FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Micofenolato de mofetilo 500 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

GRATASOL® está indicado para la prevención del rechazo agudo del injerto y para el tratamiento del primer rechazo o rechazo refractario del injerto en pacientes sometidos a alotrasplante renal.

GRATASOL® está indicado para la prevención del rechazo agudo del alotrasplante cardiaco y para una mayor sobrevida del injerto en el primer año.

GRATASOL® está indicado para la prevención del rechazo agudo del injerto en pacientes sometidos a alotrasplante hepático.

GRATASOL® debe utilizarse concomitantemente con ciclosporina y corticosteroides.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: El micofenolato de mofetilo (MMF) es el éster 2-morfolinoetílico del ácido micofenólico (MPA). El MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la inosin-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), que inhibe, por tanto, la síntesis de novo de los nucleótidos de la guanosina. El mecanismo por el cual el MPA inhibe la actividad enzimática de la IMPDH, parece estar relacionado con la habilidad del MPA para mimetizar estructuralmente al cofactor del dinucleótido de nicotinamida y adenina y la molécula catalítica de agua. Esto previene la oxidación del IMP a xantosa-5’-monofosfato, esta oxidación es un paso decisivo en la biosíntesis de novo del nucleótido de guanosina. El MPA tiene un efecto citostático más potente en los linfocitos que en otras células, porque la proliferación de los linfocitos T y B depende de forma crítica de la síntesis de novo de las purinas, mientras que otros tipos de células pueden utilizar vías alternas.

Eficacia: Durante estudios clínicos que se llevaron a cabo para la prevención de episodios de rechazo a trasplantes renal, cardiaco y hepático, se administró micofenolato en combinación con los siguientes agentes: globulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina y corticosteroides. Además, micofenolato ha sido administrado en combinación con ciclosporina y corticosteroides para el tratamiento en episodios de rechazo refractario del trasplante renal. Previo al tratamiento con micofenolato, los pacientes pudieron haber recibido globulina antilinfocítica, globulina antitimocítica y OKT3. Micofenolato ha sido administrado en estudios clínicos con daclizumab y tacrolimus.

Prevención al rechazo del órgano:

Adultos: La seguridad y eficacia de micofenolato en combinación con corticosteroides y ciclosporina para la prevención del rechazo del injerto han sido evaluadas en tres estudios clínicos con pacientes que se sometieron a trasplante renal, en uno con pacientes sometidos a trasplante cardiaco y otro con pacientes sometidos a trasplante hepático. Todos los estudios clínicos realizados fueron aleatorios, doble ciego y multicéntricos.

Trasplante renal:

Adultos: Los tres estudios realizados, compararon dos niveles de dosis para micofenolato, administrado oralmente (1 g dos veces al día y 1.5 g dos veces al día) con azatioprina (2 estudios) o placebo (1 estudio) cuando se administró en combinación con ciclosporina y corticosteroides para prevenir episodios de rechazo agudo.

El punto clave de la eficacia primaria fue la proporción de pacientes en cada grupo de tratamiento quienes experimentaron falla del tratamiento dentro de los 6 primeros meses después del trasplante (definido como rechazo agudo de tratamiento demostrado por una biopsia o muerte, pérdida del órgano o terminación temprana del estudio por alguna razón sin una biopsia previa que demuestre el rechazo). Micofenolato fue estudiado en los siguientes tres regímenes terapéuticos: 1) inducción con globulina antitimocítica/MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides, 2) MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides y 3) MMF o placebo/ciclosporina/corticosteroides.

Micofenolato, en combinación con corticosteroides y ciclosporina, reduce (significancia estadística del nivel de < 0.05) la incidencia de falla en el tratamiento dentro de los primeros 6 meses después del trasplante. Las siguientes tablas resumen los resultados de estos estudios.

Los pacientes que suspendieron el tratamiento prematuramente, fueron monitoreados para determinar los casos de muerte de los pacientes o la pérdida del órgano trasplantado; la incidencia acumulada de estos eventos se resumió de forma separada. Los pacientes que suspendieron prematuramente el tratamiento no fueron monitoreados en cuanto al rechazo agudo después de finalizar el tratamiento. Más pacientes que recibieron micofenolato suspendieron el tratamiento (sin una biopsia previa que demuestre el rechazo, muerte o pérdida del órgano) en comparación con los pacientes de los grupos control, con una mayor proporción en el grupo en el que se administraron 3 g de micofenolato por día. Es por ello que la proporción de rechazos agudos puede ser subestimada, particularmente en este grupo.

Tabla 1. Estudios con pacientes sometidos a trasplante renal. Incidencia de falla en el tratamiento
(Rechazo comprobado por biopsia o terminación temprana por cualquier razón)

* Inducción con globulina antitimocítica/MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides.

Tabla 2. Estudios con pacientes sometidos a trasplante renal. Incidencia de falla en el tratamiento

(Rechazo comprobado por biopsia o terminación temprana por cualquier razón)

* MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides.

Tabla 3. Estudios con pacientes sometidos a trasplante renal. Incidencia de falla en el tratamiento (Rechazo comprobado por biopsia o terminación temprana por cualquier razón

* MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides.

** No incluye muertes ni pérdida del órgano como razón de la terminación temprana.

La incidencia acumulada durante 12 meses de pacientes que sufrieron pérdida del órgano trasplantado o muerte se presenta abajo. No se estableció ninguna ventaja de micofenolato con respecto a pacientes que murieron o perdieron algún órgano. Numéricamente los pacientes que recibieron micofenolato 2 g/día y 3 g/día experimentaron una mejor recuperación que los grupos control en los 3 estudios; los pacientes que recibieron micofenolato 2 g/día, experimentaron una mejor recuperación que los que recibieron micofenolato 3 g/día en 2 de los 3 estudios. Los pacientes de todos los grupos de tratamiento a 1 año, quienes terminaron tempranamente el tratamiento, presentaron poca mejoría con respecto a los que murieron o perdieron algún órgano, durante el mismo periodo.

Tabla 4. Estudios con pacientes sometidos a trasplante renal. Incidencia acumulada a los 12 meses de los pacientes que sufrieron pérdida del órgano trasplantado o muerte

Trasplante cardiaco: Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, aleatorio, comparativo, doble ciego y de grupos paralelos en pacientes que recibieron trasplante cardiaco primario. El total de pacientes incluidos fue de 650; 72 nunca recibieron el medicamento en estudio y 578 sí lo recibieron. Los pacientes recibieron micofenolato 1.5 g 2 veces al día (n = 289) o azatioprina de 1.5 a 3 mg/kg/día (n = 289), en combinación con ciclosporina y corticosteroides, como terapia inmunosupresora de mantenimiento. Los 2 puntos clave primarios en la eficacia fueron: 1) la proporción de pacientes que dentro de los primeros 6 meses posteriores al trasplante, tuvieron al menos un rechazo endomiocárdico con compromiso hemodinámico comprobado por biopsia, fueron retrasplantados o murieron, y 2) la proporción de pacientes quienes murieron o fueron retrasplantados durante los primeros 12 meses después del trasplante. A los pacientes que suspendieron prematuramente el tratamiento se les dio seguimiento por más de 6 meses para comprobar si se presentaba rechazo al alotrasplante y a 1 año para verificar los casos de muerte

1) Rechazo: No se estableció diferencia entre micofenolato y azatioprina (AZA) con respecto al rechazo con compromiso hemodinámico comprobado por biopsia, como se presenta a continuación:

Tabla 5. Rechazo a los 6 meses

* Se consideró compromiso hemodinámico si se encontró cualquiera de los siguientes criterios: presión capilar pulmonar en cuña ≥ 20 mm o un incremento del 25%; índice cardiaco < 2.0 L/min/m2 o decremento de un 25%; fracción de eyección ≤ 30%; saturación de oxígeno de la arteria pulmonar ≤ 60% o un decremento del 25%; presencia de un nuevo galope S3; fracción reducida ≤ 20% o un decremento del 25%; requirió soporte inotrópico para el manejo de la condición clínica.

