FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ÓVULO contiene:

Fosfato de clindamicina equivalente a 100 mg
de clindamicina

Terconazol 80 mg

Acetónido de fluocinolona 0.5 mg

Excipiente, c.b.p. 1 óvulo.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: GYNOCLINV® Óvulos vaginales está indicado en pacientes con infecciones vaginales (vaginitis y vaginosis), candidiasis vaginal o vulvovaginosis bacteriana, causadas por microorganismos sensibles a clindamicina como Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp, Mycoplasma hominis, Bacteroides sp, Mobiluncus sp y Peptostreptococcus sp y por especies de Candida (Candida albicans,Candida glabrata) y levaduras sensibles a terconazol. Esta combinación de amplio espectro, contiene además acetónido de fluocinolona como antiinflamatorio y coadyuvante en el tratamiento de la infección.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Clindamicina: Es un agente antimicrobiano lincosamida, que es un derivado semisintético de la lincomicina. Inhibe la síntesis de proteínas bacterianas, mediante la unión a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. No se recomienda el uso concomitante con antibióticos macrólidos y cloranfenicol, debido a que se unen a la misma subunidad del ribosoma y compiten por los sitios de unión, modificando la respuesta de cualquiera de estos compuestos.

El tiempo para alcanzar la concentración pico de clindamicina, tras una administración vaginal, es de 10 horas en mujeres sanas y de aproximadamente 14 horas (rango 4 a 24 horas) en mujeres con vaginosis bacteriana. La absorción de clindamicina por esta vía es muy baja en un rango que va de 0.6 a 11%, debido a esta pobre absorción la principal vía de eliminación es a través del mecanismo de autodepuración de la vagina.

Terconazol: Es un agente antimicótico triazólico cetal utilizado para el tratamiento de la candidiasis, y es el primer antimicótico triazólico en ser comercializado para uso clínico. El mecanismo de acción de terconazol es similar al de los agentes antimicóticos imidazoles, e incluye la inhibición del citocromo P-450 micótico. Específicamente, terconazol inhibe la 14-a-demetilasa, citocromo P-450-dependiente, lo cual resulta en acumulación en la membrana, lo que altera la 14-a-demetilesterol y causa depleción de ergosterol, compuesto fundamental para la estructura celular.

Farmacocinética: La absorción del terconazol es lenta y mínima (5 a 16%) después de la administración vaginal de crema a 0.4% o de óvulos con 80 mg. El rango de absorción de terconazol se reportó de 5 a 8% en mujeres con histerectomía, y de 12 a 16% en mujeres sin histerectomía y con ligadura de trompas de falopio. La unión total a proteínas es de 94.9%. La excreción renal es de 32 a 56% y en las heces de 47 a 52%. La vida media de eliminación del compuesto principal es de 6.9 horas. La concentración de los niveles pico con la aplicación tópica es de 6.6 horas. Las concentraciones plasmáticas se alcanzan en 6.6 horas y son de 5.9 ng/ml o 0.006 µg/ml. Se desconoce si se excreta por la leche materna.

Farmacodinamia: El terconazol se metaboliza de forma rápida y extensa después de la administración vaginal. El metabolismo primario ocurre vía N-dealquilación y por O-dealquilación oxidativa, por enclavamiento del anillo dioxolano, también lo hace a través de la vía de conjugación.

Acetónido de fluocinolona: Es un corticosteroide sintético fluorinado de aplicación tópica y de potencia intermedia, comparable a la alclometasona, betametasona, benzoato, triamcinolona, acetónido de flurandrenólido y dipropionato de betametasona.

Farmacocinética: El índice de absorción se ve modificado por las características del tejido, siendo este el paso limitante para la penetración epidérmica o transfolicular. La absorción percutánea de este esteroide se incrementa cuando la piel tiene un proceso inflamatorio. También se ha determinado que no existe una correlación directamente proporcional entre la cantidad aplicada y el grado de penetración. En los estudios donde el cuadro clínico se caracterizó por prurito vulvar, se observó que posterior a la aplicación tópica del compuesto, la respuesta inicial ocurrió a las 48 horas.

