FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ÓVULO contiene: Metronidazol 750 mg
Nitrato de Miconazol 200 mg
Excipiente cbp 1 óvulo.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: GYNOTRAN® se emplea en el tratamiento tópico de la candidiasis vaginal y en el tratamiento local de la vaginitis por tricomonas. GYNOTRAN® se utiliza también en el tratamiento tópico de la vaginosis bacteriana (conocida también como vaginitis inespecífica, vaginosis anaerobia o vaginitis por Gardnerella). GYNOTRAN® es asimismo útil en el tratamiento tópico de las infecciones vaginales mixtas debidas a los patógenos responsables de la vaginosis bacteriana, la candidiasis vaginal y la vaginitis por tricomonas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: Los óvulos de GYNOTRAN® contienen miconazol, con efecto antimicótico, y metronidazol, con efectos antibacterianos y antitricomoniásicos. El nitrato de miconazol es un agente de amplio espectro, particularmente eficaz contra los hongos patógenos, como C. Albicans. El metronidazol es un agente antibacteriano y antiprotozoario que resulta eficaz contra Gardnerella vaginalis y las bacterias anaerobias, incluyendo los estreptococos y Trichomonas vaginalis.

Propiedades farmacocinéticas: El nitrato de miconazol se absorbe muy poco por vía vaginal aproximadamente, 1.4% de la dosis). Por esta misma vía, la biodisponibilidad del metronidazol equivale a 20% de la biodisponibilidad oral. En los estudios realizados, no pudo detectarse nitrato de miconazol en el plasma tras la administración vaginal de GYNOTRAN®. Se han medido concentraciones plasmáticas de metronidazol de 1.6-5.4 μg/ml 4 a 8 horas después de la administración vaginal. Los niveles en estado de equilibrio son de 1.1-5.0 μg/ml al tercer día de administración y de 0.7-4.6 μg/ml al cabo de 7 días de aplicación.

Estos niveles se comparan con aproximadamente 5 μg/ml para una dosis oral estándar de 200 mg de metronidazol. El metronidazol se metaboliza en el hígado. El metabolito hidroxi conserva su eficacia. La vida media del metronidazol es de 6-11 horas. En la orina se excreta inalterado aproximadamente 20% del fármaco administrado.

CONTRAINDICACIONES:

No se debe utilizar GYNOTRAN® Óvulos:

– En pacientes que se sabe que son hipersensibles a los principios activos o a sus derivados.

– En pacientes que consumen alcohol durante el tratamiento o en un periodo de 3 días después de suspender el tratamiento.

– En pacientes que utilizan disulfiram.

– Durante el primer trimestre del embarazo.

– En mujeres embarazadas que tienen vaginitis por tricomonas en el primer trimestre.

– En casos de porfiria, epilepsia, trastornos serios de la función hepática.

– Lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: GYNOTRAN® Óvulo puede utilizarse después del primer trimestre si el médico considera indispensable este tratamiento, pero la paciente deberá ser sometida a observación.

Debe interrumpirse la lactancia materna, ya que el metronidazol se secreta con la leche. La lactancia podrá restablecerse 24-48 horas después del cese del tratamiento.

Debido a que los efectos de los principios activos de GYNOTRAN® Óvulo en el desarrollo de fetos y recién nacidos aún no se conocen claramente, las mujeres que deben utilizar estos productos deben evitar el embarazo con un método de control de natalidad apropiado.

No existen pruebas relacionadas con el efecto nocivo en la fertilidad de humanos y animales cuando se administra solo metronidazol o nitrato de miconazol.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: GYNOTRAN® se asocia a una escasa incidencia de efectos secundarios sistémicos. En los ensayos clínicos con el fármaco no se produjeron eventos adversos graves. En general, los óvulos son bien tolerados y los eventos adversos locales y no locales son leves y transitorios. A continuación, se enumeran los eventos considerados frecuentes, poco frecuentes y raros.

La frecuencia de eventos adversos listada a continuación se define utilizando la siguiente convención:

Muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy poco frecuente (< 1/10.000), desconocido (no se puede calcular a partir de los datos disponibles).