2) Sobrevida: En los pacientes incluidos en el estudio, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre pacientes aleatorizados en el grupo de MMF y en pacientes aleatorizados en el grupo de AZA por muerte y retrasplante. En los pacientes que recibieron el medicamento en estudio, el límite inferior para el intervalo de confianza fue del 97.5%, la diferencia de muertes y retrasplantes fue de 0.9 a un año, indicando que el MMF fue superior a AZA en esos pacientes como se presenta a continuación:

Tabla 6. Muerte o retrasplante a 1 año

Trasplante hepático: Se llevó a cabo un estudio clínico multicéntrico doble ciego, aleatorio y comparativo en pacientes que recibieron trasplante hepático primario en 16 centros en los Estados Unidos, 2 en Canadá, 4 en Europa y 1 en Australia. El número total de pacientes incluidos fue de 565 y 564 recibieron el medicamento en estudio. Los pacientes recibieron micofenolato 1 g dos veces al día por vía intravenosa por un periodo de 14 días seguido de micofenolato 1.5 g dos veces al día por vía oral o azatioprina 1-2 mg/kg/día por vía intravenosa seguidos por azatioprina 1-2 mg/kg/día por vía oral, en combinación con ciclosporina y corticosteroides como terapia inmunosupresora de mantenimiento.

Los dos puntos clave primarios fueron:

2) La proporción de pacientes que durante los 6 meses post-trasplante experimentaron uno o más episodios de rechazo corroborados por biopsia y rechazo tratado o muerte/retrasplante.

3) La proporción de pacientes que experimentaron pérdida de órgano (muerte/retrasplante) durante los primeros 12 meses post-trasplante. A los pacientes quienes prematuramente suspendieron el tratamiento se les dio seguimiento para observar el rechazo al aloinjerto y para observar la pérdida de órgano (muerte o retrasplante), al cabo de un año.

Resultados: En el primer análisis (intento de tratamiento), micofenolato en combinación con corticosteroides y ciclosporina fue superior a azatioprina para la prevención de rechazo agudo (p = 0.025) y equivalente a la sobrevida con azatioprina.

Tabla 7. Rechazo a 6 meses/muerte o retrasplante al
cabo de 1 año

Tratamiento del rechazo refractario de órgano:

Se realizó un estudio clínico abierto, comparativo de MMF 3 g por día comparado con corticosteroides intravenosos en 150 pacientes con trasplante renal y rechazo celular agudo al aloinjerto. El punto clave fue la proporción de pacientes en quienes todavía el órgano estaba funcionando a los 6 meses después de haber iniciado el estudio.

Resultados: La incidencia de pérdida de órgano en el grupo control fue inesperadamente baja y el primer análisis basado en la probabilidad secuencial mostró una tendencia de mejor sobrevida del órgano en el grupo de MMF (P = 0.081). Un segundo análisis utilizando la prueba de Cochran-Mantel-Haenzel (no ajustada para monitoreo secuencial) sugiere un 45% de reducción en la incidencia de pérdida de órgano o muerte a los 6 meses después de haber iniciado el estudio en el brazo del MMF (P = 0.062).

Tabla 8. Pérdida de órgano o muerte a los 6 meses

Farmacocinética: La farmacocinética MMF ha sido estudiada en pacientes con trasplante renal, cardiaco y hepático.

En general el perfil farmacocinético de MPA es similar en pacientes con trasplante renal y cardiaco. En el periodo temprano de trasplante hepático los pacientes recibieron una dosis oral de 1.5 g de MMF o una dosis intravenosa de 1 g de MMF que fue similar a los niveles de MPA comparados en los pacientes con trasplante renal que recibieron dosis orales o intravenosas de 1 g de MMF.

Absorción: Tras su administración oral e intravenosa, el micofenolato de mofetilo se absorbe rápida y ampliamente, transformándose a continuación en MPA, su metabolito activo, en un proceso de metabolización pre sistémica completa. La biodisponibilidad media del micofenolato de mofetilo administrado por vía oral, determinada a partir del área bajo la curva (ABC) del MPA, es del 94% en comparación con la del micofenolato de mofetilo intravenoso. El micofenolato de mofetilo puede medirse sistémicamente durante la infusión intravenosa; sin embargo, después de su administración oral se encuentra por debajo del límite inferior de cuantificación (0.4 μg/mL).

En los pacientes sometidos a trasplante renal, cardiaco o hepático inmediato (< 40 días), los valores medios del área bajo la curva (ABC) y Cmáx del MPA fueron del orden del 30% y el 40%, respectivamente, más bajos que en el post-trasplante tardío (3-6 meses después del trasplante). Los valores del ABC del MPA obtenidos después de la administración intravenosa de 1 g de micofenolato dos veces al día a la velocidad de infusión recomendada de pacientes en la fase inmediata posterior al trasplante renal, son comparables a los observados tras la administración oral de la misma dosis. En pacientes con trasplante hepático, que recibieron por infusión intravenosa 1 g de micofenolato dos veces al día, seguido de 1.5 g de micofenolato dos veces al día por vía oral, los valores del ABC del MPA resultantes son similares a los encontrados en pacientes con trasplante renal administrados con 1 g de micofenolato dos veces al día.

Los alimentos no influyen en el grado de absorción (ABC del MPA) del micofenolato de mofetilo cuando se administra en dosis de 1.5 g dos veces al día a pacientes sometidos a trasplante renal. Sin embargo, en presencia de alimentos se produce una disminución del 40% en la Cmáx del MPA.

Equivalencia de las formas farmacéuticas orales: Se ha evaluado la bioequivalencia de las formas farmacéuticas orales de micofenolato. Dos comprimidos de 500 mg han demostrado ser bioequivalentes con cuatro cápsulas de 250 mg. De igual modo, 1 g/5 ml de polvo reconstituido de micofenolato para suspensión oral ha demostrado ser bioequivalente con cuatro cápsulas de 250 mg (ver dosis y vía de administración).

Distribución: Habitualmente se han observado aumentos secundarios de la concentración plasmática de MPA después de 6-12 horas de la administración, lo cual denota la existencia de recirculación enterohepática. Con la coadministración de colestiramina (4 g tres veces al día) se produce una reducción del ABC del MPA del orden del 40%, lo que es indicativo de una interrupción de la recirculación enterohepática.

En concentraciones clínicamente relevantes, la unión del MPA a la albúmina plasmática es del 97%.

Metabolismo: El MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil-transferasa (isoforma UGT1A9), para formar el glucurónido fenólico inactivo del MPA (MPAG). En presencia de recirculación enterohepática, el MPAG se transforma in vivo de nuevo en MPA libre. Además, se forma un acilglucurónido menor (AcMPAG). AcMPAG es farmacológicamente activo y se sospecha que sea responsable de algunos de los efectos secundarios de MMF (diarrea, leucopenia).

Eliminación: La cantidad del fármaco excretada en forma de MPA con la orina es mínima (< 1% de la dosis). Tras la administración por vía oral de micofenolato de mofetilo radiomarcado, la recuperación de la dosis administrada era completa. Un 93% de la dosis se recuperó en la orina, y un 6% en las heces. La mayor parte (alrededor del 87%) de la dosis administrada se excreta por la orina en forma de MPAG.