Farmacodinamia: La unión a proteínas es mayor de 90%, a concentraciones bajas o normales de esteroides, la mayor parte de la hormona se une a globulina.

Excreción: Cuando se utilizan corticosteroides en forma tópica, la excreción en leche materna no se ha determinado en forma extensa. Sin embargo, los corticosteroides sistémicos se excretan en cantidades que no tienen probabilidad de producir efectos adversos en los niños que están en periodo de lactancia. Después de la absorción percutánea, los corticosteroides se excretan primariamente por los riñones y en menor extensión por la bilis. La absorción varía entre los sujetos y el sitio anatómico. Después de la absorción, el medicamento se metaboliza en el hígado y se excreta primariamente por vía renal.

CONTRAINDICACIONES:

Clindamicina: Está contraindicada en personas con historia de hipersensibilidad a la clindamicina o lincomicina o algún componente del óvulo y en personas con historia de enteritis regional, colitis ulcerativa o colitis asociada a antibióticos.

Terconazol: Está contraindicado cuando hay historia de hipersensibilidad conocida al terconazol o los componentes del óvulo. El acetónido de fluocinolona, los esteroides tópicos están contraindicados en aquellos pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la preparación en la que estén contenidos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se recomienda el uso de este producto en mujeres embarazadas. Se detectó clindamicina en la leche materna después de la administración oral o parenteral. Se desconoce si clindamicina se excreta en leche materna después de la administración intravaginal. Debido a las potenciales reacciones adversas en los niños en periodo de lactancia si se les administra clindamicina, la decisión de suspender la lactación o suspender el tratamiento, depende del juicio y la evaluación del médico, en dicho caso.

Se desconoce si terconazol se excreta por la leche materna. Por lo tanto, no se debe administrar en las mujeres en periodo de lactancia.

A la fecha, no se ha investigado si el acetónido de fluocinolona se excreta en la leche materna, por lo que no se debe utilizar en mujeres en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En estudios clínicos realizados con crema y óvulos vaginales con clindamicina, se asociaron con trastorno vulvovaginal, incidencia de 3.4%, dolor vaginal, incidencia de 1.9% y moniliasis vaginal 1.5%. Otros eventos adversos raros incluyen: leucopenia, anemia, trombocitopenia, diarrea, colitis seudomembranosa, esofagitis, hepatotoxicidad y rash. Las reacciones en el sitio de aplicación y piel seca, también se reportan con el uso tópico de productos con clindamicina.

Sistema nervioso central: Cefalea es uno de los eventos adversos más comúnmente reportados con el uso de terconazol tanto para la crema como para óvulos vaginales, y ocurre en 30 y 26% de los pacientes, respectivamente. Esto puede ser una manifestación de la reacción tipo influenza ocasionada por terconazol. La cefalea desaparece espontáneamente y la incidencia es similar a la que se observa con la terapia con miconazol intravaginal en estudios comparativos.

Genitourinario: Se describe en 1.2% de las mujeres tratadas con crema a 0.4% de terconazol, dolor en genitales y con óvulos con 80 mg se reporta 4.2%. En aproximadamente 6% se reporta dismenorrea. En algunos casos 5.2 a 3.1% se reporta sensación de quemadura vaginal, prurito o irritación. En los estudios en EUA, el prurito y la sensación de quemadura vulvar son los eventos más frecuentes que resultan en discontinuación del tratamiento con óvulos de terconazol.

Hepático: La administración oral de terconazol puede provocar hepatotoxicidad; sin embargo, la disfunción hepática no se ha observado hasta la fecha durante la terapia con terconazol vaginal.

Dermatológico: En los estudios en EUA, se reportó en 1.3% rash cutáneo con la crema de terconazol.

