FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ampolleta con SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

Acetato de terlipresina 1 mg (equivalente a 0.85 mg de terlipresina)

Agua inyectable, c.b.p. 8.5 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: GLYVERASE®: Terlipresina. Está indicado en el sangrado de várices esofágicas y en el tratamiento del Síndrome Hepatorrenal tipo 1.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacológicas: GLYVERASE® (terlipresina) es un análogo de la vasopresina, que a dosis de 1-2 mg reduce en forma efectiva la presión venosa central así como una marcada vasoconstricción. La disminución de la presión venosa portal y del flujo venoso en vena ácigos es dosis-dependiente. El efecto terapéutico de la dosis baja (1 mg) se reduce después de 3 horas, mientras que la dosis elevada (2 mg), prolonga su efecto terapéutico durante 4 horas en forma continua.

GLYVERASE® reduce en forma simultánea la hipertensión portal e incrementa la contracción de la musculatura esofágica, provocando la compresión de las várices esofágicas.

El bioactivo lisina-vasopresina (LVP) es producido en forma progresiva mediante transformación enzimática de la molécula original, lo que permite su efecto terapéutico en forma homogénea en un rango de concentración sobre el mínimo efectivo y por debajo de la concentración tóxica durante un periodo de 4 a 6 horas debido a que la eliminación de la LVP corre en paralelo con su producción. Las acciones específicas de GLYVERASE® son:

Sistema gastrointestinal: GLYVERASE® incrementa el tono vasal y extravasal de las células del músculo liso. Debido al incremento de la resistencia de los vasos arteriales terminales, hay una disminución en la circulación del nervio esplácnico. La reducción del flujo arterial induce a una disminución de la presión en la circulación portal. La contracción simultánea de los músculos del intestino induce a un incremento en la perístalsis. Además, esto puede demostrar que los músculos de la pared esofágica están contrayéndose y así ligar a las varices experimentalmente creadas.

Riñón: GLYVERASE® tiene solamente 3% de la acción antidiurética de la vasopresina nativa. Esta reactividad no es clínicamente relevante. La circulación renal no cambia significativamente en una condición normovolémica. En una condición hipovolémica, la circulación renal es incrementada.

Presión sanguínea: El uso de GLYVERASE® tiene un efecto hemodinámico lento alrededor de 2 a 4 horas. La presión sanguínea es levemente incrementada sistólica y disatólicamente. En caso de hipertonía renal y esclerosis vascular general, se observaron fuertes incrementos en la presión sanguínea.

Corazón: No se han determinado efectos cardiotóxicos con la dosificación alta de GLYVERASE®.

Útero: Con GLYVERASE®, la circulación sanguínea del miometrio y endometrio es disminuida notablemente.

Piel: Debido a sus efectos vasoconstrictivos, GLYVERASE® induce a una circulación sanguínea insuficiente de la piel y así ocasiona una palidez en la cara y el cuerpo.

El efecto hemodinámico y el efecto sobre los músculos lisos son los principales factores en la farmacología de GLYVERASE®. El efecto central en la condición hipovolémica es un efecto secundario deseado en pacientes con sangrado de varices esofágicas.

Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética de GLYVERASE® exhibe un modelo de dos compartimentos. La vida media es de 40 minutos, la depuración metabólica es de 9 ml/kg/min. El volumen de distribución es 0.5 L/kg.

El metabolito activo, la lisina-vasopresina (LVP), se obtiene de la transformación enzimática y progresiva de la terlipresina original. El glicil restante del triglicilnonapéptido es liberado sucesivamente. La concentración terapéutica deseada de LVP se observa en plasma 30 minutos después de la administración de GLYVERASE®, alcanzando un pico terapéutico durante los 60 a 120 minutos posteriores.

Debido a que existe 100% de interacción entre la molécula de terlipresina original y el metabolito activo LVP, no existe una metodología de radioinmunoensayo específica para ambas sustancias.

Después de una inyección I.V. en bolo, GLYVERASE® es eliminado de acuerdo a una cinética de 2o. orden. Solamente 1% de la terlipresina inyectada puede ser detectada en la orina. Esto indica una degradación casi completa por las endo y exopeptidasas del hígado y riñón.

CONTRAINDICACIONES: Choque séptico con gasto cardiaco bajo.

Embarazo: Debido a sus efectos en el músculo liso, GLYVERASE® provoca la aparición de contracciones uterinas, incremento en la presión intrauterina y disminución del flujo sanguíneo al útero. De esta manera, se pueden ocasionar abortos espontáneos durante los primeros tres meses del embarazo. Por lo tanto, GLYVERASE® puede provocar efectos nocivos sobre el embarazo y sobre el feto.

La aparición de abortos espontáneos y malformaciones congénitas se ha demostrado en estudios en animales de experimentación. En conejas preñadas, los abortos se presentaron probablemente debido a toxicidad materna mientras que las malformaciones reportadas han sido la osificación y un caso aislado de paladar hendido.

No hay experiencia sobre el uso de GLYVERASE® 1 mg en niños y en pacientes ancianos, por lo tanto, GLYVERASE® 1 mg no debe usarse en niños y en ancianos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El tratamiento con GLYVERASE® durante el embarazo está prohibido. La terlipresina causa contracciones uterinas, aumenta la presión intrauterina y disminuye el flujo sanguíneo uterino. Abortos espontáneos y malformaciones de los fetos han sido observados en conejos después del tratamiento con GLYVERASE®.