Las concentraciones clínicas encontradas de MPA y MPAG no son removidas por hemodiálisis. Sin embargo, a concentraciones altas de MPAG (> 100 μg/mL) pequeños rastros de MPAG son removidos. Por la interferencia de la circulación enterohepática del medicamento, los ácidos biliares secuestrantes como la colestiramina reducen el área bajo la curva de MPA.

La distribución de MPA depende de varios transportadores. Los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) y la proteína 2 asociada a la resistencia a múltiples medicamentos (MRP2) están implicados en la distribución de MPA; las isoformas de OATP, la MRP2 y la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) son transportadores asociados con la eliminación biliar de glucurónidos. La proteína 1 de resistencia a múltiples medicamentos (MDR1) también puede transportar MPA, pero su contribución parece estar limitada al proceso de absorción. En el riñón MPA y sus metabolitos interactúan de forma potencial con los transportadores de aniones orgánicos renales.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal grave: En un estudio con dosis orales únicas de micofenolato de mofetilo (6 sujetos por grupo), los valores plasmáticos medios del ABC del MPA en los sujetos con insuficiencia renal crónica grave (tasa de filtración glomerular < 25 mL/min/1.73 m2) fueron un 28-75% más altos que los valores registrados en individuos sanos normales o en sujetos con insuficiencia renal de menor grado. Sin embargo, el valor medio de ABC del MPAG tras una dosis única fue 3 a 6 veces más alto en los sujetos con insuficiencia renal grave que en los que presentaban insuficiencia renal moderada o en voluntarios sanos, lo que concuerda con la eliminación renal conocida del MPAG. No se ha estudiado la administración de dosis múltiples de micofenolato de mofetilo en pacientes con insuficiencia renal crónica grave.

Pacientes con retardo funcional del injerto renal: En pacientes con retardo funcional del injerto renal, el valor medio de ABC0-12 del MPA era comparable al observado en pacientes sin un retardo tal. En pacientes con retardo funcional del injerto renal puede haber un incremento pasajero en la fracción libre y la concentración del MPA en plasma. El ajuste de la dosis de micofenolato parece no ser necesario. El valor medio de ABC0-12 del MPAG era 2 a 3 veces más alto que en los pacientes sin retardo funcional del injerto.

Después de un trasplante renal, las concentraciones de MPAG acumuladas en plasma (en caso de que las hubiese) fueron menores en pacientes con injerto primario no-funcional.

Pacientes con insuficiencia hepática: En conjunto, la farmacocinética de MPA y MPAG experimentó relativamente pocos cambios por las lesiones del parénquima hepático en voluntarios con cirrosis alcohólica dosificados con MMF por vía oral o intravenosa. Los efectos de la hepatopatía en este proceso dependen probablemente de la enfermedad concreta de que se trate. Sin embargo, una hepatopatía con afectación predominantemente biliar, como la cirrosis biliar primaria, puede tener un efecto diferente.

Ancianos (≥ 65 años): No se ha encontrado que la farmacocinética del micofenolato de mofetilo y sus metabolitos se altere en pacientes geriátricos con trasplante en comparación con pacientes más jóvenes con trasplante.

CONTRAINDICACIONES:

Se han descrito reacciones alérgicas al ácido micofenólico. Por consiguiente, este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al micofenolato de mofetilo, al ácido micofenólico o a cualquiera de los excipientes.

El ácido micofenólico está contraindicado durante el embarazo debido a su potencial mutagénico y teratogénico.

El ácido micofenólico está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces.

El ácido micofenólico está contraindicado en mujeres que están lactando.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Los sistemas hematopoyético y linfoide fueron los primeros órganos afectados en los estudios toxicológicos llevados a cabo con ácido micofenólico en ratas, ratones, perros y monos. Esos efectos ocurrieron a niveles de exposición sistémica equivalentes o menores que la dosis recomendada de 2 g/día para receptores de trasplante renal. En los perros se observaron efectos gastrointestinales a las dosis sistémicas equivalentes o menores que las dosis clínicas recomendadas. Los efectos renales y gastrointestinales relacionados con la deshidratación fueron también observados en el mono a la dosis más alta (niveles de exposición sistémica equivalentes o mayores que la exposición clínica). El perfil no clínico de toxicidad de ácido micofenólico parece ser consistente con los eventos adversos observados en estudios clínicos realizados en humanos, lo cual ahora proporciona datos de seguridad y de mayor relevancia en la población de pacientes (ver reacciones secundarias y adversas).

El ácido micofenólico está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos altamente eficaces (ver contraindicaciones). En la primera generación de crías de ratas tratadas con dosis orales de ácido micofenólico en ausencia de toxicidad materna se presentaron malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia). No se observó efecto alguno en la fertilidad de las ratas macho tratadas con ácido micofenólico.

Antes de iniciar el tratamiento con ácido micofenólico, pacientes femeninas con riesgo de embarazo deben tener una prueba de embarazo negativa en sangre o en orina con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL, la segunda prueba debe realizarse 8-10 días después. La repetición de las pruebas de embarazo debe realizarse durante las visitas de seguimiento de rutina. Los resultados de todas las pruebas de embarazo se deben discutir con la paciente. Las pacientes deben ser instruidas para consultar a su médico de inmediato en caso de que se produzca el embarazo.

Anticoncepción:

Mujeres: El ácido micofenólico está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos altamente eficaces (ver contraindicaciones).

Antes del inicio del tratamiento, los pacientes femeninos de potencial reproductivo deben ser conscientes del aumento del riesgo de pérdida del embarazo y malformaciones congénitas y deben ser asesorados con respecto a la prevención y planificación del embarazo. Las mujeres en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos confiables simultáneamente, al menos uno de los cuales debe ser altamente eficaz, antes de iniciarse el tratamiento con ácido micofenólico, a lo largo del mismo y durante las seis semanas siguientes a su terminación a menos que la abstinencia sea el método anticonceptivo (ver interacciones medicamentosas y de otro género).

Hombres: Actualmente existen pruebas clínicas limitadas sobre la exposición paterna a ácido micofenólico. Esta evidencia no indica un mayor riesgo de malformaciones o aborto espontáneo después de la exposición paterna a ácido micofenólico.

La evidencia no clínica muestra que la dosis de ácido micofenólico que puede ser transferida a través del líquido seminal a una pareja potencialmente embarazada es 30 veces menor que la concentración sin efectos teratogénicos en animales y 200 veces menor que la menor concentración teratogénica en animales. Por lo tanto, el riesgo de daño mediado a través de líquido seminal se considera insignificante. Sin embargo, se han observado efectos genotóxicos en estudios con animales en exposiciones que exceden las exposiciones terapéuticas humanas en aproximadamente 2,5 veces. Por lo tanto, el riesgo de efectos genotóxicos sobre los espermatozoides no puede ser completamente excluido.

En ausencia de datos suficientes para excluir un riesgo de daño al feto concebido durante o directamente después del tratamiento del padre, se recomienda la siguiente medida de precaución: los pacientes hombres sexualmente activos y/o sus parejas se recomienda usen anticonceptivos efectivos durante el tratamiento del paciente masculino y durante al menos 90 días después de la interrupción del tratamiento.

Embarazo: El ácido micofenólico está contraindicado durante el embarazo debido a su potencial mutagénico y teratógeno (ver contraindicaciones). El ácido micofenólico es un teratógeno humano, con un riesgo aumentado de abortos espontáneos (principalmente en el primer trimestre) y malformaciones congénitas en caso de exposición materna durante el embarazo (ver reacciones secundarias y adversas). En la literatura médica, el riesgo de abortos espontáneos se ha reportado entre el 45 y el 49% después de la exposición al ácido micofenólico, en comparación con una tasa informada entre 12 y 33% en pacientes con trasplante de órganos sólidos tratados con otros inmunosupresores.