General: En 3.9% se reportó dolor en el cuerpo en los estudios clínicos colectivos. La incidencia de eventos adversos fue similar a la observada con miconazol en óvulos de 100 mg. Existe un síndrome tipo influenza caracterizado por fiebre, escalofríos, cefalea y posiblemente hipotensión que se ha reportado en asociación con el uso de terconazol intravaginal. Los síntomas pueden ocurrir en 1 a 3 horas después de la administración vaginal y desaparecer espontáneamente en 10 a 48 horas por lo general. El síndrome parece que ocurre con más frecuencia con dosis más altas que 80 mg. Se observa una reacción similar con la terapia oral con ketoconazol. Se sugiere que estos síntomas son una reacción tipo Herxheimer, y es esperable en algunos pacientes que reciben terconazol. La reacción puede indicar que el índice adecuado de hongos se eliminan en los pacientes con este tipo de respuesta inmune disfuncional. Aunque en la mayor parte del mundo que se comercializa este producto no se indica, si es recomendable retirar la terapia cuando aparece este síndrome. Aproximadamente se han reportado 100 casos en todo el mundo y 25% de ellos en EUA.

Hematológicos: El tratamiento a largo plazo con corticosteroides puede causar supresión de la actividad de la médula ósea y causar infiltración grasa del tejido hematopoyético.

Endocrino metabólico: Puede ocurrir supresión del eje hipotalámico-hipofisiario-adrenal (HHA) reversible después de la absorción sistémica de corticosteroides tópicos. Los síntomas clínicos incluyen síndrome de Cushing, hiperglucemia y glucosuria. Se ha observado aumento de la incidencia con el uso de corticoides potentes, uso en áreas extensas, uso de oclusión en las áreas de aplicación, uso prolongado e insuficiencia hepática concurrente. Después de la suspensión del tratamiento, el eje HHA se recupera en forma completa y rápida.

Los efectos sistémicos serios por absorción después de aplicación tópica son raros, pero se presentan cuando se utilizan grandes cantidades y pueden causar supresión adrenal peligrosa en niños, además de interferir en el crecimiento. Algunos estudios describen los efectos después de la administración sistémica y tópica de glucocorticoides sobre el eje hipofisiario-adrenal. La capacidad para secretar ACTH mejora después del retiro del tratamiento con esteroide, pero la atrofia adrenal persiste por un periodo prolongado. La diabetes causada por esteroides varía en frecuencia de 5.5% hasta 14% dependiendo de la dosis, edad del paciente y el tipo de esteroide utilizado. La necesidad de uso de insulina aumenta drásticamente en los diabéticos bien controlados cuando están utilizando esteroides tópicos.

Dermatológicos: La administración tópica de esteroides puede causar en forma rara los siguientes efectos en la piel: sensación de quemadura, prurito, irritación, foliculitis, hipertricosis, erupciones acneiformes, hipopigmentación, dermatitis, dermatitis de contacto, infecciones secundarias de la piel, atrofia de la piel, estrías y miliaria. Las reacciones a la aplicación tópica de esteroides son raras, leves, transitorias y desaparecen en el curso del tratamiento. Aproximadamente 1% de los pacientes pueden experimentar irritación, prurito o sensación de quemadura con la aplicación tópica.

Colitis pseudomembranosa ha sido reportada con casi todos los agentes antibacterianos incluyendo clindamicina. Tanto la clindamicina oral y parenteral se ha asociado a la colitis severa, pudiendo ser fatal.

Se ha presentado casos de diarrea, diarrea con sangre, y colitis (colitis pseudomembranosa) con el uso de clindamicina oral y parenteral, así como también con la clindamicina tópica.

Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en los pacientes que presentan diarrea con los óvulos vaginales de GYNOCLINV®, porque 30% aproximadamente de la dosis de clindamicina se absorbe sistémicamente a través de la vagina. El tratamiento con antibacterianos altera la flora normal de la vagina y puede permitir el crecimiento excesivo de clostridiums. Los estudios indican que una toxina producida por Clostridium difficile es una causa primaria de la colitis "asociada" al antibiótico.

