FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Fosfato de Oseltamivir equivalente a 45 mg, 75 mg de Oseltamivir
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: GREMILTAL (Oseltamivir) está indicado en el tratamiento y en la prevención de la influenza en adultos y niños ≥ 1 año de edad.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia y Mecanismo de acción: El fosfato de oseltamivir es una prodroga sin actividad farmacológica hasta que es hidrolizado a carboxilato de oseltamivir. Es un potente inhibidor selectivo y competitivo de la neuraminidasa del virus influenza A y B, enzima esencial para la replicación viral in vivo. La neuraminidasa viral es importante para la penetración del virus en células no infectadas y para la liberación de partículas virales recién formadas en las células infectadas y la diseminación del virus en el organismo. La neuraminidasa separa los residuos terminales de ácido siálico de los glucoconjugados para permitir la liberación del virus de las células infectadas, previniendo la formación de agregados virales después de la liberación de las células huésped y posiblemente facilita la invasión viral de las vías aéreas superiores. Los inhibidores de la neuraminidasa interfieren con la liberación del virus influenza de las células infectadas por lo que previenen la infección de nuevas células huésped y detiene la diseminación de la infección. Dado que la replicación del virus influenza en el tracto respiratorio ocurre principalmente entre 24 y 72 horas después de la exposición, los inhibidores de la neuraminidasa deben ser administrados lo más pronto posible. El oseltamivir tiene una actividad antiviral potente contra el virus influenza A y B, y muestra ser un inhibidor potente y selectivo contra todos los subtipos de neuraminidasa de la influenza A probados hasta el momento. No se ha identificado evidencia de resistencia al fármaco.

Eficacia Clínica: Cuando el tratamiento se inicia dentro de 40 horas del inicio de los síntomas, el oseltamivir disminuye la severidad de los síntomas (congestión nasal, ardor faríngeo, tos, dolor, fatiga, cefalea, fiebre, escalofríos, sudoración), acorta la duración de la enfermedad y reduce las complicaciones respiratorias incluyendo otitis media, sinusitis, bronquitis y neumonía. Se observa mayor beneficio cuando se inicia en las primeras 24 horas de la aparición de los síntomas, ya que el oseltamivir disminuye la magnitud y la duración de la replicación viral. La eficacia del oseltamivir en influenza ha sido establecida en adultos y niños mayores de 1 año de edad. En niños asmáticos con influenza, el oseltamivir permite mejorar la función pulmonar y reducir el riesgo de exacerbaciones asmáticas inducidas por el virus influenza. El oseltamivir es el fármaco antiviral recomendado por los CDC para la prevención de la influenza y estudios realizados en comunidades en adultos no vacunados indican que es efectivo en el 82% para prevenir la enfermedad febril influenza confirmada por laboratorio.

Farmacocinética:

Absorción: El fosfato de oseltamivir es rápidamente absorbido por vía oral y convertido por esterasas hepáticas en el metabolito activo, carboxilato de oseltamivir. Se detectan concentraciones en sangre de carboxilato de oseltamivir a los 30 minutos de la ingestión de fosfato de oseltamivir y las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen entre 3 y 4 horas. La administración de 75 mg dos veces al día durante varios días alcanza concentraciones plasmáticas máximas de 65.2 ng/mL de oseltamivir y 348 ng/mL de carboxilato de oseltamivir. La biodisponibilidad absoluta del carboxilato de oseltamivir es de 80% después de la administración oral del fosfato de oseltamivir. La administración con alimentos no tiene efecto sobre las concentraciones plasmáticas máximas o el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas-tiempo. En adultos mayores de 65 años, la exposición sistémica al carboxilato de oseltamivir es 25 a 35% mayor a la obtenida en adultos jóvenes que reciben la misma dosis.

Distribución: El volumen medio de distribución en equilibrio del metabolito activo es aproximadamente de 23 L. El carboxilato de oseltamivir se distribuye en el organismo, incluyendo el tracto respiratorio superior e inferior. De acuerdo a estudios realizados en hurones, ratas y conejos, el metabolito activo llega a todos los lugares afectados por la infección por influenza. En estos estudios, después de la administración oral de fosfato de oseltamivir se detectaron concentraciones antivíricas del metabolito activo en el tejido pulmonar, el líquido de lavado broncoalveolar, mucosa nasal, oído medio y tráquea. El 42% del fosfato de oseltamivir y el 3% del carboxilato de oseltamivir se une a proteínas plasmáticas. Estos valores son insuficientes para provocar interacciones farmacológicas importantes. Se ha demostrado transferencia placentaria en ratas y conejos, y distribución a la leche materna en ratas, pero se desconoce si atraviesa la barrera placentaria o la distribución a leche en humanos.

