FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada jeringa contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Prevención de la enfermedad tromboembólica en pacientes sometidos a cirugía general y ortopédica.

• Prevención de la enfermedad tromboembólica en pacientes no quirúrgicos con riesgo elevado o moderado.

• Prevención secundaria de la recurrencia de tromboembolismo venoso en pacientes con trombosis venosa profunda y factores de riesgo transitorios.

• Prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

• Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida, con o sin embolismo pulmonar.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Los parámetros farmacocinéticos de bemiparina han sido estudiados a partir de la evolución de la actividad anti-Xa plasmática. La determinación se efectúa por método amidolítico, frente al primer estándar internacional para heparinas de bajo peso molecular LMWH (NIBSC).

Los procesos de absorción y eliminación siguen una cinética lineal, de orden 1.

Absorción: Tras la inyección por vía S.C., la absorción es rápida y se estima que la biodisponibilidad es del 96%. El efecto máximo anti-Xa a dosis profilácticas de 2,500 U.I. y 3,500 U.I. se observó entre 2 y 3 horas después de la inyección por vía S.C. de bemiparina, alcanzando valores de 0.34 ± (0.08) y 0.45 ± (0.07) U.I. anti-Xa/mL respectivamente, sin que se detectase actividad anti-Ila. El efecto máximo anti-Xa a dosis de tratamiento de 5,000 U.I., 7,500 U.I., 10,000 U.I. y 12,500 U.I. se observó entre 3 y 4 horas después de la inyección subcutánea de bemiparina, alcanzando valores de 0.54 ± (0.06), 1.22 ± (0.27), 1.42 ± (0.19) y 2.03 ± (0.25) U.I. anti-Xa/mL respectivamente, detectándose una actividad anti-Ila de 0.01 U.I./mL a las dosis de 7,500 U.I., 10,000 U.I. y 12,500 U.l.

Eliminación: Bemiparina en el rango de dosis de 2,500 U.I. a 12,500 U.I. tiene una semivida aproximadamente entre 5 y 6 horas, lo que justifica su administración una vez al día.

Hasta la fecha no hay datos sobre la unión a proteínas plasmáticas, metabolismo y excreción de bemiparina en humanos.

Farmacodinamia: Bemiparina sódica es una HBPM obtenida por despolimerización de heparina sódica de mucosa intestinal porcina. Su peso molecular (Pm) medio aproximado es de 3,600 daltons. El porcentaje de cadenas de Pm inferior a 2,000 daltons es menor del 35%, el porcentaje de cadenas de Pm entre 2,000 y 6,000 daltons está comprendido entre el 50% y el 75%, y el porcentaje de cadenas de Pm superior a 6,000 daltons es menor del 15%.

Su actividad anti-Xa está comprendida entre 80 y 120 U.I. anti-Xa por miligramo y su actividad anti-IIa está comprendida entre 5 y 20 U.I. anti-IIa por miligramo, calculadas en relación a la sustancia seca. La relación entre las actividades anti-Xa y anti-IIa es aproximadamente de 8.

En modelos de experimentación animal, bemiparina ha mostrado actividad antitrombótica y un moderado efecto hemorrágico. En humanos, bemiparina confirma su eficacia antitrombótica y no produce, a las dosis recomendadas, prolongación significativa de los tests globales de coagulación.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a bemiparina sódica, heparina o sustancias de origen porcino.

Antecedentes o sospecha de trombocitopenia inducida por heparina mediada inmunológicamente (TIH).

Hemorragia activa o incremento del riesgo de sangrado debido a alteraciones de la hemostasia.

Trastorno grave de la función hepática o pancreática.

Daños o intervenciones quirúrgicas en el sistema nervioso central, ojos y oídos.

Coagulación intravascular diseminada (CID) atribuible a una trombocitopenia inducida por heparina.

Endocarditis bacteriana aguda y endocarditis lenta.

Lesiones orgánicas susceptibles de sangrar (por ejemplo, úlcera péptica activa, accidente cerebrovascular hemorrágico, aneurismas o neoplasias cerebrales).

En pacientes que reciban heparina con fines de tratamiento y no de profilaxis, está contraindicada la utilización de anestesia regional en las intervenciones quirúrgicas programadas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se han realizado estudios de toxicidad sobre la reproducción con bemiparina. Los estudios realizados en animales no han mostrado evidencia de efectos teratogénicos con el uso de HBPMs.

