla 3). Es importante observar que 27.7% de los pacientes logró una respuesta citogenética mayor, que fue completa en 20.4% de ellos. En la actualidad, se estima que la supervivencia sin progresión del cáncer y la supervivencia total de los pacientes tratados con 600 mg es de 22.9 y 42.5 meses (medianas) respectivamente. En un análisis multivariante, la dosis de 600 mg se asoció con una mejora del tiempo hasta la progresión, independiente de la cuenta plaquetaria, los blastocitos sanguíneos y la hemoglobina ³ 10 g/l.

Crisis blástica mieloide: Se reclutaron 260 pacientes con crisis blástica mieloide. Noventa y cinco (37%) habían recibido una quimioterapia anterior como tratamiento de la fase acelerada o la crisis blástica (pacientes pretratados) y 165 (63%) no habían recibido quimioterapia (pacientes no tratados). Los primeros 37 pacientes comenzaron el tratamiento con 400 mg, y tras modificar el protocolo para poder administrar dosis mayores, los 223 pacientes restantes comenzaron el tratamiento con 600 mg.

El criterio principal de eficacia fue el porcentaje de respuesta hematológica, definida como respuesta hematológica completa, sin manifestaciones de leucemia, o reversión a la LMC en fase crónica, aplicando los mismos criterios que en el estudio sobre fase acelerada. En este estudio, 31% de los pacientes logró una respuesta hematológica (36% en los pacientes no tratados con anterioridad y de 22% en los pacientes tratados con anterioridad). El porcentaje de respuesta en el grupo de 600 mg fue también superior (33%) al del grupo de 400 mg (16%, p = 0.0220). Actualmente, se estima que la supervivencia de los pacientes tratados o no tratados con anterioridad es de 7.7 y de 4.7 meses (medianas), respectivamente.

Tabla 3. Respuesta en la LMC

	Estudio 0110 datos de 37 meses fase crónica, fracaso del tratamiento con IFN (n = 532)	Estudio 0109 datos de 40.5 meses fase acelerada (n = 235)	Estudio 0102 datos de 38 meses crisis blástica mieloide (n = 260)
	% de pacientes (IC de 95%)
Respuesta hematológica1	95% (92.3-96.3)	71% (65.3-77.2)	31% (25.2-36.8)
Respuesta hematológica completa (RHC)	95%	42%	8%
Sin manifestaciones de leucemia (SML)	No aplicable	12%	5%
Reversión a la fase crónica (RFC)	No aplicable	17%	18%
Respuesta citogenética mayor2	65% (61.2-69.5)	28% (22.0-33.9)	15% (11.2-20.4)
Completa	53%	20%	7%
Parcial	12%	7%	8%

1 Criterios de respuesta hematológica (todas las respuestas deben confirmarse después de ³ 4 semanas):

RHC: Estudio 0110 [cifra leucocítica < 10 x109/l, plaquetas < 450 x109/l, mielocitos + metamielocitos < 5% en sangre, sin blastocitos ni promielocitos en sangre, basófilos < 20%, sin afectación extramedular] y en los estudios 0102 y 0109 [RAN ³ 1.5 x109/l, plaquetas ³ 100 x109/l, ausencia de blastocitos sanguíneos, blastocitos medulares < 5%, y ausencia de enfermedad extra medular].

SML: Idénticos criterios a los de la RHC, pero RAN ³ 1 x109/l y plaquetas ³ 20 x 109/l (solamente estudios 0102 y 0109).

RFC: < 15% de blastocitos en médula ósea y en sangre periférica, < 30% de blastocitos + promielocitos en médula ósea y sangre periférica, < 20% de basófilos en sangre periférica, ausencia de enfermedad extra medular en órganos distintos de hígado y bazo (solamente estudios 0102 y de 0109).

2 Criterios de respuesta citogenética:

La respuesta mayor es la suma de las respuestas completas y parciales: Respuesta total (0% de metafases Ph+), respuesta parcial (1-35%).

Pacientes pediátricos: Un total de 51 niños con LMC recién diagnosticada y no tratada en fase crónica participaron en un estudio multicéntrico de fase II, abierto, de una rama. Los pacientes recibieron 340 mg/m2/día de GLIVEC®, sin interrupción, siempre que no se presentaran toxicidades que limitaran la dosis. El tratamiento con GLIVEC® produjo una respuesta rápida en niños con LMC recién diagnosticada, registrándose un porcentaje de RHC de 78% al cabo de 8 semanas de tratamiento. Este elevado porcentaje de RHC se acompañó de una respuesta citogenética completa (CCyR) en 65% de los pacientes, cifra comparable con los resultados observados en adultos. Además, se observó respuesta citogenética parcial (PCyR) en 16%, lo que arroja un porcentaje de respuesta citogenética mayor (MCyR) de 81%. La mayoría de los pacientes que consiguieron una CCyR lo hicieron después de 3 a 10 meses de tratamiento, con una mediana de 5.6 meses según la estimación de Kaplan-Meier.

Un total de 31 niños con LMC en fase crónica (n = 15) o LMC en crisis blástica o leucemia aguda Ph+ (n = 16) participaron en un estudio de fase I con dosis escalonadas. Esta población estaba constituida por pacientes con antecedentes terapéuticos complejos, dado que 45% había recibido un transplante de médula ósea y 68%, una quimioterapia multimedicamentosa. Los pacientes recibieron dosis de GLIVEC® de 260 mg/m2/día (n = 6), 340 mg/m2/día (n = 11), 440 mg/m2/día (n = 8) y 570 mg/m2/día (n = 6). De los 13 pacientes con LMC y datos citogenéticos disponibles, 7 (54%) y 4 (31%) lograron una respuesta citogenética completa y parcial, respectivamente, lo que totaliza un porcentaje de respuesta mayor (MCyR) de 85%.

Estudios clínicos en la leucemia linfoblástica aguda Filadelfia positiva (LLA Ph +): Un total de 758 pacientes con LLA Ph+ con un diagnóstico reciente o recidivante/resistente al tratamiento participaron en diez estudios clínicos, de los cuales nueve tuvieron un diseño no comparativo y uno un diseño aleatorizado.

LLA Ph + recién diagnosticada: En un estudio comparativo (ADE 10) entre el imatinib y una quimioterapia de inducción en 55 pacientes mayores de 55 años con un diagnóstico reciente, la monoterapia con el imatinib produjo un porcentaje significativamente mayor de respuesta hematológica completa que la quimioterapia (96.3% frente a 50%; p = 0.0001). Cuando se administró un tratamiento de último recurso con el imatinib en pacientes que no habían conseguido una respuesta o que respondieron pobremente a la quimioterapia, se observó que 9 de 11 pacientes (81.8%) obtuvieron una respuesta hematológica completa.

Este efecto clínico se acompañó de una mayor reducción de transcriptos Bcr-Abl en los pacientes tratados con imatinib que en el grupo de la quimioterapia después de 2 semanas de tratamiento ( p = 0.02). Todos los pacientes recibieron imatinib y quimioterapia de consolidación después de la inducción y las cantidades de transcriptos Bcr-Abl fueron idénticos en los dos grupos después de 8 semanas. Tal como se esperaba con base en el diseño del estudio, no se observó diferencia en la duración de la respuesta, la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia global, a pesar de que los pacientes con respuesta molecular completa y aquellos con enfermedad residual mínima remanente tuvieron un mejor desenlace en términos de duración de la respuesta (p = 0.01) y la supervivencia libre de enfermedad (p = 0.02).

Los resultados observados en una población de 211 pacientes con LLA Ph+ de nuevo diagnóstico en cuatro estudios no controlados (AAU02, ADE04, AJP01 y AUS01) son consistentes con los resultados descritos arriba, tal como se informa en la tabla 4. El imatinib en combinación con la quimioterapia de inducción produjo una tasa de respuesta hematológica completa de 93% (147 de 158 pacientes evaluables) y en una tasa de respuesta citogenética mayor de 90% (19 de 21 pacientes evaluables). La tasa de respuesta molecular completa fue de 48% (49 de 102 pacientes evaluables).

Tabla 4
Efecto del imatinib en pacientes con LLA Ph+ de nuevo diagnóstico

Estudio	AAU02	ADE04	AJP01	AUS01	AFR09	AIT04	ADE10§
	Imatinib y QT	Imatinib y QT	Imatinib y QT	Imatinib y QT	Imatinib y QT/esferoides	Imatinib y esferoides	Imatinib	QT
		Cohorte 2
N (evaluables para RHC)	12	45	80	21	29	18	27	26
RHC (%)	58	95	96	95	72	100	96	50*
I.C. 95%	28-85	85-99	89-99	76-100	53-87	82-100	81-100	30-70
RHC controles históricos (QT)			51 (p < 0.0001)	61-94 (p < 0.01)	29 (p = 0.003)
N (global)	24	47	80	20	30	19	28	27
SLE a 1 año (%)	NA	NA	61 ± 6	87	60	–	54
SLE mediana (m)	–	–	–	–	–	15	–
SG a 1 año (%)	61 ± 13&	NA	76 ± 5	–	68	–	54
SG a 2 años (%)	–	NA	–	75**	–	–	–
Mediana de SG (m)	–	–	–	–	–	20	–

RHC = respuesta hematológica completa. QT = quimioterapia.

m = meses. NA = no disponible.