Se han notificado malformaciones congénitas (incluidas malformaciones múltiples en recién nacidos individuales) en el 23 al 27% de los nacidos vivos en los embarazos expuestos a ácido micofenólico en la literatura publicada. Para la comparación, el riesgo de malformaciones se estima en aproximadamente el 2% de los nacidos vivos en la población general y en aproximadamente el 4 al 5% en pacientes con trasplante de órganos sólidos tratados con inmunosupresores distintos del ácido micofenólico.

Las siguientes malformaciones fueron las más frecuentes: poscomercialización, en niños de pacientes expuestos a ácido micofenólico en combinación con otros inmunosupresores durante el embarazo:

• Malformaciones faciales como labio leporino, paladar hendido, micrognatia e hipertelorismo de las órbitas;

• Anormalidades del oído (por ejemplo, anormalmente formado o ausente externo/oído medio) y ojo (por ejemplo, coloboma, microftalmos);

• Malformaciones de los dedos (por ejemplo, polidactilia, sindactilia, braquidactilia);

• Anomalías cardiacas tales como defectos del septo auricular y ventricular;

• Malformaciones esofágicas (por ejemplo, atresia esofágica);

• Malformaciones del sistema nervioso (como la espina bífida).

Estos hallazgos fueron consistentes con los estudios de teratología realizados en ratas y conejos en los que se produjeron reabsorciones y malformaciones fetales en ausencia de toxicidad materna (ver precauciones en relación con los efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Labor de parto: No se ha establecido el uso seguro de ácido micofenólico durante el parto.

Lactancia: No se sabe si el fármaco se excreta en la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, el ácido micofenólico está contraindicado durante la lactancia (ver Contraindicaciones).

Aunque la relevancia para los seres humanos es desconocida, los estudios en ratas han demostrado que el ácido micofenólico es excretado en la leche.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resulta frecuentemente difícil establecer las reacciones adversas asociadas al uso de los inmunosupresores ante las enfermedades subyacentes del paciente y el uso concomitante de muchos otros medicamentos.

Estudios clínicos: Un total estimado de 1557 pacientes recibió ácido micofenólico durante estudios clínicos pivotales en la prevención del rechazo agudo de órganos. De estos, 991 se incluyeron en los estudios renales agrupados ICM1866, MYC022, MYC023, 277 se incluyeron en el estudio hepático MYC2646, y 289 se incluyeron en el estudio cardiaco MYC1864. Los pacientes en todos los brazos del estudio también recibieron ciclosporina y corticosteroides.

Diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos fueron algunas de las reacciones adversas más frecuentes y/o graves relacionadas con la administración de ácido micofenólico en los estudios pivotales. También hubo una incidencia mayor de ciertos tipos de infección como por ejemplo infecciones oportunistas (ver precauciones generales).

En los tres estudios pivotales para la prevención del rechazo de trasplante renal, los pacientes que recibieron 2 g por día de ácido micofenólico demostraron un perfil de seguridad general mejor que los pacientes que recibieron 3 g de micofenolato. El perfil de seguridad del ácido micofenólico en pacientes tratados por rechazo de trasplante renal refractario fue similar al observado en los estudios pivotales para la prevención del rechazo renal a dosis de 3 g por día. Diarrea y leucopenia, seguido de anemia, dolor abdominal, sepsis, náusea, vómitos, y dispepsia fueron los eventos adversos predominantes informados con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron ácido micofenólico en comparación con los pacientes que recibieron corticosteroides por vía intravenosa.

Resumen tabulado de reacciones adversas al medicamento de los estudios clínicos: Las reacciones adversas al medicamento de los estudios clínicos (Tabla 9) se enlistan por clase de sistema u órgano en MedDRA junto con su incidencia. La categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa al medicamento se basa en la siguiente convención: muy común (≥1/10); común (≥1/100 a <1/10); poco común (≥1/1000 a <1/100); raro (≥1/10000 a <1/1000); muy raro (<1/10000). Debido a las grandes diferencias observadas en la frecuencia de ciertos ADR en las diferentes indicaciones de trasplante, la frecuencia se presenta por separado para los pacientes con trasplante renal, hepático y cardiaco.

Tabla 9. Resumen de las reacciones adversas al medicamento que ocurren en pacientes tratados con Ácido micofenólico en los estudios clínicos pivotales

* Informado después de la administración intravenosa.

Descripción de reacciones adversas al medicamento seleccionadas:

Infecciones: Todos los pacientes tratados con inmunosupresores tienen un mayor riesgo de infecciones bacterianas, virales y fúngicas (algunas de las cuales pueden llevar a un desenlace fatal), incluyendo aquellas causadas por agentes oportunistas y reactivación viral latente. El riesgo aumenta con la carga inmunosupresora total (ver precauciones generales). Las infecciones más graves fueron sepsis y peritonitis. Las infecciones oportunistas más comunes en pacientes que recibieron Ácido micofenólico con otros inmunosupresores fueron candida mucocutánea, viremia/síndrome por CMV y herpes simple. La proporción de pacientes con viremia/síndrome por CMV fue de 13.5%.

Neoplasias: Los pacientes que reciben ácido micofenólico como parte de un régimen inmunosupresor tienen un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias, particularmente de la piel (ver precauciones generales).

Los datos de seguridad de tres años en pacientes con trasplante renal y cardiaco no revelaron ningún cambio inesperado en la incidencia de neoplasia en comparación con los datos de 1 año. Los pacientes de trasplante hepático se siguieron durante al menos 1 año, pero menos de 3 años. En los estudios clínicos de respaldo del tratamiento del rechazo renal refractario, la tasa de linfoma fue de 3.9% en un seguimiento promedio de 42 meses.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Las citopenias, que incluyen leucopenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia, son un riesgo conocido asociado con ácido micofenólico y pueden conducir o contribuir a la aparición de infecciones y hemorragias (ver precauciones generales).

Gastrointestinal: Los trastornos gastrointestinales más graves fueron ulceración y hemorragia, que son riesgos conocidos asociados con micofenolato. Las úlceras bucales, esofágicas, gástricas, duodenales e intestinales a menudo complicadas por hemorragia, así como hematemesis, melena y formas hemorrágicas de gastritis y colitis se informaron comúnmente durante los estudios clínicos fundamentales. Sin embargo, los trastornos gastrointestinales más comunes fueron diarrea, náusea y vómito. La investigación endoscópica de pacientes con diarrea relacionada con ácido micofenólico reveló casos aislados de atrofia vellosa intestinal (ver precauciones generales).

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Edema, incluyendo edema periférico, facial y escrotal, se informó muy comúnmente durante los estudios pivotales. El dolor músculo esquelético como la mialgia y el dolor de cuello y espalda también se informaron con mucha frecuencia.

Poblaciones especiales:

Niños (de 3 meses a 18 años): El tipo y la frecuencia de reacciones adversas al medicamento en un estudio clínico de 100 pacientes pediátricos de 3 meses a 18 años que recibieron 600 mg/m2 de ácido micofenólico por vía oral dos veces al día, fueron en general similares a los observados en pacientes adultos que recibieron 1 g de ácido micofenólico dos veces al día. Sin embargo, los siguientes eventos adversos relacionados con el tratamiento ocurrieron con una frecuencia de ≥ 10% en niños y fueron más frecuentes en la población pediátrica, particularmente en niños menores de 6 años, cuando se comparó la frecuencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento en adultos: diarrea, leucopenia, sepsis, infección y anemia.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): Los pacientes de edad avanzada, particularmente aquellos que están recibiendo ácido micofenólico como parte de un régimen inmunosupresor combinado, pueden tener un mayor riesgo de ciertas infecciones (incluyendo enfermedad invasiva del tejido por citomegalovirus) y posiblemente hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar, en comparación con individuos más jóvenes (ver precauciones generales).