La frecuencia de efectos secundarios/eventos adversos sistémicos es muy poco frecuente debido a que después de la administración intravaginal de metronidazol, se observan niveles plasmáticos muy bajos (2%-12% a comparación de la vía oral). El nitrato de miconazol puede ocasionar irritación vaginal (irritación, prurito) al igual que los demás fármacos antimicóticos derivados del imidazol aplicados por vía intravaginal (2-6%). En vaginitis, la mucosa vaginal se puede inflamar, por consiguiente, se puede observar irritación, prurito vaginal después de aplicar el primer óvulo o hacia el tercer día del tratamiento. Estos síntomas se reducen rápidamente mientras continúa el tratamiento. Si existen síntomas de irritación severa, se debe interrumpir el tratamiento.

A continuación, se listan los eventos adversos relacionados con el uso sistémico de los principios activos de GYNOTRAN® Óvulos:

Salvo que se indiquen otros porcentajes, la incidencia de cada una de estas reacciones adversas fue inferior a 1%:

Trastornos del aparato reproductor: Irritación vaginal (ardor, prurito). En un ensayo clínico abierto y no comparativo se presentó ardor leve y transitorio en 16.1% de las pacientes durante los primeros días de tratamiento, sin causar malestar que interfiriera con las actividades diarias. Dada la inflamación de la mucosa vaginal que se produce en las vaginitis, la irritación de la vagina puede manifestarse tras la administración del primer óvulo, o bien hacia el tercer día de tratamiento. Las molestias desaparecen rápidamente al continuar el tratamiento. En caso de irritación intensa, deberá interrumpirse el uso de los óvulos.

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal o cólico, náuseas y vómito.

Sabor metálico (6%), estreñimiento, sequedad de la boca, diarrea ocasionalmente, pérdida de apetito, vómito, náuseas.

Desconocido: Cambios en el gusto, gusto metálico, náuseas, vómito, estreñimiento, boca seca, diarrea, falta de apetito, dolor abdominal o cólico.

Trastornos del sistema nervioso: Cefalea, ataxia, mareos (2%), cambios del estado mental; neuropatía periférica en caso de sobredosis o tras una utilización prolongada, convulsiones.

Frecuente: Mareo, cefalea.

Desconocido: Cansancio o debilidad, ataxia, convulsión, neuropatía periférica debido a dosis elevadas y/o a terapia prolongada con metronidazol.

Trastornos cutáneos: Erupciones cutáneas.

Trastornos hematológicos: Leucopenia.

Otros eventos adversos reportados incluyen dolor pélvico y cansancio.

Trastornos del sistema inmune:

Desconocido: Reacciones de hipersensibilidad, reacciones alérgicas (puede ocurrir anafilaxia en casos severos).

Trastornos psiquiátricos:

Poco frecuente: Depresión.

Muy poco frecuente: Alteraciones mentales.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:

Muy frecuente: Flujo vaginal.

Frecuente: Vaginitis, irritación vulvovaginal, malestar pélvico.

Poco frecuente: Sensación de sed.

Raro: Quemazón vaginal, picazón, irritación, dolor de estómago, sarpullido.

Desconocido: Irritación local e hipersensibilidad, dermatitis de contacto.

Estos eventos adversos se observan con muy poca frecuencia debido a que la concentración sanguínea del metronidazol es mucho menor cuando se administra por vía intravaginal.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En distintos estudios con administración oral crónica a ratones y ratas se ha demostrado que el metronidazol posee actividad carcinogénica. El efecto más destacable en el ratón fue la promoción de la tumorogénesis pulmonar. Con dosis muy elevadas (aproximadamente 500 mg/kg/día), se produjo un incremento estadísticamente significativo de la incidencia de tumores hepáticos malignos en los machos. Se han completado varios estudios de dosificación oral a largo plazo en la rata. En estos ensayos se comprobaron incrementos estadísticamente significativos de la incidencia de varias neoplasias, particularmente mamarias y hepáticas, en las hembras tratadas con metronidazol y en comparación con los grupos de control con hembras, estudiados simultáneamente.

Aunque se ha observado actividad mutagénica del metronidazol en diversos sistemas de ensayo in vitro, no se ha comprobado potencial de lesión genética en los estudios efectuados en mamíferos (in vivo).