* p < 0.01. § Después de la Inducción.

** En los primeros 20 pacientes ambos con el diagnóstico de LLA de novo & En todos los pacientes, incluyendo los pacientes resistentes y de nuevo diagnóstico y resistentes o recidivantes. y crisis blástica de la LMC.

De manera similar, en dos estudios clínicos no aleatorizados (AFR09 y AIT04) en los cuales 49 pacientes con LLA Ph + de nuevo diagnóstico de más de 55 años de edad, recibieron imatinib combinado con esferoides con o sin quimioterapia, hubo una tasa de respuesta hematológica completa de 89% en la población total y una tasa de respuesta molecular completa de 26% en 39 pacientes evaluables. La supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG) de manera constante excedió 1 año y fue superior a los controles históricos (SLE, p < 0.001; SG, p < 0.01) en tres estudios (AJP01, AUS01 y AFR09).

LLA Ph + recidivante o resistente al tratamiento:

Cuando el imatinib fue usado como un agente único en pacientes con LLA Ph + recidivante o resistente, produjo los siguientes resultados en los 66 de 429 pacientes evaluables para respuesta, con una tasa de respuesta hematológica completa de 33% (12% completa) y una tasa de respuesta citogenética mayor de 23% (es de notar que de los 429 pacientes, 353 fueron tratados en un programa de acceso expandido sin los datos recolectados de respuesta primaria). La mediana de tiempo para la progresión en la población global de 429 pacientes con LLA Ph + recidivante o resistente tuvo un rango de 1.9 a 3.1 meses y una mediana de supervivencia global en los 409 pacientes evaluables que tuvo un intervalo de 5 a 9 meses. En 14 pacientes, el imatinib en combinación con quimioterapia de inducción resultó en una tasa de respuesta hematológica completa de 92%, en 12 pacientes evaluables y una tasa de respuesta citogenética mayor de 100% en 8 pacientes evaluables. La respuesta molecular fue evaluada en cuatro pacientes y dos tuvieron respuesta completa.

Un número total de 146 pacientes con LLA Ph + recidivante o resistente de más de 55 años y que recibieron imatinib como monoterapia fueron analizados de manera separada debido a la falta de tratamiento curativo. Un total de 14 de 146 pacientes fueron tratados con imatinib 600 mg diarios y fueron evaluables para respuesta, se observó una respuesta hematológica completa en 5 pacientes (35%) y la respuesta citogenética mayor en 7 pacientes (50%). Cuatro pacientes que fueron tratados con una dosis más baja de imatinib (400 mg/día) no respondieron, lo que sugiere que esta dosis es insuficiente. En la población global de 146 pacientes, la mediana de supervivencia libre de enfermedad tuvo un intervalo de 2.8 a 3.1 meses y la mediana de supervivencia global de 7.4. a 8.9 meses.

Estudios clínicos en SMD/SMP: Un estudio clínico abierto multicéntrico de fase II (Estudio B 2225) fue realizado evaluando GLIVEC® en diferentes poblaciones de pacientes que padecían enfermedades que amenazaban la vida y que estaban asociadas con las proteínas tirosina-cinasas: Abl, Kit y PDGFR. Este estudio incluyó 7 pacientes con SMD/SMP de un total de 185 pacientes tratados, 45 de los cuales tuvieron enfermedades hematológicas y 140 una variedad de tumores sólidos. Estos pacientes fueron tratados con GLIVEC® 400 mg/dia. Las edades de los pacientes enrolados varió de 20 a 86 años de edad. Veinticuatro pacientes adicionales con SMD/SMP de 2 a 79 años de edad fueron presentados en 12 reportes de casos publicados y un estudio clínico. Estos pacientes también recibieron GLIVEC® a dosis de 400 mg/día con la excepción de tres pacientes que recibieron dosis más bajas. De la población total de 31 pacientes tratados con SMD/SMP, 14 (45%) obtuvo una respuesta hematológica completa y 9 (29%) una respuesta citogenética completa (39% incluyeron respuesta mayores y parciales). Es de notar que la neoplasia llevaba una translocación, que usualmente involucraba al cromosoma t5q33 o t4q12, resultado un reordenamiento del gen PDGFR en 14 pacientes evaluables. Todos estos pacientes tuvieron respuesta hematológica (12 respuesta completa).

La respuesta citogenética fue evaluada en 11 de 14 pacientes, todos los cuales respondieron ( 9 pacientes tuvieron respuesta completa). Solamente 2 (13%) de los 16 pacientes sin una translocación asociada con el reordenamiento del gen PDGFR obtuvieron una respuesta hematológica completa y uno (6%) obtuvo una respuesta citogenética mayor. Un paciente adicional con un reordenamiento del gen PDGFR en recaída molecular después del trasplante de médula ósea respondió molecularmente. La mediana de duración del tratamiento fue de 12.9 meses (0.8-26.7 meses) en los 7 pacientes tratados dentro del estudio B2225 y varió entre 1 semana y más de 18 meses en los pacientes que respondieron en la literatura publicada. Los resultados son provistos en la tabla 5.

Tabla 5
Respuesta en SMD/SMP

	N	Respuesta hematológica completa	Respuesta citogenética
	Núm. de pacientes	(%)	(%)
Población total	31	45	39
Cromosoma t5 involucrado	12	83	83
Cromosoma t4 involucrado	2	100	50
Otros/sin traslocación	16	13	6
Recaida molecular	1	NE	NE

NE: no evaluable

Estudios clínicos en SM: Se efectuó un estudio clínico de fase II, abierto, multícéntrico, (estudio B2225) probando GLIVEC® en distintas poblaciones de pacientes que padecían enfermedades amenazantes a la vida asociadas con las proteínas tirosina-cinasas: Abl, Kit o PDGFR. Este estudio incluía 5 pacientes con SM de un total de 185 pacientes tratados, 45 de lo cuales tenían enfermedades hematológicas y 140 una variedad de tumores sólidos. Los pacientes SM fueron tratados con GLIVEC® de 100 a 400 mg diarios. Las edades de estos pacientes iban de 49 a 74 años. Otros 25 pacientes con SM con edades 26 a 85 años fueron reportados en 10 reportes y series de caso publicados. Estos pacientes también recibieron GLIVEC® a dosis de 100 a 400 mg diarios.

De la población total de 30 pacientes tratados para SM, 10 (33%) lograron una respuesta hematológica completa y 9 (30%) a respuesta hematológica parcial (63% tasa global de respuesta). Se evaluaron las anormalidades citogenéticas en 21 de los 30 pacientes tratados en los reportes publicados y en el estudio B2225. Ocho de estos 21 pacientes tenían cinasa de fusión FIP1L1-PDGFR-alpha. Es más probable que los pacientes con esta anormalidad citogenética sean hombres y a tener eosinofilia asociada con su enfermedad sistémica de células precursoras. Dos pacientes mostraron una mutación Kit en la región yuxtamembranosa (un Phe522Cys y un K509I).

Dieciséis pacientes tenían anormalidad citogenética desconocida o no detectada. Cuatro pacientes presentaron una mutación D816V (el único respondedor tenía LMC y SM concomitantes). La mayoría de los pacientes reportados en la literatura revisada con la mutación D816V c-Kit no son considerados sensibles a GLIVEC®. La duración mediana de tratamiento fue de 13 meses (extensión 1.4 a 22.3 meses) en los 5 pacientes tratados en el estudio B2225 y variaron entre 1 mes y más de 30 meses en pacientes respondedores en la literatura publicada. Los resultados se muestran en la tabla 6.

Tabla 6
Respuesta en SM

Anormalidad citogenética	Núm. de pacientes	Respuesta hematológica completa	Respuesta hematológica parcial
Cinasa de fusión FIP1L1-PDGFR-alfa (o deleción CHIC2)	8	8	0
Mutación yuxtamembranosa	2	0	2
Anormalidad citogenética desconocida o no detectada	16	1	7
Mutación D816V	4	1*	0
Totales globales	30	10 (33%)	9 (30%)

* EI paciente tenía LMC y SM concomitantes.

Estudios clínicos en el HES o la CEL: Se efectuó un estudio clínico de fase II abierto, multicéntrico, (estudio B2225) probando GLIVEC® en distintas poblaciones de pacientes que padecían enfermedades amenazantes a la vida asociadas con las proteínas tirosina-cinasa: Abl, Kit o PDGFR. En este estudio, 14 pacientes con HES/CEL de un total de 185 pacientes (de los que 45 tenían enfermedades hematológicas y 140 una variedad de tumores sólidos) fueron tratados con 100 a 1,000 mg de GLIVEC® diarios. Las edades de estos pacientes iban de 16 a 64 años. Se reportó a otros 162 pacientes con HES/CEL con edades de 11 a 78 años en 35 reportes y series de casos publicados. Estos pacientes recibieron GLIVEC® a dosis de 75 a 800 mg diarios. De la población total de 176 pacientes tratados para HES/CEL, 107 (61%) lograron una respuesta hematológica completa y 16 (9%) una respuesta hematológica parcial (70% tasa global de respuesta). Se evaluaron anormalidades citogenéticas en 117 de los 176 pacientes tratados en los reportes publicados y en el estudio B2225. De estos 117 pacientes, 61 fueron positivos para cinasa de fusión FIP1L1-PDGFR-alpha. Todos estos pacientes positivos para cinasa de fusión FIP1L1 -PDGFR-alfa lograron una respuesta hematológica completa. La cinasa de fusión FIP1 L1-PDGFR-alpha fue negativa o desconocida en 115 pacientes, de los que 62 (54%) lograron una respuesta hematológica completa (n = 46) o parcial (n = 16). Los resultados se muestran en la tabla 7.