Evaluación posterior a la comercialización: Las reacciones adversas al medicamento en la Tabla 10 se enlistan según la clase de sistema u órgano en MedDRA y la estimación de la categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa al medicamento se basa en la siguiente convención: muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100 a < 1/10); poco común (≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raro (< 1/10000).

Tabla 10. Reacciones adversas al medicamento identificadas de la experiencia posterior a la comercialización.

1 Mayor incidencia observada durante los estudios clínicos fundamentales.

2 La categoría de frecuencia para ADR observada solo en la configuración posterior a la comercialización se define como el límite superior del intervalo de confianza del 95% calculado basándose en el número total de pacientes expuestos a Ácido micofenólico en los estudios fundamentales.

Infecciones: Infecciones graves que ponen en riesgo la vida como la meningitis y la endocarditis han sido reportadas ocasionalmente y hay evidencia de una alta frecuencia de ciertos tipos de infección como la tuberculosis y la infección atípica por micobacterias.

En pacientes tratados con ácido micofenólico se ha reportado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y nefropatía asociada al virus BK (ver precauciones generales).

Desórdenes congénitos y embarazo: Puerperio y enfermedades perinatales (ver restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

En estudios teratológicos realizados en ratas y conejos en ausencia de toxicidad materna, ocurrieron resorciones fetales y malformaciones a dosis de 6 mg/kg/día en ratas (incluyendo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) y a 90 mg/kg/día en conejos (incluyendo anomalías cardiovasculares y renales tales como ectopia cordis, ectopia renal y hernia diafragmática y umbilical). La exposición sistémica a estos niveles, son equivalentes o menores que 0.5 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada para pacientes de trasplante renal de 2 g/día y aproximadamente 0.3 veces la exposición clínica a la dosis recomendada para pacientes de trasplante cardiaco de 3 g/día.

El ácido micofenólico no tuvo efecto en la fertilidad de ratas macho a dosis de hasta 20 mg/kg/día. La exposición sistémica a esta dosis representa de 2 a 3 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g/día en pacientes de trasplante renal y 1.3 a 2 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 3 g/día en pacientes de trasplante cardiaco. En un estudio sobre la fertilidad y la reproducción femenina con dosis orales de 4.5 mg/Kg/día, que se llevó a cabo en ratas en ausencia de toxicidad materna se observaron malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) en la primera generación de descendientes. La exposición sistémica a esta dosis fue aproximadamente de 0.5 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g/día para pacientes con trasplante renal y aproximadamente 0.3 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 3 g/día para pacientes con trasplante cardiaco. No fueron evidentes efectos en la fertilidad o los parámetros reproductivos en las ratas madre o en la generación subsiguiente.

En modelos experimentales, el ácido micofenólico no fue originador de tumores. La dosis más elevada que se probó en estudios de carcinogénesis con animales resultó aproximadamente de 2 a 3 veces la exposición sistémica (ABC o Cmáx) observada en pacientes con trasplante renal a la dosis recomendada de 2 g/día y de 1.3 a 2 veces la exposición sistémica (ABC o Cmáx) observada en pacientes con trasplante cardiaco a la dosis recomendada de 3 g/día. Dos ensayos de genotoxicidad (ensayo de linfoma/timidina cinasa en ratón y ensayo de aberración del micronúcleo en ratón) indicaron la potencialidad del Ácido micofenólico a causar inestabilidad cromosomal a niveles de dosis citotóxicas.
Otros estudios de genotoxicidad (ensayo de mutación bacteriana, ensayo de conversión del gen mitótico de la levadura o el ensayo de aberración cromosómica del ovario en el hámster chino) no demostraron actividad mutagénica.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Aciclovir: Se observaron concentraciones plasmáticas de MPAG (el glucurónido fenólico del MPA) y aciclovir más altas tras la administración de micofenolato de mofetilo con aciclovir que con cualquiera de estos fármacos por separado. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que el micofenolato y aciclovir o sus precursores (valaciclovir) compitan en la secreción tubular y, como consecuencia, se eleve aún más la concentración de ambos.

Antiácidos e inhibidores de la bomba de protones (IBPs): Se ha observado decremento de la exposición de ácido micofenólico (MPA) cuando se administran antiácidos, como los hidróxidos de magnesio y aluminio y los IBPs, incluyendo el lanzoprazol y pantoprazol junto con micofenolato. No se han observado diferencias significativas, cuando se comparan las tasas de rechazo de trasplante y las tasas de pérdida del injerto entre los pacientes de ácido micofenólico que toman IBPs vs. ácido micofenólico que no toman IBPs. La justificación de estos datos es la extrapolación de estos hallazgos debido a que la reducción en la exposición cuando se coadministra ácido micofenólico con hidróxidos de magnesio y aluminio es considerablemente más baja que cuando el ácido micofenólico se coadministró con IBPs.

Colestiramina: Tras la administración de una dosis única de 1.5 g de ácido micofenólico a sujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina tres veces al día, durante 4 días, disminuyó en un 40% el ABC del MPA. Se debe de tener precaución con la administración concomitante de fármacos que interfieran con la circulación enterohepática (ver precauciones generales).

Ciclosporina A: La farmacocinética de la ciclosporina A (CsA) no experimentó variaciones tras la administración de micofenolato de mofetilo. Sin embargo, CsA interfiere con el reciclado enterohepático de MPA, dando por resultado en una reducción de la exposición de MPA del 30-50% en pacientes con trasplante renal tratados con micofenolato y CsA comparado con pacientes que recibieron sirolimus o belatacept y dosis similares de micofenolato. Por el contrario, se deben esperar cambios en la exposición de MPA cuando los pacientes cambian de CsA a uno de los inmunosupresores que no interfieren con el ciclo enterohepático de MPA. (ver precauciones generales).

Medicamentos que afectan la glucuronidación:

La administración concomitante de fármacos que inhiben la glucuronidación de MPA puede aumentar la exposición a MPA (por ejemplo, se observó un aumento de la AUC0-∞ de MPA en un 35% con la administración concomitante de isavuconazol). Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administran estos fármacos concomitantemente con ácido micofenólico.

Telmisartan: La administración concomitante de telmisartan y ácido micofenólico dio por resultado una reducción de aproximadamente el 30% en las concentraciones del ácido micofenólico (MPA). Telmisartan cambia la eliminación de MPA al aumentar la expresión del PPAR gamma (receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma) el cual a su vez da por resultado una expresión y actividad UGT1A9 mejorada. Cuando se compararon las tasas de rechazo de trasplante, las tasas de pérdida de injerto o los perfiles del evento adverso entre los pacientes medicados con ácido micofenólico con y sin el medicamento telmisartan concomitante, no se observaron consecuencias clínicas de la DDI de tipo farmacocinético.