Metabolismo: El fosfato de oseltamivir es extensamente metabolizado (más del 90%) a carboxilato de oseltamivir por esterasas hepáticas. Ni el oseltamivir ni su metabolito activo son sustratos o inhibidores de las isoenzimas del sistema de citocromo p450.

Eliminación: El carboxilato de oseltamivir, principal metabolito activo, es eliminado en orina principalmente por filtración glomerular y secreción tubular. Menos del 20% de la dosis oral se elimina en heces. La vida media plasmática del fosfato de oseltamivir es 1 a 3 horas, siendo de 6 a 10 horas para el carboxilato de oseltamivir. La depuración del carboxilato de oseltamivir disminuye en pacientes con deterioro renal y se alcanzan mayores concentraciones plasmáticas máximas en estos pacientes.

CONTRAINDICACIONES: GREMILTAL está contraindicado en casos de hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: En humanos, se desconoce si el oseltamivir atraviesa la barrera placentaria y si se distribuye en la leche materna. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con oseltamivir en mujeres embarazadas o en etapa de lactancia, por lo que sólo debe utilizarse en estas situaciones cuando el beneficio potencial supere el posible riesgo para el feto o el neonato.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El oseltamivir generalmente es bien tolerado por vía oral. Los eventos adversos gastrointestinales más frecuentes son en adultos: náusea (10%), vómito (8%), diarrea (7%) y dolor abdominal (2%); en niños los más frecuentes son vómito (15%), diarrea, (10%) y dolor abdominal (5%). La náusea, con o sin vómito, se puede presentar desde la primera dosis y se resuelve en 1 a 2 días, y la administración con comida mejora la tolerabilidad gastrointestinal.

Las manifestaciones adversas del sistema nervioso incluyen cefalea (2%), insomnio (1%) y vértigo (1%). Durante la administración de oseltamivir en pacientes con influenza, se han reportado eventos neuropsiquiátricos como delirio y convulsiones, predominantemente en niños. Sin embargo, estos eventos no han podido relacionarse directamente con la administración del fármaco, ya que también se han observado en pacientes con influenza sin tratamiento con oseltamivir.

En adultos, se ha reportado bronquitis (2%), mientras que en niños, se ha presentado epistaxis (3%), otitis media (9%) y conjuntivitis (1%).

En muy raros casos y en la farmacovigilancia postcomercialización se ha reportado anafilaxia y reacciones dermatológicas como rash, dermatitis, eccema o urticaria. También han ocurrido reportes esporádicos de hepatitis y alteración de las pruebas de función hepática.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La información preclínica basada en estudios de seguridad farmacológica y toxicidad del oseltamivir a dosis repetidas, no ha mostrado riesgos para el humano. El oseltamivir no fue mutagénico en las pruebas microbianas Ames, ensayo cromosómico de linfocitos humanos y prueba de micronúcleo de ratón. Los estudios de teratogenicidad en ratas y conejos mostraron un incremento en la incidencia de anormalidades esqueléticas menores; sin embargo, fue dentro de la tasa de ocurrencia en las especies específicas. No se han observado efectos sobre la fertilidad ni alteraciones en el desarrollo embriogénico temprano en ratas que reciben dosis mayores a 100 veces la dosis usual sistémica en humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Dado que el oseltamivir no es metabolizado por las enzimas del citocromo p450, son poco probables las interacciones farmacológicas con fármacos que son sustratos o inhibidores de este sistema enzimático. El uso concomitante de oseltamivir con fármacos que se eliminan por secreción tubular renal (por ejemplo, probenecid), puede resultar en un aumento en la exposición sistémica al carboxilato de oseltamivir; sin embargo, se considera que esta posible interacción carece de importancia clínica.