Después que el diagnóstico de colitis pseudomembranosa se haya establecido, las medidas terapéuticas deben ser iniciadas. Los casos leves de colitis pseudomembranosa responden generalmente a la discontinuación del medicamento solamente en los casos moderados a severos, se deben poner a consideración y dar tratamientos con líquidos y los electrólitos, suplementos con proteínas, y tratamiento antibacteriano eficaz.

Discontinúe el uso si aparecen síntomas como sensibilización, irritación, fiebre o gripe, durante el uso de terconazol.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Clindamicina:

Carcinogénesis, mutagénesis y alteraciones en la fertilidad: A la fecha, no se han realizado estudios a largo plazo en animales con clindamicina para evaluar el potencial carcinogénico. Las pruebas de genotoxicidad fueron realizadas con el modelo de micronúcleo en ratas, así como la prueba de Ames y ambas fueron negativas. Los estudios de fertilidad en ratas tratadas con dosis mayores orales de 300 mg/kg/día (31 veces la dosis humana sobre mg/m2) no revelaron efectos sobre la fertilidad o sobre la capacidad reproductiva. Los estudios de fertilidad en ratas también fueron negativos.

Efectos teratogénicos: A la fecha, no hay estudios adecuados y bien controlados con los óvulos vaginales de clindamicina en mujeres embarazadas. Con la crema vaginal se estudió a 2% en mujeres embarazadas del segundo trimestre, y se reportó trabajo de parto anormal en mayor proporción en las mujeres que recibieron crema vaginal en comparación con placebo (1.1% vs. 0.5%, respectivamente). Los estudios de reproducción que se realizaron en ratas y ratones utilizando dosis orales y parenterales de clindamicina superiores a 600 mg/kg/día (62 y 25 veces, respectivamente la dosis máxima en humanos con base a mg/m2) no reveló evidencia de daño al feto debido a clindamicina. Se observaron paladares hendidos en algunos fetos de una raza de ratones tratados intraperitonealmente con 200 mg/kg/día (cerca de 10 veces la dosis recomendada con base en las conversiones de superficie corporal). Debido a que este efecto no se observó en otra raza de ratones o en otras especies, este efecto puede ser específico de una cepa o raza de ratones.

Terconazol: Carcinogénesis, mutagénesis, disminución de la fertilidad:

Carcinogénesis: No se han realizado estudios para determinar el potencial carcinógenico del terconazol.

Mutagenicidad: Terconazol no fue mutagénico cuando fue probado in vitro.

Disminución de la fertilidad: Ninguna disminución de la fertilidad ocurrió en ratas femeninas cuando terconazol fue administrado en forma oral hasta 40 mg/kg/día por un periodo de tres meses.

Embarazo: Efectos teratogénicos.

Categoría C del embarazo.

No hubo evidencia de teratogenicidad cuando terconazol fue administrado en forma oral hasta 40 mg/kg/día en ratas, o de 20 mg/kg/día en conejos o en forma subcutánea de hasta 20 mg/kg/día en ratas.

Las dosificaciones hasta o por debajo de 10 mg/kg/día no produjeron ninguna embriotoxicidad; sin embargo, hubo un retardo en la osificación fetal en ratas, a las cuales se administró 10 mg/kg/día. Hubo una cierta evidencia de embriotoxicidad cuando se administró en conejos y ratas a dosis de 20-40 mg/kg. En ratas, esto fue reflejado como una disminución de tamaño y peso de los fetos viables. Hubo también retardo en la osificación y un incremento en las variables esqueléticas.

Puesto que el terconazol se absorbe en la vagina humana, no debe ser utilizado en el primer trimestre del embarazo, salvo que el médico lo considere esencial para el bienestar de la paciente.