No hay datos para evaluar el posible efecto teratogénico o fetotóxico de bemiparina en mujeres embarazadas, por lo que el riesgo potencial en humanos es desconocido. Por lo tanto, no se recomienda su utilización durante el embarazo salvo que sea claramente necesario. Se desconoce si bemiparina atraviesa la barrera placentaria.

Lactancia: No se dispone de información suficiente sobre la excreción de bemiparina en la leche materna. Por lo tanto, cuando sea necesario administrar bemiparina sódica a mujeres lactantes, se les recomienda que eviten la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La reacción adversa más frecuente en los pacientes tratados con bemiparina sódica es el hematoma y/o la equimosis en el lugar de la inyección (15%).

Se ha asociado la aparición de osteoporosis con tratamientos a largo plazo con heparinas.

La frecuencia de reacciones adversas comunicadas con bemiparina es similar a las comunicadas con otras HBPMs y se cita a continuación:

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos de bemiparina no revelan riesgos especiales en humanos basados en los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis únicas y repetidas genotoxicidad.

Los estudios de toxicidad aguda y a dosis repetidas tras la administración subcutánea de bemiparina en animales revelan alteraciones que consisten esencialmente en lesiones hemorrágicas reversibles en las áreas de inyección, directamente relacionadas con la dosis. Estas alteraciones observadas podrían considerarse relacionadas más a sus efectos farmacológicos que a un efecto tóxico propiamente dicho, aunque los datos farmacocinéticos no han sido obtenidos en estas especies animales.

No se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción ni de carcinogénesis con bemiparina. Estudios de toxicidad en la reproducción, previamente publicados, realizados con otras HBPMs en ratas y conejos gestantes no indicaron efectos dañinos directos o indirectos con respecto a demostrar evidencia experimental de trastornos en la fertilidad, toxicidad embrión-fetal o alteración del desarrollo peri y postnatal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Las interacciones de bemiparina con otros fármacos no se han investigado, por lo que la información de este apartado se deriva de los datos disponibles para otras HBPMs.

No se recomienda la administración concomitante de bemiparina con los siguientes fármacos:

Antagonistas de la vitamina K y otros anticoagulantes, ácido acetilsalicílico, otros salicilatos y antiinflamatorios no esteroideos, ticlopidina, clopidogrel y otros agentes antiagregantes plaquetarios, glucocorticoides sistémicos y dextrano.

Todos estos fármacos potencian el efecto farmacológico de bemiparina, ya que interfieren con los mecanismos de la coagulación y/o la función plaquetar, con el consiguiente incremento del riesgo de sangrado. Cuando sea imprescindible dicha asociación, deberá realizarse un cuidadoso control analítico y clínico.

Los fármacos que incrementan la concentración de potasio sérico sólo se deberían tomar bajo supervisión médica especial.

La interacción de la heparina con la nitroglicerina intravenosa (que puede resultar en un descenso de su eficacia), no debe descartarse en el caso de la bemiparina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En las dosis recomendadas, la bemiparina no influye significativamente sobre el tiempo de sangrado y las pruebas generales de coagulación, ni afecta la agregación plaquetaria o la unión de fibrinógeno a plaquetas.

PRECAUCIONES GENERALES: No administrar por vía intramuscular o intravenosa.

Debido al riesgo de hematoma durante la administración de bemiparina, debería evitarse la inyección intramuscular de otros agentes.

Se recomienda tener precaución en los casos de insuficiencia hepática o renal, hipertensión arterial no controlada, antecedentes de úlcera gastroduodenal, trombocitopenia, nefrolitiasis y/o uretrolitiasis, enfermedad vascular de coroides y retina, o cualquier otra lesión orgánica susceptible de sangrar, o en pacientes sometidos a anestesia espinal o epidural y/o punción lumbar.

Bemiparina, al igual que otras HBPM, puede suprimir la secreción suprarrenal de la aldosterona ocasionando una hiperpotasemia, especialmente en pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, antecedentes de acidosis metabólica, niveles elevados de potasio en plasma o aquellos que estén recibiendo fármacos ahorradores de potasio. El riesgo de hiperpotasemia parece aumentar con la duración de la terapia, pero es normalmente reversible. Deben medirse los electrólitos séricos en pacientes de riesgo antes de comenzar la terapia con bemiparina y controlarlos regularmente a partir de ese momento, especialmente, si el tratamiento se prolonga más de 7 días.