Ganciclovir: Considerando los resultados obtenidos en un estudio de dosis única con ácido micofenólico por vía oral a las dosis recomendadas y ganciclovir por vía intravenosa, así como los efectos conocidos de la insuficiencia renal en la farmacocinética del ácido micofenólico (ver farmacocinética y farmacodinamia; así como Precauciones generales) y del ganciclovir, cabe prever que la coadministración de estos dos fármacos -que compiten por los mecanismos de la secreción tubular- incrementará las concentraciones de MPAG y ganciclovir. No es de esperar algún cambio fundamental en la farmacocinética del MPA, y no es preciso ajustar la dosis de ácido micofenólico. En los pacientes con insuficiencia renal a los que se administren conjuntamente ácido micofenólico y ganciclovir o sus precursores (valganciclovir), han de observarse las recomendaciones posológicas y se les debe mantener en estrecha vigilancia.

Anticonceptivos orales: Un estudio sobre la coadministración de ácido micofenólico (1 g dos veces al día) y anticonceptivos orales con etinilestradiol (0.02-0.04 mg) y levonorgestrel (0.05-0.20 mg), desogestrel (0.15 mg) o gestodeno (0.05-0.10 mg), realizado en 18 mujeres con psoriasis a lo largo de 3 ciclos menstruales, no reveló alguna influencia clínicamente importante de ácido micofenólico sobre las concentraciones séricas de progesterona, LH y FSH, lo cual indica que Ácido micofenólico no afecta a la acción anovulatoria de los anticonceptivos orales. La farmacocinética de los anticonceptivos orales no se vio afectada en un grado clínicamente relevante por la coadministración de ácido micofenólico (ver restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Rifampicina: En pacientes con trasplante de corazón-pulmón, seguido de un ajuste de dosis se observó una disminución del 70% en la exposición del MPA (ABC0-12h). Por lo tanto, se recomienda monitorear los niveles de exposición del MPA y ajustar las dosis de ácido micofenólico para mantener la eficacia clínica cuando los fármacos se administran concomitantemente.

Tacrolimus: En pacientes receptores de trasplante hepático que recibían concomitantemente ácido micofenólico no se registró algún efecto en el ABC o Cmáx del MPA. En un estudio reciente en pacientes receptores de trasplante renal se observó un hallazgo similar.

En pacientes con trasplante renal, la concentración de tacrolimus no pareció ser alterada por uso de ácido micofenólico.

Sin embargo, en pacientes con trasplante hepático se registró un aumento aproximado del 20% en tracolimus ABC cuando se administraron dosis múltiples de ácido micofenólico en pacientes que estaban tomando tracolimus (1.5 g dos veces al día).

Los antibióticos que eliminan bacterias productoras de glucuronidasa en el intestino (por ejemplo, aminoglucósidos, cefalosporinas, fluoroquinolonas y clases de penicilina de antibióticos) pueden interferir con la recirculación enterohepática de MPAG/MPA lo que conduce a la reducción de la exposición sistémica del MPA (ver precauciones generales).

La información relativa a los siguientes antibióticos se encuentra disponible:

Ciprofloxacino o amoxicilina más ácido clavulánico:

En los días inmediatamente después del comienzo del uso oral con ciprofloxacino o amoxicilina más ácido clavulánico se han reportado reducciones del 54% en las concentraciones pre-dosis (valle) del MPA de los receptores de trasplante renal. Los efectos tienden a disminuir con el uso continuo de antibióticos y cesan tras su discontinuación. El cambio en el nivel pre-dosis puede no representar exactamente cambios en la exposición total al MPA, por lo tanto la relevancia clínica de estas observaciones no es clara.

Norfloxacina y metronidazol: Norfloxacina en combinación con metronidazol redujo el ABC0-48 de MPA en un 30% después de una dosis única de micofenolato. No se produjo tal efecto sobre la exposición sistémica del MPA con cualquiera de estos antibióticos cuando se administraron por separado.

Trimetoprima/sulfametoxazol: No se observó ningún efecto sobre la exposición sistémica del MPA (ABC, Cmáx) con la combinación de trimetoprima/sulfametoxazol.

Otras interacciones: Tras la administración conjunta de probenecida y ácido micofenólico en el mono, se triplica el valor de ABC del MPAG. En consecuencia, otros fármacos con secreción tubular renal pueden competir con el MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones plasmáticas de MPAG o del otro fármaco sujeto a secreción tubular.

En adultos y pacientes pediátricos, la administración conjunta de sevelamer y ácido micofenólico disminuyó el MPA Cmáx y el ABC0-12 en el orden de 30% y 25% respectivamente. Esta información sugiere que el sevelamer y otros aglutinantes de calcio libre deben ser administrados preferentemente 2 horas después de la administración de micofenolato de mofetilo para minimizar el impacto en la absorción del MPA.

Vacunas vivas: Pacientes con la respuesta inmune alterada no deben recibir vacunas vivas. La respuesta inmunitaria a otras vacunas puede disminuir (ver precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Las citopenias, que incluyen leucopenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia, son un riesgo conocido asociado con ácido micofenólico y pueden conducir o contribuir a la aparición de infecciones y hemorragias.

La elevación de creatina en sangre así como de urea puede verse elevada por el uso de micofenolato.

Los estudios de perfil metabólico ven alterados con la presencia de, acidosis, hiperglicemia, hipercalcemia, hiperlipidemia, hipocalcemia, hipocaliemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Neoplasias: Como ocurre en los tratamientos inmunosupresores con asociaciones medicamentosas, los pacientes que reciben ácido micofenólico como parte de un régimen inmunosupresor corren un mayor riesgo de linfomas y otras enfermedades neoplásicas, en especial de la piel (ver reacciones secundarias y adversas). Este riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de un fármaco determinado.

Como en todos los pacientes con un riesgo elevado de cáncer cutáneo, debe limitarse la exposición a la luz solar y a los rayos UV, utilizando prendas de vestir protectoras y un filtro solar con un alto factor de protección.

Infecciones: Una inmunosupresión excesiva puede aumentar también la vulnerabilidad a las infecciones, incluidas las infecciones oportunistas, infecciones fatales y sepsis (ver reacciones secundarias y adversas). Tales infecciones incluyen la reactivación viral latente, como la reactivación de hepatitis B o C, o como las causadas por poliomavirus. Se han reportado casos de hepatitis debido a la reactivación de hepatitis B o C en pacientes portadores tratados con inmunosupresores.

En pacientes tratados con ácido micofenólico se han reportado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada con el virus JC, algunas veces fatales. Los casos reportados generalmente tuvieron factores de riesgo por LMP, incluyendo terapias inmunosupresoras y función inmune dañada. En pacientes inmunosuprimidos, los médicos deben considerar la LMP en el diagnóstico diferencial en pacientes que reportan síntomas neurológicos y una consulta con el neurólogo debe considerarse como clínicamente indicado.

Se ha observado nefropatía asociada al virus BK durante el uso de ácido micofenólico en pacientes con postrasplante renal. Esta infección puede ser asociada con resultados serios, a veces conduciendo a la pérdida del injerto renal. El monitoreo de pacientes puede ayudar a detectar el riesgo por nefropatía asociada al virus BK. La reducción en inmunosupresión debe ser considerada para pacientes que desarrollan evidencia de nefropatía asociada al virus BK.

Sistema sanguíneo e inmunitario: Pacientes tratados con ácido micofenólico en combinación con otros agentes inmunosupresores han reportado casos de aplasia pura de células rojas (APCR). Se desconoce el mecanismo por el cual el ácido micofenólico induce APCR; también se desconoce la contribución relativa de otros inmunosupresores y su combinación en un régimen de inmunosupresión. Algunos casos de APCR fueron reversibles al reducir la dosis o al suspender de la terapia con micofenolato. Sin embargo, los pacientes trasplantados con inmunosupresión reducida pueden poner en riesgo el injerto.