De acuerdo con la información disponible, no se ha documentado interacción farmacológica entre oseltamivir y analgésicos (ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, paracetamol), antibióticos (penicilina, amoxicilina, cefalosporinas, azitromicina, eritromicina, doxiciclina), antagonistas H2 (ranitidina, cimetidina), antiácidos que contienen hidróxido de magnesio o aluminio o carbonato de calcio, inhibidores de la ECA, diuréticos tiazídicos, propranolol, teofilina, pseudoefedrina, codeína, corticoesteroides, broncodilatadores inhalados.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se ha observado que el oseltamivir modifique los resultados de pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: El oseltamivir no debe ser empleado como sustituto a la vacunación anual contra la influenza. El oseltamivir puede ser utilizado concomitantemente con la vacuna de virus influenza inactivado, ya que la terapia con el antiviral no parece afectar la respuesta normal humoral de anticuerpos. La seguridad y eficacia del uso simultáneo de la vacuna de la influenza con virus vivos y fármacos antivirales (amantadina, oseltamivir, rimantadina, zanamivir) no ha sido estudiada; sin embargo, ya que los antivirales reducen la replicación del virus influenza, la administración intranasal de la vacuna de virus vivos debe administrarse 48 horas después de que la terapia antiviral ha sido descontinuada, y no deben administrarse fármacos antivirales hasta 2 semanas después de la administración de la vacuna de virus vivos.

Se ha reportado en la vigilancia postcomercialización eventos neuropsiquiátricos como delirio y convulsiones en pacientes con influenza que reciben oseltamivir, por lo que se recomienda el monitoreo estrecho en busca de signos de conducta anormal durante el tratamiento con oseltamivir, particularmente en niños.

La seguridad y eficacia del oseltamivir en pacientes pediátricos, enfermedad cardiaca crónica, enfermedad pulmonar pre-existente, inmunodeprimidos, deterioro hepático o renal no ha sido establecida, por lo que debe tenerse precaución en estos casos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La vía de administración es oral, con o sin alimentos. El tratamiento debe iniciarse idealmente dentro de los primeros dos días del comienzo de los síntomas.

Tratamiento de la Influenza A y B: La duración del tratamiento es 5 días.

• Adultos y niños mayores de 13 años: 75 mg dos veces al día.

• Niños de 1 a 12 años de edad:

o Peso menor a 15 kg: 30 mg dos veces al día.

o Peso entre 15 y 23 kg: 45 mg dos veces al día.

o Peso entre 23 y 40 kg: 60 mg dos veces al día.

o Peso mayor a 40 kg: 75 mg dos veces al día.

Prevención de la Influenza A y B en caso de exposición con individuos infectados o durante brotes en la comunidad: La duración del tratamiento es 10 días.

• Adultos y niños mayores de 13 años: 75 mg una vez al día.

• Niños de 1 a 12 años de edad:

o Peso menor a 15 kg: 30 mg una vez al día.

o Peso entre 15 y 23 kg: 45 mg una vez al día.

o Peso entre 23 y 40 kg: 60 mg una vez al día.

o Peso mayor a 40 kg: 75 mg una vez al día.

En caso de dificultad para deglutir las cápsulas, pueden abrirse y el contenido mezclarse con un líquido dulce para su administración.

En adultos con insuficiencia renal (depuración de creatinina entre 10 y 30 mL/minuto), la dosis para el tratamiento de la influenza es 75 mg una vez al día durante 5 días. Para la profilaxis en estos casos, la dosis recomendada es 75 mg cada 2 días o 30 mg diarios. No es necesario ajustar la dosis en ancianos ni en casos de insuficiencia hepática leve a moderada; no existe experiencia en pacientes con daño hepático severo. La eficacia y seguridad en niños menores de 1 año de edad no ha sido evaluada.

En caso de situación pandémica declarada por la OMS por influenza o si la situación epidemiológica nacional o la situación clínica concreta así lo requiriesen, las cápsulas pueden abrirse y el contenido mezclarse con un líquido dulce para su administración en población pediátrica (peso menor a 40 kg), personas con dificultad para deglutir o que necesiten dosis más bajas; siempre y cuando no esté disponible otra forma farmacéutica adecuada para los pacientes antes mencionados.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han reportado casos de sobredosificación con oseltamivir. En tal caso puede esperarse la aparición de náusea y vómito. No se conoce un antídoto específico para el tratamiento de una sobredosificación. Si ésta ocurriera, el tratamiento es sintomático y de soporte.

PRESENTACIONES: Caja con 10 cápsulas de 45 mg o 75 mg e instuctivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese o manténgase a no más de 30 ºC y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo, ni lactancia. No se administre a menores de 1 año. Léase instructivo anexo. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y ucfarmacovigilancia@sanfer.com.mx

Hecho en México por:

Grimann, S.A. de C.V.

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Reg. Núm. 178M2016 SSA IV

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