Tabla 7
Respuesta en HES/CEL

Anormalidad citogenética	Núm. de pacientes	Respuesta hematológica completa	Respuesta hematológica parcial
Cinasa de fusión FIP1L1-PDGFR-alpha positiva	61	61	0
Cinasa de fusión FIP1L1-PDGFR-alpha negativa	56	12	9
Anormalidad citogenética desconocida	59	34	7
Totales globales	176	107 (61%)	16 (9%)

Además, los investigadores reportaron mejorías en síntomatología y otras anormalidades de disfunción orgánica en los reportes de casos. Se reportaron mejorías en los sistemas cardiaco, nervioso, de tejidos de piel/subcutáneo, respiratorio/torácico/mediastínico, musculosquelético/tejido conjuntivo/vascular y de órganos gastrointestinales.

Estudios clínicos de GIST, irresecables o metastásicos: Se realizaron dos ensayos clínicos multinacionales de fase III, aleatorizados y abierto (SWOG EORTC), en pacientes con tumores malignos del estroma gastrointestinal (GIST) de carácter irresecable o metastásico. Por la similitud del diseño de estos dos ensayos, pudo efectuarse un análisis combinado predefinido de la seguridad y la eficacia. En estos dos ensayos participaron un total de 1,640 pacientes aleatorizados para recibir, en una proporción de 1:1, 400 u 800 mg por vía oral una vez al día de manera continua hasta gue se observara una progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. En caso de progresión de la enfermedad, se permitió gue los pacientes del grupo tratado con 400 mg una vez al día cambiaran a la dosis de 800 mg una vez al día.

El diseño de los ensayos permitía la comparación de los porcentajes de remisión, de supervivencia sin progresión del cáncer y de supervivencia total entre los dos grupos. La mediana de la edad de los pacientes al ingresar en el ensayo fue de 60 años (entre 17 y 94 años: percentiles 25-75: 50-69 años). Los varones representaron 58% de los participantes. El diagnóstico de todos los pacientes era GIST, malignos de carácter irresecable o metastásico con positividad de CD117.

En el ensayo EORTC, la evaluación de la supervivencia sin progresión del cáncer constituyó el objetivo principal y la evaluación de la supervivencia total el objetivo secundario, mientras que en el ensayo SWOG, la evaluación de la supervivencia total fue el objetivo principal y la evaluación de la supervivencia sin progresión del cáncer el objetivo secundario. El análisis de la supervivencia total y de la supervivencia sin progresión del cáncer se realizó a partir de los conjuntos de datos combinados de los dos ensayos. Los resultados de dicho análisis figuran en la tabla 8.

Tabla 8
Porcentajes de supervivencia total, de supervivencia sin progresión y de remisión en los ensayos de fase III sobre los GIST

	400 mg de GLIVEC® N = 818	800 mg de GLIVEC® N = 822	Total * N = 1,640
Supervivencia sin progresión (meses)
(Mediana de 50%)	18.9	23.2	21.0
[IC de 95%]	[17.4-21.2]	[20.8-24.9]	[19.4-22.5]
Supervivencia total (meses)	49.0	48.7	48.8
[IC de 95%]	[45.3-60.0]	[45.3-51.6]	[46.3-51.6]
Mejor respuesta tumoral total
Remisión completa (RC)	43 (5.3%)	41 (5.0%)	84 (5.1%)
Remisión parcial (RP)	377 (46.1%)	402 (48.9%)	779 (47.5%)
No confirmada (NC)*	235 (28.7%)	224 (27.3%)	459 (28.0%)
Progresión de la enfermedad	103 (12.6%)	78 (9.5%)	181 (11.0%)
Dato indisponible	60 (7.3%)	77 (9.4%)	137 (8.4%)

* NC = Incluye a los pacientes con remisión no confirmada, sin cambio y sin progresión.

La mediana de la duración del seguimiento de los ensayos combinados fue de 37.5 meses (percentiles 25-75:19-46 meses). Se observó una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia sin progresión en el grupo tratado con 800 mg (23.2 meses [IC de 95%: 20.8-24.9 meses]) frente al grupo gue recibió 400 mg (18.9 meses [IC de 95%: 17.4-21.2 meses]) (p = 0.03). Sin embargo, no hubo diferencias entre los grupos en la supervivencia total (p = 0.98).

En los 1,640 pacientes gue participaron en estos ensayos de fase III, la supervivencia sin progresión total estimada fue de 21 meses [IC de 95%: 19.4-22.5 meses] y la supervivencia total de 48.8 meses [IC de 95%: 46,3-51,6 meses. El 5,1% de los pacientes mostraron una remisión completa confirmada y 47.5% una remisión parcial. El I tratamiento con cualquiera de las dos dosis fue generalmente bien tolerado y, en total, 5.4% de los pacientes se retiraron del ensayo debido a problemas de toxicidad.

En los pacientes del grupo tratado con 400 mg al día que cambiaron a la dosis de 800 mg tras la progresión de la enfermedad (n = 347), la duración de la exposición a GLIVEC® tras el cambio de la dosis fue de 3.4 meses (mediana) y de 7.7 meses (media). La supervivencia total después del cambio fue de 14.3 meses [IC de 95%: 12.2-16.7 meses] y 19.3% de estos pacientes seguían vivos después de 48 meses.

Se llevó a cabo un estudio de fase II, multinacional, aleatorizado y de diseño abierto, en pacientes con tumores malignos del estroma gastrointestinal, irresecables o metastásicos (GIST malignos). En este estudio, se adicionaron aleatoriamente a 147 pacientes para recibir 400 ó 600 mg por vía oral por día durante 36 meses. Estos pacientes tenían una edad variable entre 18 y 83 años y un diagnóstico patológico de GIST maligno Kit +, irresecable o metastásico.

La evidencia primaria de eficacia fueron los porcentajes de respuesta objetiva. Los tumores tenían que ser medibles en por lo menos alguno de las localizaciones de la enfermedad, y la caracter ización de la respuesta debía basarse en los criterios del grupo SWOG (Southwestern Oncology Group).

En este estudio, 83% de los pacientes no alcanzaron una respuesta completa, parcial o estable. La tabla 9 muestra los resultados obtenidos.

Tabla 9. Respuesta tumoral óptima en el ensayo STIB2222 (GIST)

Mejor respuesta	Todas las dosis (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%)
Respuesta completa	1 (0.7)
Respuesta parcial	98 (66.7)
Enfermedad estable	23 (15.6)
Enfermedad progresiva	18 (12.2)
No evaluable	5 (3.4)
Desconocida	2 (1.4)

No hubo diferencias entre las tasas de respuesta de los dos grupos de dosificación. Un número significativo de pacientes, que presentaba enfermedad estable en el análisis provisional, alcanzó una respuesta parcial al prolongar al tratamiento (mediana de seguimiento de 31 meses).

La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 13 semanas (IC de 95%: 12 a 23). La mediana del tiempo hasta el fracaso terapéutico alcanzó 122 semanas entre los respondedores (IC de 95%: 106 a 147), mientras que llegó a 84 semanas en la población general del estudio (IC de 95%: 71 a 109). La mediana de supervivencia general no se llegó a alcanzar. La supervivencia a los 36 meses del seguimiento es de 68%, según las estimaciones de Kaplan-Meier (figura 3). Además, no hay diferencia en la supervivencia entre pacientes que alcanzaron una enfermedad estable y una respuesta parcial (figura 4).

Figura 3

Razón de riesgos: 0,852; prueba log-posicional: 0,5537.

Figura 4

Estimación de Kaplan-Meier de la supervivencia total desde el inicio del estudio, según la mejor respuesta

Estudio clínico en el tratamiento adyuvante de GIST: El tratamiento adyuvante con GLIVEC®, se investigó en un ensayo de fase III multicéntrico –ciego a largo plazo y controlado con placebo (Z9001) en el gue participaron 773 pacientes de 18 a 91 años con diagnóstico histológico de GIST primario que expresaba la proteína Kit según el ensayo inmunoquímico, y un tumor ³ 3 ,cm de dimensión máxima, sometidos a resección completa del GIST primario de 14 a 70 días antes de su inscripción.

Después de la resección del GIST primario, los pacientes fueron aleatorizados a uno de dos grupos gue recibirían 400 mg de GLIVEC® al día o un placebo equiparable durante un año.

El criterio de valoración principal del ensayo fue la supervivencia sin recidiva, gue se definió como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de recidiva o el deceso por cualquier causa.

GLIVEC® prolongó de manera significativa la supervivencia sin recidiva ya que 75% de los pacientes del grupo de GLIVEC® no habían presentado recidivas después de 38 meses, frente a 20 meses en el grupo placebo (IC de 95% [30-valor imposible de estimar]: [14-valor imposible de estimar], respectivamente): (razón de riesgos = 0.398 [0.259-0.610], p < 0.0001).