Se han comunicado casos de trombocitopenia transitoria leve (tipo I) al inicio del tratamiento con heparina con recuento de plaquetas entre 100,000/mm3 y 150,000/mm3 debido a una activación plaquetaria temporal. Por regla general, no se producen complicaciones y el tratamiento puede continuar.

En raras ocasiones se han observado casos de trombocitopenia grave mediada por anticuerpos (tipo II) con recuentos de plaquetas claramente inferiores a 100,000/ mm3. Estos efectos suelen aparecer entre el 5° y el 21° día de tratamiento, aunque pueden manifestarse mucho antes si hay antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina.

Por ello, antes de comenzar la administración de bemiparina, se recomienda efectuar un recuento de plaquetas en el primer día de tratamiento y, posteriormente, de forma regular cada 3 o 4 días, y al final del tratamiento. En la práctica, el tratamiento deberá interrumpirse de forma inmediata y se iniciará una terapia alternativa, si se observa una reducción significativa de las plaquetas (30-50%) asociada con resultados positivos o desconocidos del test in vitro de anticuerpos plaquetarios en presencia de bemiparina, otras HBPM y/o heparinas.

Se han descrito con bemiparina, al igual que con otras heparinas, algunos casos de necrosis cutánea, precedida, a veces, por púrpura o lesiones eritematosas dolorosas. En tales casos, se aconseja suspender inmediatamente el tratamiento.

En pacientes sometidos a anestesia epidural o espinal o a punción lumbar, la administración de heparina con fines profilácticos se ha asociado muy raramente a la aparición de hematomas epidurales o espinales, con el resultado final de parálisis prolongada o permanente.

Este riesgo se incrementa por el uso de catéteres epidurales o espinales para anestesia, la administración concomitante de medicamentos con acción sobre la coagulación como antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes y por las punciones traumáticas o repetidas.

A Ia hora de decidir el intervalo de tiempo que debe transcurrir entre la administración de heparina a dosis profilácticas y la inserción o retirada de un catéter espinal o epidural, deben tenerse en cuenta las características del paciente y del producto.

Una vez insertado o retirado el catéter, deberá transcurrir al menos cuatro horas hasta la administración de una nueva dosis de bemiparina. La siguiente dosis deberá retrasarse hasta que la intervención quirúrgica haya finalizado.

Si bajo criterio médico se decide administrar tratamiento anticoagulante durante un procedimiento anestésico espinal o epidural debe extremarse la vigilancia del paciente y realizar controles frecuentes para detectar precozmente cualquier signo o síntoma de déficit neurológico, como dolor de espalda, déficit sensorial y motor (entumecimiento y debilidad de extremidades inferiores) y trastornos funcionales del intestino o vejiga. El personal de enfermería debe ser entrenado para detectar tales signos y síntomas. Así mismo, se advertirá a los pacientes que informen inmediatamente al médico o personal de enfermería si experimentan cualquiera de los síntomas antes descritos.

Si se sospecha la aparición de algún signo o síntoma sugestivo de hematoma espinal o epidural, deben realizarse las pruebas diagnósticas con carácter de urgencia e iniciar un tratamiento urgente, incluyendo la descompresión medular.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Advertencia: Las diferentes heparinas de bajo peso molecular no son necesariamente equivalentes. En consecuencia se debe respetar la dosificación y el modo de empleo específico de cada una de estas especialidades farmacéuticas.

Adultos:

Cirugía general con riesgo moderado de tromboembolismo venoso: El día de la intervención, se administrarán 2,500 U.I. anti-Xa por vía subcutánea (S.C.), 2 horas antes de la cirugía o 6 horas después. Los días siguientes, se administrarán 2,500 U.I. anti-Xa vía S.C., cada 24 horas.

Cirugía ortopédica con alto riesgo de tromboembolismo venoso: El día de la intervención, se administrarán 3,500 U.I. anti-Xa vía subcutánea, 2 horas antes de la cirugía o 6 horas después. Los días siguientes, se administrarán 3,500 U.I. anti-Xa vía S.C., cada 24 horas.

El tratamiento profiláctico debe seguirse según criterio del médico, durante el periodo de riesgo o hasta la completa movilización del paciente. Como norma general, se considera necesario mantener el tratamiento profiláctico al menos durante 7 a 10 días después de la intervención y hasta que el riesgo de tromboembolismo haya disminuido.