Se debe instruir a los pacientes que reciben ácido micofenólico de que notifiquen de manera inmediata cualquier evidencia de infección, moretones inesperados, sangrado o cualquier otra manifestación de aplasia medular.

Los pacientes medicados con ácido micofenólico deben realizarse una biometría hemática completa una vez por semana durante el primer mes de tratamiento, dos veces al mes durante el segundo y tercer mes, y posteriormente una vez por mes a lo largo del primer año. En particular, los pacientes que reciben ácido micofenólico se deben monitorear para evaluar la presencia de neutropenia. El desarrollo de neutropenia puede estar relacionado con micofenolato, medicamentos concomitantes, infección viral o alguna combinación de estas causas. Si se desarrolla neutropenia (conteo absoluto de neutrófilos <1.3 x 103/μl), la dosificación con ácido micofenólico se debe interrumpir o se debe reducir la dosis y el paciente debe ser observado cuidadosamente.

Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento y durante al menos 6 semanas después de la interrupción de micofenolato.

Los pacientes que estén bajo tratamiento con ácido micofenólico deben ser advertidos que durante este periodo las vacunas pueden ser menos efectivas; así mismo, que debe evitarse el uso de vacunas con organismos vivos atenuados.

La vacuna contra la influenza deberá ser valorada. Los prescriptores deberán referirse a las guías internacionales de vacunas contra la influenza.

Gastrointestinal: El ácido micofenólico ha sido asociado a un incremento en la incidencia de eventos adversos del aparato digestivo, incluyendo casos poco frecuentes de úlceras gastrointestinales, hemorragia y perforación. El ácido micofenólico debe ser administrado con precaución en pacientes con problemas activos del aparato digestivo.

El ácido micofenólico es un inhibidor de la inosina-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), por lo tanto, se debe evitar en pacientes con deficiencia hereditaria de hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa (HGPRT), como en el caso del síndrome de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller.

Interacciones: Se debe ejercer precaución cuando se cambia la terapia de combinación de regímenes que contienen inmunosupresores, los cuales interfieran en la recirculación entero hepática de MPA por ej., ciclosporina a otros desprovistos de este efecto por ej., tracolimus, sirolimus, belatacept, o viceversa, ya que esto podría dar por resultado cambios en la exposición de MPA. Los medicamentos que interfieren con el ciclo entero hepático de MPA por ej. colestiramina y antibióticos se deben usar con precaución debido a la posibilidad de que disminuyan los niveles en plasma y la eficacia del ácido micofenólico (ver interacciones medicamentosas y de otro género). La monitorización terapéutica de MPA puede ser apropiada cuando se cambia la terapia de combinación (por ejemplo, de ciclosporina a tacrolimus o viceversa) o para asegurar una inmunosupresión adecuada en pacientes con alto riesgo inmunológico (por ejemplo, riesgo de rechazo, tratamiento con antibióticos, adición o eliminación de un medicamento de interacción).

Se recomienda que el ácido micofenólico no se administre de forma concomitante con azatioprina porque ambos tienen el potencial de originar supresión de la médula ósea y esta administración concomitante no ha sido estudiada.

Poblaciones especiales: Los pacientes ancianos pueden estar expuestos a un aumento del riesgo de eventos adversos tales como ciertas infecciones (incluyendo la enfermedad invasiva del tejido por citomegalovirus) y posiblemente hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar, en comparación con individuos más jóvenes (ver reacciones secundarias y adversas).

El ácido micofenólico está contraindicado en el embarazo y durante la lactancia (ver restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Los hombres no deben donar semen durante la terapia y durante 90 días después de la interrupción de micofenolato.

La administración de dosis mayores de 1 g dos veces al día en pacientes con trasplante renal con insuficiencia renal crónica debe ser evitada (ver farmacocinética y farmacodinamia).

En los pacientes post-trasplantados no se recomienda ajustar la dosis cuando hay disminución en el funcionamiento del riñón trasplantado, pero los pacientes deberán ser monitoreados cuidadosamente (ver farmacocinética y farmacodinamia). No existen hasta el momento datos disponibles de pacientes con trasplante hepático o renal que presenten concomitantemente insuficiencia renal grave.

El ácido micofenólico ha demostrado efectos teratogénicos (ver restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia), por lo tanto, los comprimidos y cápsulas de Ácido micofenólico no deben ser triturados ni abiertos. Los pacientes también deben evitar la inhalación o el contacto de la piel o las membranas mucosas con el polvo contenido en cápsulas de Ácido micofenólico y suspensión oral (antes de la reconstitución). Si ocurre tal contacto, lávese bien con agua y jabón; enjuague los ojos con agua corriente.

Efectos en la capacidad de conducir o de manejar maquinaria: El ácido micofenólico puede tener una influencia moderada en la capacidad para manejar y utilizar maquinaria.

Se debe advertir a los pacientes que tengan precaución cuando manejen o usen maquinaria si experimentan reacciones adversas al medicamento tales como somnolencia, confusión, mareo, temblor o hipotensión durante el tratamiento con ácido micofenólico (ver reacciones secundarias y adversas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Dosis estándar en la prevención del rechazo del trasplante renal:

Adultos: Se recomienda una dosis de 1 g de ácido micofenólico administrado por vía oral (a no más de 2 horas de la cirugía) dos veces al día (dosis diarias de 2 g) para los pacientes sometidos a trasplante renal. Aunque la dosis de 1.5 g administrado dos veces al día (dosis diarias de 3 g) fue utilizada en los estudios clínicos y mostró ser eficaz y segura, no se ha podido establecer la ventaja sobre la dosis de 2 g al día para los pacientes con trasplante renal. Los pacientes que reciben 2 g/día de ácido micofenólico demostraron un perfil de seguridad superior, comparado con el de los pacientes que recibieron 3 g/día de micofenolato.

Dosis estándar en la prevención del rechazo del trasplante cardiaco:

Adultos: Se recomienda una dosis de 1.5 g de ácido micofenólico administrados por vía oral (sin que pase más tiempo de 2 horas después de la cirugía) dos veces al día, es decir una dosis diaria de 3 g para pacientes sometidos a trasplante cardiaco.

Dosis estándar en la prevención del rechazo del trasplante hepático:

Adultos: Se recomienda una dosis de 1.5 g administrados oralmente dos veces al día (o sea 3 g diarios) para los pacientes sometidos a trasplante hepático.

Dosis estándar en el tratamiento del primer rechazo o rechazo renal refractario:

Adultos: Se recomienda una dosis de 1.5 g de ácido micofenólico administrados por vía oral (sin que pase más tiempo de 2 horas de la cirugía) dos veces al día (o sea 3 g diarios) para tratar a los pacientes que presenten primer rechazo o rechazo renal refractario.

Administración oral (ver farmacocinética y farmacodinamia).

La dosis inicial de ácido micofenólico debe ser administrada tan pronto como sea posible después del trasplante renal, cardiaco o hepático.

Pautas posológicas especiales:

Pacientes con neutrocitopenia: En caso de neutrocitopenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1.3 x 103/μL), se suspenderá la administración de ácido micofenólico o se debe reducir la dosis y se mantendrá al paciente en estrecha vigilancia (ver precauciones generales).

Pacientes con insuficiencia renal grave: En pacientes receptores de trasplante renal con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 mL/min/1.73 m2) fuera del post-trasplante inmediato o después del tratamiento del rechazo agudo o refractario, deben evitarse dosis superiores a 1 g dos veces al día. A estos pacientes se les debe mantener en estrecha observación. No se conocen datos clínicos sobre pacientes sometidos a trasplante cardiaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.