Después de un año, la supervivencia sin recidiva fue significativamente mayor con GLIVEC® (97.7%) gue con el placebo (82.3%) (p < 0.0001), por lo que GLIVEC® redujo aproximadamente 89% el riesgo de recidiva frente al placebo (razón de riesgos = 0.113 [0.049-0.264]).

Estudios clínicos en dermatofibromatosis protuberans (DFSP): Se realizó un estudio clínico abierto multicéntrico de fase II (estudio B2225) para evaluar el GLIVEC® en una población diversa de pacientes que padecían condiciones amenazantes de la vida y que estaban asociadas a las proteínas tirosina-cinasas: Abl, Kit o PDGFR.

Este estudio incluyó 12 pacientes con DFSP de un total de 185 pacientes, 45 de los cuales tuvieron enfermedades hematológicas y 140 una variedad de tumores sólidos.

La evidencia primaria de eficacia para los pacientes en el grupo de tumores sólidos estuvo basada en las tasas de respuesta objetiva. La población con tumores sólidos fue tratada con GLIVEC® 800 mg/día.

La edad de los pacientes con DFSP varió de 23 a 75 años; el DFSP era metastásico, con recurrencia local después de una resección quirúrgica inicial y no considerada como indicación para una cirugía de resección posterior en el momento del ingreso al estudio.

Seis pacientes adicionales tratados con GLIVEC® fueron reportados en 5 reportes de casos publicados, y sus edades tuvieron un rango de 18 meses a 49 años. La población total tratada para el DFSP comprendió a 18 pacientes, 8 de los cuales tuvieron enfermedad metastásica.

Los pacientes adultos reportados en la literatura publicada fueron tratados con 400 mg ( 4 casos) u 800 mg (1 caso) de GLIVEC® al día.

El paciente pediátrico recibió 400 mg/m2/día, subsecuentemente se incrementó a 520 mg/m2/diariamente. Las respuestas al tratamiento son descritas en la tabla 10.

Tabla 10 Tasa de respuesta en 18 pacientes con DFSP tratados con imatinib

Respuesta tumoral	Número de pacientes	%
Respuesta completa	7	39
Respuesta parcial*	8	44
Total	15	83

* 5 pacientes que tuvieron una cirugía libraron la enfermedad.

Doce de estos 18 pacientes alcanzaron una respuesta completa (7 pacientes) o se volvieron libres de enfermedad por cirugía después de una respuesta parcial (5 pacientes, incluyendo un niño) para una tasa total de respuesta completa de 67%. Otros 3 pacientes consiguieron una respuesta parcial, lo que arroja un porcentaje total de respuesta de 83%. De los 8 pacientes con enfermedad metastásica, 5 respondieron (62%) tres de ellos completamente (37%). La duración media de tratamiento en el estudio B2225 fue de 6.2 meses, con una duración máxima de 24.3 meses, mientras que en la literatura publicada esta duración varió de 4 semanas a más de 20 meses.

Estudios clínicos en pacientes con insuficiencia hepática: En un estudio sobre pacientes con distintos grados de disfunción hepática (leve, moderada y grave; véase la clasificación de la función hepática en la tabla 11), la exposición media al imatinib (ABC normalizada para la dosis) no aumentó en comparación con los pacientes con una función hepática normal. En el citado estudio se administraron 500 mg al día, sin ningún problema de toxicidad, a pacientes con disfunción hepática leve y 300 mg al día a los demás. Aunque los pacientes con disfunción hepática moderada o grave sólo recibieron una dosis diaria de 300 mg, el análisis farmacocinético prevé que la dosis de 400 mg se puede administrar de manera segura (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas y Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Propiedades farmacocineticas).

Tabla 11
Clasificación de la función hepática

Disfunción hepática	Pruebas de función hepática
Leve	Bilirrubina total: = 1.5 LSN SGOT: > LSN (puede ser normal o < LSN si la bilirrubina total es > LSN)
Moderada	Bilirrubina total: > 1.5-3.0 LSN SGOT: cualquiera
Grave	Bilirrubina total: > 3-10 LSN SGOT: cualquiera

LSN = límite superior de la normalidad para la institución.

SGOT = transferasa glutamicooxalacética sérica.

Estudios clínicos en pacientes con insuficiencia renal: En un estudio realizado en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal (leve, moderada y grave; véase la clasificación de la función renal en la taba 12 a continuación), la exposición media al imatinib (ABC normalizada en función de la dosis) aumentó de 1.5 a 2 veces con respecto a pacientes con función renal normal, que correspondió a una concentración plasmática elevada de glucoproteína ácida a (AGP), una proteína a la que el imatinib se une considerablemente. No se observó una correlación entre la exposición al imatinib y la gravedad de la insuficiencia renal. En este estudio, la dosis de 800 mg al día fue inocua en los pacientes con insuficiencia renal leve, y la dosis de 600 mg al día se empleó en la disfunción renal moderada. La dosis de 800 mg no se probó en los pacientes con disfunción renal moderada por el número limitado de pacientes admitidos. Asimismo, solo 2 pacientes admitidos con insuficiencia renal grave recibieron la dosis baja de 100 mg, sin que se probaran dosis más altas. El estudio no incluyó pacientes hemodializados. Los datos publicados en la literatura científica mostraron que una dosis diaria de 400 mg fue bien tolerada por un paciente hemodializado con enfermedad renal terminal. La exposición plasmática de este paciente fue del mismo orden de magnitud que los valores del imatinib y de su metabolito CGP74588 observados en pacientes con función renal normal. La diálisis no alteró la cinética plasmática del imatinib. En vista de que la excreción renal representa una vía de eliminación menor del imatinib, los pacientes dializados con insuficiencia renal grave podrían recibir un tratamiento con una dosis inicial de 400 mg. Sin embargo, se recomienda cautela en estos pacientes. La dosis puede reducirse en caso de intolerancia o aumentarse en caso de ineficacia (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Propiedades farmacocinéticas).

Tabla 12
Clasificación de la función renal

Insuficiencia renal	Pruebas de la función renal
Leve	Depuración de creatinina = 40-59 ml/min.
Moderada	Depuración de creatinina = 20-39 ml/min.
Grave	Depuración de creatinina = < 20 ml/min.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Los datos sobre el uso del imatinib en mujeres embarazadas son insuficientes. Los estudios en animales, no obstante, evidenciaron toxicidad en la reproducción (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad) y se desconocen los posibles riesgos para el feto. GLIVEC® no se debe usar durante el embarazo, salvo en caso estrictamente necesario. Si se usa durante el embarazo, se advertirá a la paciente de los posibles riesgos que corre el feto.

Mujeres en edad de procrear: Se recomendará a las mujeres en edad de procrear la utilización de un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.

Lactancia: No se sabe si el imatinib se excreta en la leche humana. En los animales, el imatinib o sus metabolitos se excretan en la leche de forma considerable. Las mujeres que toman GLIVEC® no deben amamantar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los pacientes con malignidades en estado avanzado pueden presentar numerosos trastornos que confunden u obstaculizan la determinación de la causalidad de los eventos adversos debido a la multiplicidad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, la progresión de esta enfermedad y la coadmlnistración de muchos medicamentos.

En general, los pacientes adultos y pediátricos con LMC han tolerado bien el tratamiento diario y prolongado con GLIVEC® por vía oral. La mayoría de los pacientes adultos manifestó eventos adversos en algún momento, casi siempre de carácter leve o moderado; en los estudios clínicos, el retiro del medicamento por eventos adversos relacionados con el imatinib se dió en 2.4% de los pacientes recién diagnosticados, 4% de los pacientes con una fase crónica tardía tras el fracaso de la terapia con interferón, 4% de los pacientes con una fase acelerada tras el fracaso de la terapia con interferón y 5% de los pacientes con una crisis blástica después del fracaso de la terapia con interferón. En el estudio sobre GIST, 4% de los pacientes suspendió GLIVEC® por eventos adversos relacionados con este fármaco.

Las reacciones adversas fueron semejantes en todas las indicaciones, salvo en dos casos. Hubo menos mielodepresión en GIST y la hemorragia intratumoral sólo se observó en la población con GIST (véase Precauciones generales). Los eventos farmacológicos adversos más frecuentes fueron náuseas leves, vómitos, diarrea, mialgia, calambres musculares y exantema, todos fácilmente controlables. Los edemas superficiales, descritos principalmente como edemas periorbitarios o de miembros inferiores, fueron un hallazgo común en todos los estudios.

No obstante, rara vez fueron severos, pudiendo ser contrarrestados con diuréticos, otras medidas de apoyo o, en algunos pacientes, mediante la reducción de la dosis de GLIVEC®.

Globalmente, la incidencia de reacciones adversas de todos los grados y la incidencia de reacciones adversas graves fueron similares entre los grupos tratados con 400 y 800 mg, salvo por el edema que se notificó con mayor frecuencia en el grupo gue recibió 800 mg en los ensayos clínicos de fase III realizados en pacientes con GIST, malignos de carácter irresecable o metastásico (ensayos SWOG, EORT).

Cuando el imatinib se combinó con dosis altas de quimioterapia en los pacientes con LLA Ph +, se ha observado toxicidad del hígado en forma de hiperbilirrubinemia y elevación de transaminasas.