Prevención de la enfermedad tromboembólica en pacientes no quirúrgicos: La posología recomendada de Bemiparina es de 3,500 U.I./día vía S.C. El tratamiento profiláctico debe continuarse, según criterio del médico, durante el periodo de riesgo o hasta la completa movilización del paciente.

Prevención secundaria de la recurrencia de tromboembolismo venoso en pacientes con trombosis venosa profunda y factores de riesgo transitorios: En pacientes que hayan recibido tratamiento anticoagulante por una trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar, como alternativa terapéutica a la administración de anticoagulantes orales o en casos de contraindicación de su uso, se podrá administrar bemiparina sódica a la dosis fija de 3,500 U.I./día, hasta un periodo máximo de 3 meses de duración.

Prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea durante la hemodiálisis: En los pacientes sometidos a sesiones de hemodiálisis repetidas, de no más de 4 horas de duración y sin riesgo hemorrágico, la prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea se obtiene inyectando una única dosis en forma de bolo en la línea arterial del circuito de diálisis al comienzo de la sesión de diálisis. Para pacientes con peso inferior a 60 kg, la dosis a administrar será de 2,500 U.l., mientras que para pesos superiores a 60 kg, la dosis a administrar será de 3,500 U.I.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda:

Bemiparina sódica debe administrarse a la dosis fija curativa de 115 U.I. anti-Xa/kg peso/día, por vía subcutánea, durante 7 ± 2 días como norma general. Esta pauta corresponde, aproximadamente, según el peso corporal, a los rangos:

< 50 kg = 5,000 U.I. anti-Xa/0.2 mL.

50-70 kg = 7,500 U.l. anti-Xa/0.3 mL.

> 70 kg = 10,000 U.I. anti-Xa/0.4 mL.

En pacientes de > 100 kg de peso, la dosis a administrar debe ajustarse al peso, a razón de 115 U.I./kg/día.

Salvo contraindicación se iniciará tratamiento anticoagulante oral entre los días 3-5 después de comenzar la administración de bemiparina sódica, en dosis ajustadas para mantener el INR de 2 a 3 sobre el valor control. En pacientes con trombosis venosa profunda y factores de riesgo transitorios como alternativa terapéutica a la administración de anticoagulantes orales o en casos de contraindicación de su uso, se podrá administrar bemiparina sódica a la dosis fija de 3.500 U.I./día hasta un máximo de tres meses.

Niños: La seguridad y la eficacia de bemiparina en niños no han sido establecidas, por lo que no se recomienda su utilización en niños.

Ancianos: No se requiere ajuste de dosis.

Vía de administración: Subcutánea.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: El síntoma clínico principal de sobredosificación es la hemorragia. Si se produce hemorragia debe interrumpirse el tratamiento con bemiparina, dependiendo de la gravedad de la hemorragia y del riesgo de trombosis.

Las hemorragias menores rara vez requieren tratamiento específico. En casos de hemorragia grave puede ser necesaria la utilización de sulfato de protamina.

La neutralización de bemiparina con sulfato de protamina se ha estudiado en un sistema in vitro e in vivo, con el objeto de observar la reducción de la actividad anti-Xa y su efecto sobre el tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTA). El sulfato de protamina produce un descenso parcial de la actividad anti-Xa durante las 2 horas siguientes a su administración intravenosa, a una dosis de 1.4 mg de sulfato de protamina por cada 100 U.I. anti-Xa administradas.

PRESENTACIONES:

Caja con 2 o 10 jeringas prellenadas de 2,500 U.I./0.2 mL con aguja integrada de acero inoxidable e instructivo.

Caja con 2 o 10 jeringas prellenadas de 3,500 U.I./0.2 mL con aguja integrada de acero inoxidable e instructivo.

Caja con 2 o 10 jeringas prellenadas de 5,000 U.I./0.2 mL con aguja integrada de acero inoxidable e instructivo.

Caja con 2 o 10 jeringas prellenadas de 7,500 U.I./0.3 mL con aguja integrada de acero inoxidable e instructivo.

Caja con 2 o 10 jeringas prellenadas de 10,000 U.I./0.4 mL con aguja integrada de acero inoxidable e instructivo.

RECOMENDACIONES SOBRE EL ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre por vía intramuscular o intravenosa.

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