Pacientes con retardo funcional post-trasplante del injerto renal: No es necesario ajustar la dosis en caso de retardo funcional del injerto renal (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes con insuficiencia hepática grave: No es necesario ajustar la dosis en pacientes receptores de trasplante renal con enfermedad grave del parénquima hepático (ver farmacocinética y farmacodinamia). No se conocen datos clínicos sobre pacientes sometidos a trasplante cardiaco con enfermedad grave del parénquima hepático.

Ancianos (≥ 65 años): La dosis oral recomendada de 1 g dos veces al día para los pacientes receptores de trasplante renal y de 1.5 g dos veces al día para los receptores de trasplante cardiaco o hepático es también adecuada para los ancianos (ver precauciones generales).

Se ha observado nefropatía asociada al virus BK durante el uso de ácido micofenólico en pacientes con post-trasplante renal. Esta infección puede ser asociada con resultados serios, a veces conduciendo a la pérdida del injerto renal. El monitoreo de pacientes puede ayudar a detectar el riesgo por nefropatía asociada al virus BK. La reducción en inmunosupresión debe ser considerada para pacientes que desarrollan evidencia de nefropatía asociada al virus BK.

Sistema sanguíneo e inmunitario: Pacientes tratados con ácido micofenólico en combinación con otros agentes inmunosupresores han reportado casos de aplasia pura de células rojas (APCR). Se desconoce el mecanismo por el cual el ácido micofenólico induce APCR; también se desconoce la contribución relativa de otros inmunosupresores y su combinación en un régimen de inmunosupresión. Algunos casos de APCR fueron reversibles al reducir la dosis o al suspender de la terapia con micofenolato. Sin embargo, los pacientes trasplantados con inmunosupresión reducida pueden poner en riesgo el injerto.

Se debe instruir a los pacientes que reciben ácido micofenólico de que notifiquen de manera inmediata cualquier evidencia de infección, moretones inesperados, sangrado o cualquier otra manifestación de aplasia medular.

Los pacientes medicados con ácido micofenólico deben realizarse una biometría hemática completa una vez por semana durante el primer mes de tratamiento, dos veces al mes durante el segundo y tercer mes, y posteriormente una vez por mes a lo largo del primer año. En particular, los pacientes que reciben ácido micofenólico se deben monitorear para evaluar la presencia de neutropenia. El desarrollo de neutropenia puede estar relacionado con micofenolato, medicamentos concomitantes, infección viral o alguna combinación de estas causas. Si se desarrolla neutropenia (conteo absoluto de neutrófilos <1.3 x 103/μl), la dosificación con ácido micofenólico se debe interrumpir o se debe reducir la dosis y el paciente debe ser observado cuidadosamente.

Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento y durante al menos 6 semanas después de la interrupción de micofenolato.

Los pacientes que estén bajo tratamiento con ácido micofenólico deben ser advertidos que durante este periodo las vacunas pueden ser menos efectivas; así mismo, que debe evitarse el uso de vacunas con organismos vivos atenuados.

La vacuna contra la influenza deberá ser valorada. Los prescriptores deberán referirse a las guías internacionales de vacunas contra la influenza.

Gastrointestinal: El Ácido micofenólico ha sido asociado a un incremento en la incidencia de eventos adversos del aparato digestivo, incluyendo casos poco frecuentes de úlceras gastrointestinales, hemorragia y perforación. El ácido micofenólico debe ser administrado con precaución en pacientes con problemas activos del aparato digestivo.

El Ácido micofenólico es un inhibidor de la inosina-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), por lo tanto, se debe evitar en pacientes con deficiencia hereditaria de hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa (HGPRT), como en el caso del síndrome de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller.

Interacciones: Se debe ejercer precaución cuando se cambia la terapia de combinación de regímenes que contienen inmunosupresores, los cuales interfieran en la recirculación entero hepática de MPA por ej., ciclosporina a otros desprovistos de este efecto por ej., tracolimus, sirolimus, belatacept, o viceversa, ya que esto podría dar por resultado cambios en la exposición de MPA. Los medicamentos que interfieren con el ciclo entero hepático de MPA por ej., colestiramina y antibióticos se deben usar con precaución debido a la posibilidad de que disminuyan los niveles en plasma y la eficacia de ácido micofenólico (ver interacciones medicamentosas y de otro género). La monitorización terapéutica de MPA puede ser apropiada cuando se cambia la terapia de combinación (por ejemplo, de ciclosporina a tacrolimus o viceversa) o para asegurar una inmunosupresión adecuada en pacientes con alto riesgo inmunológico (por ejemplo, riesgo de rechazo, tratamiento con antibióticos, adición o eliminación de un medicamento de interacción).

Se recomienda que ácido micofenólico no se administre de forma concomitante con azatioprina porque ambos tienen el potencial de originar supresión de la médula ósea y esta administración concomitante no ha sido estudiada.

Poblaciones especiales: Los pacientes ancianos pueden estar expuestos a un aumento del riesgo de eventos adversos tales como ciertas infecciones (incluyendo la enfermedad invasiva del tejido por citomegalovirus) y posiblemente hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar, en comparación con individuos más jóvenes (ver reacciones secundarias y adversas).

Ácido micofenólico está contraindicado en el embarazo y durante la lactancia (ver restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Los hombres no deben donar semen durante la terapia y durante 90 días después de la interrupción de micofenolato.

La administración de dosis mayores de 1 g dos veces al día en pacientes con trasplante renal con insuficiencia renal crónica debe ser evitada (ver farmacocinética y farmacodinamia).

En los pacientes post-trasplantados no se recomienda ajustar la dosis cuando hay disminución en el funcionamiento del riñón trasplantado, pero los pacientes deberán ser monitoreados cuidadosamente (ver farmacocinética y farmacodinamia). No existen hasta el momento datos disponibles de pacientes con trasplante hepático o renal que presenten concomitantemente insuficiencia renal grave.

El Ácido micofenólico ha demostrado efectos teratogénicos (ver restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia), por lo tanto, los comprimidos y cápsulas de Ácido micofenólico no deben ser triturados ni abiertos. Los pacientes también deben evitar la inhalación o el contacto de la piel o las membranas mucosas con el polvo contenido en cápsulas de Ácido micofenólico y suspensión oral (antes de la reconstitución). Si ocurre tal contacto, lávese bien con agua y jabón; enjuague los ojos con agua corriente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Se han recibido reportes de sobredosis con ácido micofenólico de los estudios clínicos y de la post-comercialización. En la mayoría de los casos no se reportaron eventos adversos. Los eventos recibidos de los reportes de sobredosis cayeron dentro del perfil de seguridad del fármaco.

Es de esperarse que una sobredosis de ácido micofenólico pueda resultar en una sobre-supresión del sistema inmune e incremente la susceptibilidad a infecciones y supresión de la médula ósea (ver precauciones generales). En caso de neutropenia, debe interrumpirse el uso de Ácido micofenólico o reducir la dosis (ver precauciones generales).

El MPA no puede extraerse mediante hemodiálisis. En cambio, con concentraciones plasmáticas altas de MPAG (> 100 μg/mL) se eliminan pequeñas cantidades del mismo. El MPA puede extraerse mediante un aumento de la excreción del fármaco, utilizando secuestradores de los ácidos biliares, como la colestiramina (ver farmacocinética y farmacodinamia).

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 50 o 100 tabletas de 500 mg en envase de burbuja e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25 °C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, en la lactancia ni en niños menores de 18 años. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Este medicamento deberá ser manejado con precaución. No rompa o triture las tabletas. Prohibida la venta fraccionada del producto.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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