Diversos eventos adversos como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y aumento rápido de peso con o sin edema superficial pueden ser descritos en forma conjunta como "retención de líquidos". Estos eventos normalmente pueden manejarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con GLIVEC® y/o con diuréticos u otras medidas terapéuticas apropiadas. Sin embargo, algunos de estos eventos pueden ser serios o amenazantes para la vida y algunos pacientes con crisis blástica murieron con una historia clínica compleja de derrame pleural, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal.

A continuación se detallan las reacciones adversas notificadas (tablas 13 y 14) de acuerdo al grado de frecuencia, las más frecuentes primero, usando el siguiente criterio: muy frecuentes (³ 1/10), frecuentes (³ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (³ 1/1,000, < 1/100), raras (³ 1/10,000, < 1/1,000) muy raras (< 1/10,000), incluyendo casos aislados. Las reacciones adversas y sus frecuencias reportadas en la tabla 13 están basadas en los estudios registrados de LMC y GIST.

Tabla 13
Reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos en la LMC y los GIST

Infecciones e infestaciones
Poco frecuentes:	Herpes zoster, herpes simple, rinofaringitis, neumonía, sinusitis, celulitis, infección de las vías respiratorias superiores, gripe, infección urinaria, gastroenteritis, septicemia.
Raras:	Micosis.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes:	Neutropenia, trombocitopenia, anemia.
Frecuentes:	Pancitopenia, neutropenia febril.
Poco frecuentes:	Trombocitopenia, linfopenia, depresión de la médula ósea, eosinofilia, linfadenopatía.
Raros:	Anemia hemolítica.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes:	Anorexia.
Poco frecuentes:	Hipopotasemia, aumento del apetito, hipofosfatemia, disminución del apetito, deshidratación, gota, hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglucemia, hiponatremia.
Raros:	Hiperpotasemia, hipomagnesemia.
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes:	Insomnio.
Poco frecuentes:	Depresión, disminución de la libido, ansiedad.
Raros:	Confusión.
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes:	Cefalea.
Frecuentes:	Mareo, parestesia, disgeusia, hipoestesia.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuentes:	Migraña, somnolencia, síncope, neuropatía periférica, trastornos de la memoria, ciática, síndrome de las piernas inquietas, temblor, hemorragia cerebral.
Raros:	Aumento de la presión intracraneana, convulsiones, neuritis óptica.
Trastornos oculares
Frecuentes:	Edema parpebral, aumento del lagrimeo, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, xeroftalmla, vista borrosa.
Infrecuentes:	Irritación ocular, dolor ocular, edema orbitario, hemorragia esclerótica, hemorragia retiniana, blefaritis, edema macular.
Raros:	Catarata, glaucoma, papiledema.
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes:	Vértigo, acufenos, hipoacusia.
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes:	Palpitaciones, taquicardia, insuficiencia cardiaca congestiva, edema pulmonar.
Raros:	Arritmia, fibrilación auricular, paro cardiaco, infarto del miocardio, angina de pecho, derrame pericárdico.
Trastornos vasculares
Frecuentes:	Rubefacción, hemorragia.
Poco frecuentes:	Hipertensión, hematoma, sensación de frío periférico, hipotensión, fenómeno de Raynaud.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes:	Disnea, epistaxis, tos.
Poco frecuentes:	Derrame pleural, dolor faríngeo, laríngeo, faringitis.
Raros:	Dolor pleurítico, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar.
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	Náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal.
Frecuentes:	Flatulencia, distensión abdominal, reflujo gastroesofágico, estreñimiento, xerostomia, gastritis.
Poco frecuentes:	Estomatitis, ulceración bucal, hemorragia gastrointestinal, eructación, melena, esofagitis, ascitis, úlcera gástrica, hematemesis, queilitis, disfagia, pancreatitis.
Raros:	Colitis, íleo, enfermedad intestinal inflamatoria.
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes:	Elevaciones de las enzimas hepáticas.
Poco frecuentes:	Hiperbilirrubinemia, hepatitis, ictericia.
Raros:	Insuficiencia hepática, necrosis hepática.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes:	Edema periorbitario, dermatitis/eccema/exantema.
Frecuentes:	Prurito, edema facial, xerodermia, eritema, alopecia, sudores nocturnos, reacción de fotosensibilidad.
Poco frecuentes:	Exantema pustuloso, contusiones, aumento de la sudación, urticaria, equimosis, aumento de la predisposición a los hematomas, hipotricosis, hipopigmentación de la piel, dermatitis exfoliativa, onicoclasia, foliculitis, petequias, psoriasis, púrpura, hiperpigmentación de la piel, erupciones bulosas.
Raros:	Dermatosis neutrofilica febril aguda (síndrome de Sweet), decoloración de las uñas, edema angioneurótico, exantema vesicular, eritema multiforme, vasculitis leucocitoclástica, síndrome de Stevens-Johnson.
Trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes:	Espasmos y calambres musculares, dolor osteomuscular, incluidos mialgia, artralgia, dolor óseo.
Frecuentes:	Hinchazón articular.
Poco frecuentes:	Rigidez articular y muscular.
Raros:	Adinamia, artritis.
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes:	Dolor renal, hematuria, insuficiencia renal aguda, polaquiuria.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes:	Ginecomastia, disfunción eréctil, menorragia, irregularidad menstrual, disfunción sexual, dolor de pezón, aumento del tamaño de las mamas, edema escrotal.
Trastornos generales y afecciones en el sitio de la administración
Muy frecuentes:	Retención de líquidos y edema, fatiga.
Frecuentes:	Debilidad, fiebre, anasarca, escalofríos, temblores.
Poco frecuentes:	Dolor torácico, destemplanza.
Pruebas complementarias
Muy frecuentes:	Aumento de pesol.
Frecuentes:	Pérdida de peso.
Poco frecuentes:	Elevaciones de las concentraciones sanguíneas de creatinina, creatin-fosfocinasa, lactato-deshidrogenasa y fosfatasa alcalina.
Raros:	Elevación de la amilasemia.

1. Los casos más frecuentes de neumonía se notificaron en pacientes con LMC transformada y en pacientes con GIST.

2. La mayor frecuencia de cefalea se registró en los pacientes con GIST.

3. Basándose en el número de años-paciente, los eventos cardiacos (incluida la insuficiencia cardiaca congestiva) fueron más frecuentes en los pacientes con LMC transformada que en los pacientes con LMC crónica.

4. Los casos de rubefacción fueron más frecuentes en los pacientes con GIST, mientras que los eventos hemorrágicos (hematoma, hemorragia) fueron más frecuentes en los pacientes con GIST, y con LMC transformada (LMC en fase acelerada o en crisis blástica).

5. La frecuencia de derrame pleural fue mayor en los pacientes con GIST, y con LMC transformada (LMC en fase acelerada o en crisis blástica) que en los pacientes con LMC crónica.

6/7. Los casos de dolor abdominal y hemorragia gastrointestinal fueron más frecuentes en los pacientes con GIST.

8. La frecuencia de dolor osteomuscular y acontecimientos relacionados fue mayor en los pacientes con LMC que en los pacientes con GIST.

9. Se han notificado algunos casos mortales de insuficiencia hepática y de necrosis hepática.

Los siguientes tipos de reacciones se han notificado durante la farmacovigilancia de GLIVEC® y algunos estudios clínicos complementarios. Además de reacciones notificadas espontáneamente, se incluyen reacciones adversas serias registradas durante estudios clínicos más pequeños o en curso y durante programas de acceso expandido. Dado que estas reacciones se han notificado en una población de tamaño indeterminado, no siempre es posible dar una estimación fiable de su frecuencia o establecer una relación de causa y efecto con la exposición al imatinib.

Tabla 14. Reacciones adversas notificadas durante la farmacovigilancia

Trastornos del sistema nervioso
Poco frecuentes:	Edema cerebral.
Trastornos oculares
Raros:	Hemorragia vítrea.
Trastornos cardiacos
Raros:	Pericarditis, taponamiento cardiaco.
Trastornos vasculares
Poco frecuentes:	Trombosis/embolia.
Muy raros:	Shock anafiláctico.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes	Insuficiencia respiratoria aguda, enfermedad pulmonar intersticial.
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes:	Íleo/obstrucción intestinal, hemorragia/necrosis tumoral, perforación gastrointestinal.
Raros:	Diverticulitis.
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo
Raros:	Queratosis liquenoide, liquen plano.
Muy raros:	Necrosis epidérmica crónica.
Trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo
Raros:	Necrosis avascular/osteonecrosis de la cadera.

1. Se han notificado casos mortales en pacientes con enfermedad avanzada, infecciones graves, neutropenia grave y otras afecciones concomitantes graves.

2. Se han notificado algunos casos mortales de perforación gastrointestinal.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se evaluó el imatinib mediante estudios de seguridad farmacotoxicológica, de toxicidad después de dosis repetidas, de genotoxicidad y de toxicidad en la reproducción. Entre los órganos diana asociados a la acción farmacológica del imatinib figuran la médula ósea, la sangre periférica, los tejidos linfáticos, las gónadas y el tracto gastrointestinal. También pueden ser órganos diana el hígado y el riñón.

El imatinib fue embriotóxico y teratógeno en ratas.