Información sobre cualquier transferencia de GLYVERASE® en la leche materna es insuficiente, sin embargo, el amamantamiento es improbable en vista de la condición del paciente. Por lo tanto, GLYVERASE® no debe emplearse durante el embarazo y la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Durante el tratamiento con GLYVERASE® las siguientes reacciones adversas pueden ocurrir:

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos obtenidos en estudios preclínicos no han demostrado riesgo para la utilización de terlipresina en humanos, tomando en cuenta los resultados de estudios convencionales en donde se evaluó la toxicidad a dosis únicas o repetidas y genotoxicidad múltiples. A dosis que son relevantes para el uso humano, los únicos efectos observados en animales son aquellos atribuibles al efecto terapéutico de la terlipresina. No se disponen de datos de farmacocinética en animales para comparar con los humanos la concentración plasmática necesaria para obtener su efecto terapéutico, sin embargo, la ruta de administración intravenosa permite que muchos de los efectos sistémicos puedan ser asumidos a partir de la observación con animales de experimentación.

Efecto teratogénico:

Ratas: Una dosis de 10 y/o 50 µg de terlipresina por kilogramo de peso corporal por día (S.C.), no tuvo efecto tóxico en el número promedio de los puntos de absorción en el útero, el número promedio de fetos vivos o recién nacidos, su peso corporal y el crecimiento posnatal de los recién nacidos. No se observaron malformaciones en ninguno de los fetos ni de los recién nacidos.

Pruebas en huevos: También fue examinada la toxicidad embrionaria en embriones de gallina. No fueron observados efectos tóxicos de terlipresina.

Cerdos de guinea: En un examen en cerdas de guinea preñadas con una dosis de 10 µg por kilogramo de peso corporal, han sido observadas insuficiencia uterina y en la circulación sanguínea placentaria.

También han sido determinados, en exámenes farmacológicos en humanos, una circulación sanguínea insuficiente y una disminución en las contracciones del útero. Una insuficiencia uterina y una mala circulación sanguínea provocan un incremento en la proporción de abortos, absorciones fetales y malformaciones inespecíficas. GLYVERASE® está contraindicado durante el embarazo.

Efecto mutagénico:

Prueba de AMEs: Arriba de una concentración de 5,000 µg por cultivo de Salmonella typhimurium, la terlipresina no mostró ninguna actividad mutagénica.

Prueba de mutagenicidad en células de pulmón de hámster: Una actividad mutagénica débil de terlipresina agua ultrapura ha sido observada en concentraciones tóxicas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El efecto hipotensivo de los bloqueadores ß no selectivos sobre la vena porta es incrementado por terlipresina. El tratamiento concomitante con fármacos que producen bradicardia (profopol, sufentanil) puede disminuir la frecuencia y el gasto cardiaco. Estos eventos se deben a la inhibición refleja de la actividad del corazón a través del nervio vago como un resultado del incremento de la presión sanguínea.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Aunque GLYVERASE® tiene solamente 3% de la acción antidiurética de la vasopresina nativa, en casos aislados puede ocurrir hiponatremia e hipocaliemia, especialmente en pacientes ya con trastornos del balance de fluidos.

PRECAUCIONES GENERALES: Durante el tratamiento con GLYVERASE® la presión sanguínea, el ritmo cardiaco y el balance de líquidos deben ser vigilados cuidadosamente durante el tratamiento. Debe ponerse especial atención en pacientes con hipertensión y enfermedades del corazón preexistentes. GLYVERASE® sólo debe ser usado bajo vigilancia continua de la función cardiovascular en unidades médicas intensivas.

Para evitar necrosis local, la inyección debe realizarse estrictamente intravenosamente.

GLYVERASE® sólo debe ser usado con precaución y bajo monitoreo estricto en caso de las siguientes enfermedades concomitantes: asma bronquial, hipertensión; enfermedades coronarias y vasculares (arterosclerosis avanzada, enfermedades cardiovasculares, arritmias) e insuficiencia renal.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Sangrado de varices esofágicas: Una inyección por vía intravenosa en bolo de 2 mg de GLYVERASE® aplicado lentamente, aproximadamente durante un minuto. Es un producto en solución listo para usarse y no requiere diluyentes.

La dosis inicial habitual de GLYVERASE® en un sangrado repentino de varices esofágicas es de 2 mg de acetato de terlipresina (el contenido completo de un frasco de 8.5 ml corresponde a 1 mg de acetato de terlipresina). Dosis subsecuentes pueden ser reducidas a 1 mg (solución: 0.85 mg) cada 4 horas hasta que la hemorragia ha sido controlada por 24 horas consecutivas o por un periodo máximo de 48 horas.

Después de la dosis inicial, ésta puede ser ajustada de acuerdo a su peso corporal menor a 50 kg o cuando sea necesario en caso de presentarse eventos adversos.

Síndrome hepatorenal tipo 1: De 3 a 4 mg de acetato de terlipresina (en solución: 2.55 a 3.4 mg de terlipresina), cada 24 horas en 3 o 4 administraciones.

En ausencia de cualquier reducción de creatinina sérica después de 3 días de tratamiento, se aconseja la suspensión del tratamiento de GLYVERASE®.

En los otros casos, se debe seguir el tratamiento con GLYVERASE® hasta obtener, ya sea una concentración sérica de creatinina menor a 130 µmol/L, o bien un descenso de al menos 30% de su concentración sérica con respecto a los valores medidos al momento del diagnóstico del síndrome hepatorenal.

La duración promedio del tratamiento estándar es de 10 días.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La dosis recomendada (2 mg de acetato de terlipresina o 1.7 mg de terlipresina en solución cada 4 horas) no debe ser excedida debido a que el incremento en el riesgo de los eventos adversos serios es dosis-dependiente.

El incremento en la presión sanguínea en pacientes con hipertensión conocida ha sido controlado con clonidina 150 µg I.V. Una severa bradicardia debe ser tratada con atropina.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 o 5 ampolletas con 8.5 ml de solución.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese una temperatura de 2 a 8°C; no congele. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y lactancia. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

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