Acetónido de fluocinolona: El acetónido de fluocinolona aumenta la incidencia de anormalidades fetales en animales hembras de experimentación que tuvieron exposición a los corticosteroides tópicos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacodinámicas: Debido a que la clindamicina es un antibiótico, no se debe prescribir con lincomicina y otros antibióticos. El vehículo del óvulo puede dañar el material de los condones o diafragmas, por lo que se debe evitar su uso durante el tratamiento. Este medicamento puede aumentar los efectos de los agentes bloqueadores neuromusculares (utilizados en anestesia).

Benzodiazepinas: Se observaron incrementos sustanciales en las concentraciones pico, Área Bajo la Curva (ABC) y la vida media de las benzodiazepinas con el uso de antimicóticos azólicos como el terconazol en comparación con placebo en voluntarios sanos. Esto significa que aumenta los efectos sedantes y se demostró con pruebas psicomotoras y el reporte subjetivo de somnolencia. Existe aumento de las concentraciones séricas de benzodiazepinas que se metabolizan en el citocromo P-450 3A4, como alprazolam, diazepam, midazolam y triazolam. Se debe evitar el uso concurrente de benzodiazepinas con antimicóticos azólicos. Si no se puede evitar, entonces hay que reducir la dosis de benzodiazepinas y monitorizar al paciente en búsqueda de signos de toxicidad (sedación) cuando se inicie la terapia con antimicóticos y de ser necesario ajustar la dosis de benzodiazepina o suspender el tratamiento con antimicóticos azólicos.

Etinilestradiol, noretindrona y mestranol: La administración de anticonceptivos orales y terconazol intravaginal no producen efectos sobre la eficacia de terconazol en esta presentación.

Se ha observado que es necesario ajustar con un incremento, la dosis de insulina, al utilizar conjuntamente el acetónido de fluocinolona en los pacientes diabéticos bien controlados que utilizan insulina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: A la fecha, no se han observado anormalidades significativas en los valores de laboratorio con el uso de óvulos que contengan alguno de los componentes de GYNOCLINV® Óvulos.

PRECAUCIONES GENERALES: El uso de los óvulos con clindamicina puede favorecer el sobrecrecimiento de organismos no sensibles en la vagina. Los productos con clindamicina y eritromicina en combinación son antagonistas in vitro.

En caso de sensibilización o irritación con el uso de GYNOCLINV® Óvulos, hay que suspender el tratamiento de inmediato. La base de terconazol en que se preparan los óvulos puede interactuar con ciertos tipos de productos de látex (diafragmas anticonceptivos) o condones, por lo que no se recomienda su uso concurrente.

La terapia a largo plazo con corticosteroides puede causar supresión del eje hipotalámico-hipofisiario (EHH), síndrome de Cushing, hiperglucemia y glucosuria. Las reacciones cutáneas por esteroides son raras, leves y usualmente transitorias.

Uso en niños y pacientes geriátricos: La seguridad y eficacia de los óvulos con los componentes de GYNOCLINV® en el tratamiento de las infecciones vaginales en mujeres posmenárquicas se estableció mediante la extrapolación de los datos clínicos de las mujeres adultas. Sin embargo, la eficacia y seguridad en mujeres premenárquicas no se ha establecido.

Los estudios clínicos con los óvulos vaginales con los componentes de GYNOCLINV® no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o mayores para determinar si la respuesta es diferente que en sujetos jóvenes, por lo que no hay suficiente evidencia para recomendar su uso en esta población.

En pacientes con insuficiencia renal o hepática grave (depuración de creatinina menor de 9 ml/min), no hay datos disponibles, así que se recomiendan las precauciones generales para este tipo de pacientes con todos los medicamentos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: 1 óvulo intravaginal durante 3 días aplicado por las noches.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Debido a la vía de administración, no se tienen reportes de absorción sistémica de los componentes del óvulo, y a la fecha no se tienen reportes de ingesta accidental ni de sobredosificación, así como tampoco hay información respecto a alguna repercusión sistémica.

PRESENTACIONES: Cajas con 3, 6 ó 9 óvulos.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia.

JANSSEN-CILAG, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 107M2005, SSA IV

103300CT051001