En el estudio de dos años de carcinogenicidad en ratas, la administración de imatinib en dosis de 15 mg/kg/día, 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día dio lugar a una reducción estadísticamente significativa de la longevidad en los machos en la dosis de 60 mg/kg/día y de las hembras en la dosis ³ 30 mg/kg/día. El examen histopatológico de los animales sacrificados reveló una cardiomiopatía (en ambos sexos), neuropatía crónica progresiva (en las hembras) y papiloma de las glándulas del prepucio como causas principales o razones para el sacrificio. Los órganos blanco de cambios neoplásicos fueron los riñones, la vejiga urinaria, la uretra, las glándulas prepuciales y clitoroideas, el intestino delgado, las glándulas paratiroideas, las glándulas suprarrenales y el estómago no glandular. Las mayores dosis examinadas que no produjeron lesiones neoplásicas en los diversos órganos sensibles fueron: 30 mg/kg/día para los riñones, la vejiga urinaria, la uretra, el intestino delgado, las glándulas paratiroideas, las glándulas adrenales y el estómago no glandular y 15 mg/kg/día para las glándulas del prepucio y del clítoris.

Los papilomas y carcinomas de las glándulas prepuciales y clitoroideas se observaron con dosis de 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día, que equivalen aproximadamente entre 0.5 y 4 veces o 0.3 y 2.4 veces la exposición diaria humana (según el ABC) a 400 mg/día o a 800 mg/día, respectivamente, y entre 0.4 y 3.0 veces la exposición diaria en niños (según el ABC) a 340 mg/m2. Los adenomas y carcinomas renales, así como los papilomas de la vejiga urinaria y de la uretra, los adenocarcinomas del intestino delgado, los adenomas de las glándulas paratiroideas, los tumores medulares benignos y malignos de las glándulas adrenales y los papilomas y carcinomas del estómago no glandular se observaron con 60 mg/kg/día.

Se desconoce la relevancia que para la especie humana podrán tener estos datos del estudio de carcinogenicidad en ratas. Un análisis de los datos de seguridad de los estudios clínicos, así como de los reportes de eventos adversos no dio evidencia de un incremento en la incidencia general de neoplasias malignas entre los pacientes tratados con imatinib, en comparación con la población general.

Las lesiones no neoplásicas que no se identificaron en estudios preclínicos anteriores estaban localizadas en el aparato cardiovascular, el páncreas, los órganos endocrinos y los dientes. Los cambios más importantes incluyeron la hipertrofia y la dilatación cardiacas, que dieron lugar a signos de insuficiencia cardiaca en algunos animales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de imatinib: Sustancias que inhiben la actividad de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) podrían disminuir el metabolismo y aumentar las concentraciones de imatinib. Se produce un aumento significativo en la exposición a imatinib (la Cmáx promedio y el ABC de imatinib aumentaron 26 y 40%, respectivamente) en sujetos sanos cuando se coadministró con una sola dosis de ketoconazol (un inhibidor de CYP3A4). Debe tenerse cuidado al administrar GLIVEC® con inhibidores de la familia de CYP3A4.

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de imatinib: Las sustancias que son inductoras de la actividad de CYP3A4 podrían aumentar el metabolismo y disminuir las concentraciones plasmáticas de imatinib. La coadminístración que induce CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamacepina, rifampicina, fenobarbital o hypericum perforatum, también conocido como hoja de San Juan) puede reducir significativamente la exposición a GLIVEC®. El tratamiento previo de 14 voluntarios sanos con dosis múltiples de rifampicina, 600 mg diarios durante 8 días, seguida por una dosis única de 400 mg de GLIVEC®, aumentó la depuración de la dosis oral de GLIVEC® unas 3.8 veces (intervalo de confianza de 90% = de 3.5 a 4.3 veces), lo cual representa una disminución media de la Cmáx del ABC (0-24) y del ABC (0-?) igual a 54, 68 y 74% de los valores respectivos del tratamiento sin rifampicina. Se observaron resultados similares en pacientes con gliomas malignos que recibieron GLIVEC® durante un tratamiento con antiepilépticos inductores de enzimas (AEIE), por ejemplo, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital y primidona. El ABC plasmática del imatinib disminuyó 73% con respecto a los pacientes que no tomaban AEIE. En dos estudios publicados, la coadministración del imatinib y un producto que contenía hierba de San Juan produjo una reducción de 30-32% del ABC de GLIVEC®. En los pacientes en que la rifampicina u otros inductores de CYP3A4 estén indicados, se han de considerar otras opciones terapéuticas con un menor potencial de inducción enzimática.

Medicamentos que pueden tener su concentración plasmática alterada por GLIVEC®: GLIVEC® aumenta la Cmáx promedio y el ABC de simvastatina (sustrato de CYP3A4) 2 y 3.5 veces, respectivamente, indicando una inhibición de CYP3A4 por imatinib. Por lo tanto, se recomienda tener precaución cuando se administre GLIVEC® con sustratos de CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (por ejemplo, ciclosporina o pimozida). GLIVEC® puede aumentar la concentración plasmática de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4 (por ejemplo, triazol benzodiazepinas, bloqueadores de canales de calcio de dihidropiridina, ciertos inhibidores de la reductasa HMG-CoA, por ejemplo, estatinas, etcétera).

El imatinib también inhibe la actividad de CYP2C9 y CYP2C19 in vitro. La prolongación del TP se observó después de la coadministración con warfarina. Por lo tanto, cuando se administran cumarinas, es necesario el monitoreo del TP a corto plazo al inicio y al final de la terapia con GLIVEC® y cuando se altera la dosificación. De igual forma, debe considerarse el uso de heparina de bajo peso molecular.

GLIVEC® inhibe in vitro la actividad de la isoenzima CYP2D6 del cltocromo P-450 a concentraciones similares a aquellas que afectan la actividad de la CYP3A4. La administración de 400 mg de imatinib dos veces al día ejerció un débil efecto inhibidor del metabolismo del metoprolol mediado por la forma CYP2D6, aumentando aproximadamente 23% la Cmáx y el ABC del metoprolol. Dado que la coadministración del imatinib y de sustratos de CYP2D6 como el metoprolol no parece representar un factor de riesgo de interacciones farmacológicas, podría ser innecesario ajusfar la dosis.

En condiciones in vitro, GLIVEC® inhibe la O-glucuronidación del paracetamol/acetaminofen (valor Ki de 58.5 µmol/l en concentraciones terapéuticas) (véase Precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hematología: En citopenias por LMC, particularmente neutropenia y trombocitopenia, se han encontrado de manera constante en todos los estudios, sugiriendo una mayor frecuencia a dosis elevadas ³ 750 mg (estudio fase 1). Sin embargo, la presencia de citopenias fue también claramente dependiente de la etapa de la enfermedad. En pacientes con LMC recientemente diagnosticada, las citopenias fueron menos frecuentes que en otros pacientes con LMC. La frecuencia de neutropenias grados 3 ó 4 (CAN < 1.0 x 109/l) y trombocitopenias (recuento de plaquetas < 50 x 109/l) fue entre 4 y 6 veces mayor en crisis blástica y en fase acelerada (de 59 a 64% y de 44 a 63%para neutropenia y trombocitopenia, respectivamente), que la de los pacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase crónica (16.7% neutropenia y 8.9% trombocitopenia). En la LMC de fase crónica recientemente diagnosticada se observó trombocitopenia (recuento de plaquetas < 10 x 109/l) y neutropenia grado 4 (CAN < 0.5 x 109/l) en 1 y 3.6% de los pacientes, respectivamente. La duración promedio de los episodios de neutropenia y trombocitopenia normalmente fue de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Estos eventos pueden ser tratados por lo general con reducción de dosis o con interrupción del tratamiento con GLIVEC®, pero en casos raros puede llevar a la descontinuación permanente del tratamiento. En pacientes pediátrico con LMC, las toxicidades más frecuentes fueron citopenias de grado 3 ó 4 que consistieron en neutropenia, trombocitopenia y anemia. Estas reacciones se presentaron generalmente durante los primeros meses de tratamiento.

En pacientes con GIST irresecables o metastásicos malignos (Estudio B2222), 5.4 y 0.7% de los pacientes reportaron anemia grados 3 y 4, respectivamente y puede haber estado relacionada con sangrado gastrointestinal o intratumoral en al menos algunos de estos pacientes. Se observó neutropenia grados 3 y 4 en 7.5 y 2.7% de los pacientes, respectivamente y trombocitopenia grado 3 en 0.7% de los pacientes. Ningún paciente desarrolló trombocitopenia grado 4. Las disminuciones en leucocitos y recuentos de neutrófilos ocurrieron principalmente durante las primeras 6 semanas de terapia, con valores que permanecieron relativamente estables después.

Bioquímica: La elevación severa de transaminasas (< 5%) o de bilirrubina fue poco común (< 1%) en pacientes con LMC y se manejó generalmente con reducción o interrupción de la dosis (la duración promedio de estos episodios fue de aproximadamente una semana). En menos de 1% de los pacientes con LMC, el tratamiento se descontinuó de forma permanente debido a anormalidades en las pruebas hepáticas de laboratorio. El 6.8% de los pacientes con GIST (estudio B2222), manifestó elevaciones de SGPT (transaminasa glutámico pirúvica sérica) de grado 3 ó 4 y 4.8%, elevaciones de SGOT (transaminasa glutamicooxalacética sérica) de grado 3 ó 4. La elevación de la bilirrubina fue menos de 3%.