En seres humanos, la tolerancia de los óvulos de GYNOTRAN® es buena y los efectos secundarios registrados son relativamente escasos y poco importantes.

En un estudio preclínico diseñado para establecer la tolerancia, la aceptabilidad y la absorción en diez mujeres sanas la tolerancia fue buena en general. Las reacciones adversas reportadas fueron de naturaleza leve; no se presentaron eventos adversos locales. Una paciente presentó un rash transitorio en el tronco y las extremidades, dos pacientes presentaron cefalea leve durante un día del periodo de tratamiento. Las evaluaciones ginecológicas realizadas al comienzo y al final de los 7 días de tratamiento no demostraron alteraciones; en particular, no se observó inflamación local, salvo en una paciente, probablemente asociada al uso concomitante y regular de tampones.

Ninguna paciente experimentó irritación vaginal o aumento en la humedad vaginal. Las pruebas hematológicas y bioquímicas, así como los análisis de orina realizados antes y después del tratamiento estuvieron dentro de los límites normales del laboratorio, lo cual indica ausencia de efectos relacionados con el fármaco.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Debido a la absorción de metronidazol pueden ocurrir interacciones con los fármacos siguientes, si se utilizan simultáneamente:

Alcohol: La posible interacción del metronidazol con el alcohol produce una reacción de tipo disulfiram.

Amiodarona: Incremento en el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación de QT, torsades de pointes, paro cardiaco).

Anticoagulantes orales: Aumento del efecto anticoagulante.

Fenitoína: Aumento de las concentraciones sanguíneas de fenitoína, disminución de las concentraciones sanguíneas de metronidazol.

Fenobarbital: Disminución de las concentraciones sanguíneas de metronidazol.

Disulfiram: Pueden producirse efectos relacionados con el SNC (reacciones psicóticas).

Cimetidina: Puede haber aumento de las concentraciones sanguíneas de metronidazol y del riesgo de efectos secundarios neurológicos.

Litio: Puede presentarse un aumento en la toxicidad por litio.

Astemizol y Terfenadina: El metronidazol inhibe el metabolismo de estos fármacos e incrementan sus concentraciones plasmáticas.

Carbamazepina: Incremento en la concentración sanguínea de carbamazepina.

Ciclosporina: Incremento en el riesgo de toxicidad de ciclosporina.

Fluorouracil: Incremento en niveles sanguíneos y toxicidad de fluorouracilo.

Se ha observado interferencia con las concentraciones sanguíneas de las enzimas hepáticas, la glucosa (método de la hexocinasa), la teofilina y la procainamida.

Debido a la absorción del nitrato de miconazol, pueden ocurrir interacciones con los fármacos siguientes, si se utilizan simultáneamente:

Acenocumarol, Anisindiona, Dicumarol, Fenindiona, Fenprocumon, Warfarina: Incremento en el riesgo de sangrado.

Astemizol, Cisaprida y Terfenadina: El miconazol inhibe el metabolismo de estos fármacos e incrementa sus concentraciones plasmáticas.

Carbamazepina: Disminución en el metabolismo de carbamazepina.

Ciclosporina: Incremento en el riesgo de toxicidad de ciclosporina (disfunción renal, colestasis, parestesia).

Fentanilo: Incremento o efectos prolongados de opioide (depresión del SNC, depresión respiratoria).

Fenitoína y Fosfenitoína: Incremento en el riesgo de toxicidad de fenitoína (ataxia, hiperlexia, nistagmo, temblor).

Glimeprida: Hipoglucemia.

Oxibutinina: Incremento en la concentración plasmática o exposición a oxibutinina debido a la inhibición del metabolismo de la oxibutinina (boca seca, estreñimiento, cefalea).

Oxicodona: Incremento en la concentración plasmática de oxicodona y reducción de eliminación.

Pimozida: Incremento en el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación de QT, torsades de pointes, paro cardiaco).

Tolterodina: Incremento en la biodisponibilidad de tolterodina en individuos con actividad deficiente del citocromo P450 2D6.

Trimetrexato: Incremento en la toxicidad de trimetrexato (supresión de la medula ósea, disfunción renal y hepática y ulceración gastrointestinal).

No se han realizado estudios de interacción en poblaciones especiales.