Se produjeron casos de hepatitis citolítica y colestásica así como de insuficiencia hepática, en ocasiones de carácter mortal.

Otras alteraciones de las pruebas de laboratorio: Durante el tratamiento con GLIVEC® deben realizarse regularmente biometrías hemáticas completas. El tratamiento con GLIVEC® de pacientes con LMC se ha asociado con neutropenia y trombocitopenia. Sin embargo, la presencia de estas citopenias depende de la etapa de la enfermedad que se esté tratando y son más frecuentes en pacientes con LMC en fase acelerada o crisis blástica, en comparación con pacientes con LMC en fase crónica. El tratamiento con GLIVEC® puede ser interrumpido o la dosis ser reducida, conforme (véase Dosis y vía de administración).

La función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina) se debe monitorear de manera regular en pacientes que estén recibiendo GLIVEC®, como se recomienda en la secciones de Dosis y vía de administración y en reacciones secundarias y adversas. Estas anormalidades de laboratorio deben controlarse interrumpiendo y/o reduciendo el tratamiento con GLIVEC®.

GLIVEC® y sus metabolitos no se excretan por vía renal en un grado significativo. Se sabe que la depuración de creatinina se reduce con la edad y que ésta última no afecta de forma considerable la cinética de GLIVEC®. En los pacientes con insuficiencia renal, la exposición plasmática al imatinib parece ser mayor que en los que tienen una función renal normal, probablemente porque tales pacientes presentan concentraciones plasmáticas elevadas de a-glucoproteína ácida (AGP), proteína a la que se une el imatinib, en estos pacientes. Según la clasificación basada en la depuración de creatinina entre los pacientes con insuficiencia renal leve (CrCI de 40-59 ml/min) e insuficiencia renal grave (CrCI < 20 ml/min), no existe una correlación entre la exposición al imatinib y el grado de insuficiencia renal. Sin embargo, no puede darse una recomendación específica respecto al ajuste de dosis, dado que no se han realizado estudios clínicos en pacientes con deterioro en la función renal.

PRECAUCIONES GENERALES: GLIVEC® debe tomarse con algún alimento y con bastante agua para reducir el riesgo de trastornos gastrointestinales.

Pueden producirse interacciones farmacológicas al administrar GLIVEC® con otros medicamentos.

Un paciente que estuvo tomando paracetamol (acetaminofén) regularmente por fiebre, murió de insuficiencia hepática. Aunque en la actualidad se desconoce la etiología, debe tenerse cuidado especial al utilizar paracetamol/ acetaminofen (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se han notificado casos clínicos de hipotiroidismo en pacientes tiroidectomizados que recibieron una terapia sustitutiva con levotiroxina durante el tratamiento con GLIVEC®. En estos pacientes deben vigilarse de cerca las concentraciones de TSH.

En pacientes con disfunción hepática (leve, moderada o grave), se deben controlar cuidadosamente los recuentos de la sangre periférica y las enzimas hepáticas, (véase Dosis y vía de administración, Reacciones secundarias y adversas, Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas).

Cuando el imatinib es combinado con regímenes de dosis altas de quimioterapia, se ha observado toxicidad hepática transitoria en forma de hiperbilirrubinemia y elevación de transaminasas. Además, ha habido reportes poco comunes de insuficiencia hepática aguda. El monitoreo de la función hepática es recomendada en circunstancias donde el imatinib se combina con regímenes de quimioterapia con asociación conocida a disfunción hepática (véase Reacciones secundarias y adversas).

Se han registrado casos de severa retención de líquido (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascitis, edema superficial) en aproximadamente 2.5% de pacientes con LMC de reciente diagnóstico que toman GLIVEC®. Por lo tanto, se recomienda pesar regularmente a los pacientes. Cualquier aumento rápido de peso debe ser cuidadosamente investigado y, en caso necesario, se han de proporcionar los cuidados complementarios y tomar las medidas terapéuticas apropiadas. En los estudios clínicos, se observó un aumento de estos efectos en los pacientes de edad avanzada o con antecedentes de cardiopatía.

Deben vigilarse de cerca los pacientes con cardiopatía o factores de riesgo de insuficiencia cardiaca y los que presenten signos o síntomas característicos de insuficiencia cardiaca deben ser objeto de una evaluación y recibir un tratamiento.

En pacientes con síndrome hipereosinofílico (SHE) e involucramiento cardiaco, casos aislados de choque cardiogénico/disfunción ventricular izquierda se han asociado con la iniciación de la terapia con imatinib. La condición fue reportada como reversible con la administración de esferoides sistémicos, medidas de soporte circulatorio y suspensión temporal del imatinib. Los síndromes mielodisplásicos y mieloproliferativos pueden estar asociados con niveles elevados de eosinófilos. La realización de un ecocardiograma y determinación de troponina sérica se deberá considerar en pacientes con HES/CEL y en pacientes con SMD/MPD o SM asociados con niveles elevados de eosinófilos. Si cualquiera de éstos es anormal, se debe considerar el uso profiláctico de esferoides sistémicos (1-2 mg/kg) por una a dos semanas concomitantemente con el imatinib al inicio del tratamiento.

En los ensayos de fase III sobre los GIST, malignos de carácter irresecable o metastásico, 211 pacientes (12.9%) presentaron algún tipo de hemorragia de grado 3/4. En el ensayo de fase II sobre los GIST malignos de carácter irresecable o metastásico (ensayo B2222) se registraron hemorragias gastrointestinales en ocho pacientes (5.4%) y hemorragias en la zona de abscesos tumorales en cuatro de ellos (2.7%). Las hemorragias tumorales podían ser intrabdominales o intrahepáticas según la localización anatómica de las lesiones tumorales. La ubicación gastrointestinal del tumor puede haber sido la causa de los registros de hemorragias gastrointestinales en esta población de pacientes (véase Reacciones secundarias y adversas).

Manejo de maquinaria de precisión y vehículos: Aunque no se han recibido informes al respecto, se debe prevenir a los pacientes de la posible manifestación de efectos secundarios, como mareo o vista borrosa, durante el tratamiento con GLIVEC® (imatinib). Así pues, debe aconsejarse cautela a la hora de conducir vehículos u operar máquinas de precisión.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Dosis: La terapia debe iniciarse por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con malignidades hematológícas y sarcomas malignos, como corresponda.

La dosis prescrita deberá ser administrada por vía oral con un gran vaso de agua. Las dosis de 400 ó 600 mg deben ser administradas una sola vez al día, mientras que la de 800 mg debe administrarse repartida en dos, 400 mg en la mañana y 400 mg en la noche.

Si los pacientes no pueden tragar los comprimidos, se pueden disolver en un vaso con agua o jugo de manzana. El número de tabletas requeridas debe de ser disuelto en un volumen apropiado de líquido (aproximadamente 50 ml de líquido para un comprimido de 100 y 200 ml de líquido para un comprimidos de 400 mg) y revuelto con una cuchara. La suspensión debe de ser administrada inmediatamente después de completar la disolución de los comprimidos.

Dosis en LMC: La dosis recomendada de GLIVEC® es 400 mg/día para pacientes con LMC en fase crónica y 600 mg/día para pacientes en fase acelerada o crisis blásticas.

El tratamiento debe continuarse mientras el paciente siga beneficiándose con el mismo.

El aumento de la dosis de 400 mg a 600 ó 800 mg en pacientes con enfermedad en fase crónica o de 600 mg a un máximo de 800 mg diariamente, en pacientes en fase acelerada o crisis blástica, puede considerarse ante la ausencia de reacciones medicamentosas adversas severas y neutropenia no relacionada con leucemia severa o trombocitopenia en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); fracaso para alcanzar una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento; imposibilidad para obtener una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento, o pérdida de una respuesta hematológica y/o citogenética previamente alcanzada.

La dosis en los niños debe adaptarse a la superficie corporal (mg/m2). En los niños con LMC en fase crónica y avanzada se recomienda administrar dosis diarias de 340 mg/m2 (no exceder la dosis total de 600 mg al día).

Se puede administrar una sola dosis diaria o se puede dividir la dosis diaria en dos tomas, una matutina y la otra vespertina. La dosis recomendada actual se basa en un pequeño número de pacientes pediátricos, (véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos). No se tienen antecedentes del uso de GLIVEC® en niños menores de 2 años de edad.

Dosis en leucemia linfoblástica aguda Ph+ (LLA): La dosis recomendada de GLIVEC® es de 600 mg/día para pacientes con Ph+. LLA.

Dosis en síndrome mielodisplásíco/síndrome mielo proliferativo: La dosis recomendada de GLIVEC® es de 400 mg/día para pacientes con SMD/SMP.

Dosis en mastocitosis sistémica (SM): La dosis recomendada de GLIVEC® es 400 mg diarios para pacientes con mastocitosis sistémica sin la mutación D816V c-klt. Si no se conoce o no está disponible el estado mutacional de c-kit, se puede considerar el tratamiento con GLIVEC® a dosis de 400 mg diarios para pacientes con SM que no respondan satisfactoriamente a otros tratamientos.

Para pacientes con SM asociada con eosinofilia, una enfermedad hematológica clonal relacionada con la cinasa de fusión FIP1L1-PDGFRa, se recomienda una dosis inicial de 100 mg diarios. Se puede considerar un aumento de dosis de 100 a 400 mg para estos pacientes en ausencia de reacciones adversas al fármaco si las valoraciones demuestran una respuesta insuficiente al tratamiento.

Dosis en HES/CEL: La dosis recomendada de GLIVEC® es 400 mg diarios para pacientes con HES/CEL.

Para pacientes con HES/CEL con cinasa de fusión FIP1L1-PDGFRa demostrada, se recomienda una dosis inicial de 100 mg diarios.

Se puede considerar aumento de dosis de 100 a 400 mg para estos pacientes en ausencia de reacciones adversas al fármaco si las valoraciones demuestran una respuesta insuficiente al tratamiento.

Dosis en los tumores del estroma gastrointestinal (GIST): La dosis recomendada de GLIVEC® es 400 mg/día para pacientes con GIS malignos irresecables y/o metastásicos.

En la ausencia de reacciones medicamentosas adversas puede considerarse un aumento de dosis de 400 mg a 600 ó 800 mg si las evaluaciones demuestran una respuesta insuficiente a la terapia.

El tratamiento con GLIVEC® en pacientes con GIST debe continuarse hasta la progresión de la enfermedad.

La dosis recomendada de GLIVEC® es de 400 mg al día para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos después de la resección de GIST. Se desconoce la duración óptima del tratamiento adyuvante con GLIVEC®.

Dosis en dermatofibromatosis protuberans: La dosis recomendada de GLIVEC® es de 800 mg/día para pacientes con DFSP.

Ajustes en la dosis por reacciones adversas:

Reacciones adversas no hematológicas: Si una reacción adversa no hematológica severa se desarrolla con el uso de GLIVEC®, debe suspenderse el tratamiento hasta que se haya resuelto el evento. Subsecuentemente, puede reanudarse el tratamiento según sea adecuado, dependiendo de la severidad inicial del evento.

Si ocurren elevaciones en bilirrubina mayores al triple del límite superior de las cifras institucionales normales (LINS) o si la concentración de transaminasas hepáticas asciende a más de cinco veces el LINS, se suspenderá la administración de GLIVEC® hasta que los niveles de bilirrubina hayan regresado a < 1.5 x el LINS y los niveles de transaminasas sean inferiores a 2.5 x el LINS.

El tratamiento con GLIVEC® puede luego proseguir con una dosis diaria reducida. En los adultos, la dosis se debe disminuir de 400 a 300 mg o de 600 a 400 mg u 800 a 600 mg, y en los niños de 340 a 260 mg/m2/día.

Reacciones adversas hematológicas: Se recomienda la reducción a la dosis o interrupción terapéutica para la neutrocitopenia y trombocitopenia severas conforme se indica en la siguiente tabla:

Ajuste de dosis para neutropenia y trombocitopenia:

SM asociada con esosinofilia y HES/CEL con cinasa de fusión FIP1L1-PDGFRa (dosis inicial 100 mg)	CAN < 1.0 x 109/l y/o plaquetas < 50 x 109/l	1. Interrumpir GLIVEC® hasta que el CAN sea ³ 1.5 x 109/l y las plaquetas > 75 x 109/l 2. Reanudar el tratamiento con GLIVEC® a la dosis anterior (antes de que ocurra una reacción adversa grave).
Fase crónica LMC, MDS/MPD, SM, HES/CEL y GIST en fase crónica (dosis inicial 400 mg)	CAN < 1.0 x 109/l y/o plaquetas < 50 x 109/l	1. Interrumpir GLIVEC® hasta que el CAN sea ³ 1.5 x 109/l y las plaquetas ³ 75 x 109/l. 2. Reanudar el tratamiento con GLIVEC® a la dosis anterior (antes de que ocurra una reacción adversa grave). 3. En el caso de recurrencia de CAN < 1.0 x 109/l y/o plaquetas < 50 x 109/l, repetir el paso 1 y reanudar GLIVEC® a dosis reducidas de 300 mg.
LMC fase crónica pediátrica (dosis inicial 340 mg/m2)	CAN < 1.0 x 109/l y/o plaquetas < 50 x 109/l	1. Interrumpir GLIVEC® hasta que el CAN sea ³ 1.5 x 109/l y las plaquetas ³ 75 x 109/l. 2. Reanudar el tratamiento con GLIVEC® a la dosis anterior (antes de que ocurra una reacción adversa grave). 3. En el caso de recurrencia de CAN < 1.0 x 109/l y/o plaquetas < 50 x 109/l, repetir el paso 1 y reanudar GLIVEC® a dosis reducidas de 260 mg/m2.
LMC fase acelerada y crisis blástica y LLA Ph+ (dosis inicial 600 mgc)	aCAN < 0.5 x 109/l y/o plaquetas < 10 x 109/l	1. Revisar si la citopenia se relaciona con la leucemia (aspirado o blopsia de médula ósea). 2. Si la citopenia no se relaciona con la leucemia, reducir la dosis de GLIVEC® a 400 mgb. 3. Si persiste la citopenia por 2 semanas, reducir subsecuentemente a 300 mgd. 4. Si persiste la citopenia por 4 semanas y todavía no se relaciona con la leucemia, interrumpir GLIVEC® hasta que el CAN sea ³ 1 x 109/l y las plaquetas ³ 20 x 109/l, después reanudar el tratamiento a 300 mgd.
DFSP (dosis inicial 800 mg)	CAN < 1.0 x 109/l y/o plaquetas < 50 x 109/l	1. Suspender GLIVEC® hasta CAN ³ 1.5 x 109/l y plaquetas ³ 75 x 109/l. 2. Reiniciar tratamiento de GLIVEC® a 600 mg. 3. En caso de recurrencia de CAN < 1.0 x 109/I y/o plaquetas < 50 x 109/I, repetir paso 1 y reiniciar GLIVEC® a una dosis reducida de 400 mg.

CAN = cuenta absoluta de neutrófilos.

a Ocurriendo después de por lo menos 1 mes de tratamiento.

b ó 260 mg/m2 en niños.

c ó 340 mg/m2 en niños.

d ó 200 mg/m2 en niños.

Niños: No hay experiencia con el uso de GLIVEC® en niños con LMC menores de 2 años de edad. Existe experiencia muy limitada con el uso de GLIVEC® en niños menores de 3 años de edad en otras indicaciones.

Insuficiencia hepática: El imatinib se metaboliza principalmente en el hígado. Los pacientes con una disfuncíón hepática leve, moderada o grave recibirán la dosis mínima recomendada de 400 mg al día, que se podrá reducir en caso de no ser tolerada (véase Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas, Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Farmacodinamia y farmacocinética).

Insuficiencia renal: El imatinib y sus metabolitos no son excretados en forma considerable por el riñón. Debido a que la depuración renal de imatinib es insignificante, no se espera una disminución en la depuración corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia renal media o moderada deben recibir la dosis mínima recomendada empezando con 400 mg/día. Aunque la información disponible es muy limitada (véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos), los pacientes con insuficiencia renal severa o en diálisis, pueden también empezar con una dosis de 400 mg. Sin embargo, se recomienda tener precaución con estos pacientes. La dosis puede reducirse si no es tolerada, o aumentarse por falta de efectividad (véase Precauciones generales).

Pacientes de edad avanzada: No se han observado diferencias farmacocinéticas importantes relacionadas con la edad en estudios clinlcos que incluyeron a más de 20% de pacientes de 65 años de edad o más. No es necesaria una recomendación de dosis específica en pacientes de esa edad.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se tienen datos escasos con la administración de dosis superiores a 800 mg. Se han reportado casos aislados de sobredosis de GLIVEC®. En caso de sobredosis, se debe observar al paciente y se deben de tomar las medidas de apoyo que corresponda.

Un paciente en crisis blástica mieloide tomó accidentalmente una dosis de GLIVEC® de 1,200 mg durante 6 días y experimentó incremento de creatinina sérica de grado I, ascitis de grado 2 y aumento de las transaminasas hepáticas, y aumento de bilirrubina de grado 3.

Se interrumpió provisoriamente el tratamiento y las anomalías revirtieron por completo en una semana. Se reanudó el tratamiento con una dosis de 400 mg sin problemas recidivantes.

Otro paciente refirió calambres musculares fuertes después de tomar 1,600 mg de GLIVEC® al día durante seis días. Después de suspender el tratamiento, los calambres musculares desaparecieron por completo y se reanudó la medicación.

Otro paciente, a quien se había prescrito 400 mg de GLIVEC® al día ingirió 800 mg en el primer día y 1,200 mg en el segundo día. Se suspendió momentáneamente el tratamiento sin que ocurriera ningún acontecimiento adverso; luego, el paciente reanudó la medicación.

PRESENTACIONES:

Caja con 20 y 60 comprimidos de 100 mg.

Caja con 10 y 30 comprimidos de 400 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo, ni la lactancia. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en hematología y oncología con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Literatura exclusiva para médicos.

"Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779 Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, CP. 04120, Tel. 5420-8685, en el Interior de la República 01 800 718-5459".

Hecho en Suiza por:

Novartis Pharma Stein Ag

Distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 498M2003, SSA IV

083501415D0082

BPI: 30.Jul.2007/16.Jun.2008

NPI: 22.Ago.2007/15.Dic.2008

T.N.: 2007-PSB/GLC-0086-s/NA