No se han realizado estudios de interacción en niñas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se ha observado interferencia con las concentraciones sanguíneas de las enzimas hepáticas y la glucosa (método de la hexocinasa).

PRECAUCIONES GENERALES: Debe advertirse a las pacientes que no ingieran alcohol durante el tratamiento ni al menos durante las 72 horas siguientes a la finalización del mismo, dada la posible aparición de reacciones de tipo disulfiram. La utilización del óvulo junto a diafragmas anticonceptivos y preservativos debe hacerse con precaución, ya que los componentes del óvulo pueden reaccionar con el látex.

En las pacientes con tricomoniasis, debe procederse al tratamiento simultáneo de la pareja.

Las dosis elevadas y el uso a largo plazo de metronidazol ocasionan neuropatía periférica y convulsiones.

No se debe utilizar en personas vírgenes ni en personas jóvenes (niñas) quienes no son sexualmente maduras.

No se debe utilizar los óvulos con diafragmas anticonceptivos y preservativos ya que la base del óvulo puede afectarlos.

No se debe utilizar otros productos vaginales (ej. tampón, ducha o espermicida) de forma simultánea durante el tratamiento.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: Aunque no es posible excluir posibles efectos, éstos deberían ser raros, dada la administración tópica (con escasa disponibilidad sistémica) de GYNOTRAN®.

La administración sistémica de metronidazol puede afectar la capacidad de conducir y usar maquinaria. En comparación con el uso sistémico, el metronidazol tópico se absorbe en la vagina en concentraciones bajas.

GYNOTRAN® puede ocasionar mareo, ataxia, fatiga y debilidad, por consiguiente, puede tener un efecto sobre la capacidad de conducir o usar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Salvo que el médico indique lo contrario, aplicar 1 óvulo vaginal por la noche durante 7 días. No se debe utilizar en niñas menores de 12 años de edad.

No recomendado en mujeres vírgenes. No ingerir ni administrar por otras vías.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe experiencia sobre casos de sobredosis con GYNOTRAN® Óvulo en seres humanos. Podría producirse una absorción de metronidazol en cantidades suficientes para producir efectos sistémicos.

En caso de ingestión accidental de grandes cantidades del producto y si se considera deseable, puede emplearse un método adecuado de vaciamiento gástrico. El tratamiento del paciente debe consistir en medidas sintomáticas y de soporte.

Cuando se aplica una cantidad excesiva de óvulo, pueden ocurrir efectos sistémicos debido al metronidazol, pero no se espera que el metronidazol intravaginal ocasione síntomas que pongan en riesgo la vida.

Se debe instituir un tratamiento sintomático y de apoyo. No existe un antídoto específico para el metronidazol. En individuos que ingieren una dosis de 12 g de metronidazol debe manejarse intrahospitalariamente.

La sobredosis de metronidazol produce la siguiente sintomatología: Náuseas, vómito, dolor abdominal, diarrea, prurito, sabor metálico, ataxia, vértigo, parestesias, convulsiones, leucopenia y orina oscura.

La sintomatología de la sobredosis de nitrato de miconazol consiste en náuseas, vómito, irritación de la cavidad oral y la garganta, anorexia, cefalea y diarrea.

PRESENTACIÓN: Caja con 7 óvulos e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30ºC y en lugar seco. Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. En clima caluroso el óvulo puede reblandecerse, en cuyo caso se recomienda ponerlo en agua fría o en el refrigerador hasta que endurezca. Literatura exclusiva para el médico. No se use en el embarazo y lactancia. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no debe conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx. y farmacovigilanciamx@exeltis.com.

Hecho en Turquía por:

Exeltis Ilac San. ve Tic. A S.

Cerkezkoy Organize Sanayi Bolgesi

Gaziosmanpasa Mah., Fatih Bulvari

No: 19/2, Cerkezkoy, 59500, Tekirdag, Turquía.

Para:

Laboratorios León Farma, S.A.

C/La Vallina s/n, Polígono Industrial Navatejera, Villaquilambre, León, 24008, España.

Importado y Distribuido en México por:

Exeltis Pharma México, S.A. de C.V.

Parque Prologis Álamos Calle Olivo s/n

Nave 6B lnt. 16, Col. Recursos Hidráulicos,

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Reg. Núm. 149M2006, SSA IV