Irbesartán bloquea los potentes efectos de vasoconstricción y de secreción de aldosterona, de la angiotensina II, por antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1) localizados en las células del músculo liso vascular y en la corteza suprarrenal. No tiene actividad agonista en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (más de 8,500 veces) para el receptor AT1 que para el receptor AT2 (un receptor que no se ha demostrado que se asocie con la homeostasis cardiovascular).

Irbesartán no inhibe a las enzimas que participan en el sistema renina angiotensina (por ejemplo, renina, la enzima convertidora de angiotensina [ECA]) ni afecta a otros receptores de hormonas o canales de iones que intervienen en la regulación cardiovascular de la presión arterial y en la homeostasis del sodio. El bloqueo de los receptores AT1 causado por irbesartán interrumpe el circuito de retroalimentación dentro del sistema renina angiotensina, lo que resulta en incrementos de los niveles de renina en plasma y de los niveles de angiotensina II. Sin embargo, el incremento resultante en los niveles de la renina en plasma y angiotensina II no sobrepasan los efectos de irbesartán en la reducción de la presión arterial. Después de la administración de irbesartán declinan las concentraciones de aldosterona en plasma; sin embargo, los niveles de potasio en suero no se afectan de manera significativa (incremento medio < 0.1 mEq/L) con las dosis recomendadas. Irbesartán no tiene efectos notables sobre los triglicéridos del suero, ni sobre las concentraciones de colesterol o de glucosa. No tiene efecto sobre el ácido úrico del suero ni sobre la excreción urinaria del ácido úrico.

La hidroclorotiazida es un diurético derivado de la benzotiadiazina (tiazida), con efecto diurético, natriurético y antihipertensivo. El mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos como la hidroclorotiazida no es totalmente conocido. Las tiazidas afectan el mecanismo tubular renal de reabsorción de electrólitos incrementando la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente iguales. La natriuresis causa una pérdida secundaria de potasio y bicarbonato. La hidroclorotiazida incrementa la actividad de la renina en plasma, incrementa la secreción de aldosterona y reduce el potasio sérico. La coadministración con un agente antagonista de los receptores de la angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada con los diuréticos tiazídicos.

La administración concomitante de hidroclorotiazida e irbesartán no afecta la farmacocinética de irbesartán. Irbesartán e hidroclorotiazida son agentes activos que se administran por vía oral y que no requieren biotransformación para su acción. Luego de la administración oral de irbesartán/hidroclorotiazida, la biodisponibilidad absoluta oral es de 60-80% para irbesartán y 50-80% para hidroclorotiazida. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de irbesartán/hidroclorotiazida. Las concentraciones pico en plasma ocurren después de la administración oral de 1.5 a 2 horas para irbesartán y de 1 a 2.5 horas para hidroclorotiazida. Irbesartán está unido a las proteínas del plasma aproximadamente en 96%, y tiene un enlace insignificante con los componentes celulares de la sangre. El volumen de distribución es de 53-93 L (0.72-1.24 L/kg).

Hidroclorotiazida está unido a las proteínas del plasma aproximadamente en 68%, y su volumen aparente de distribución es de 3.6-7.8 L/kg.

En el plasma, el irbesartán sin cambios representa 80-85% de la radiactividad circulante después de la administración por vía oral o intravenosa de irbesartán C14. Irbesartán se metaboliza en el hígado vía conjugación del glucurónido y oxidación. El principal metabolito circulante es irbesartán glucurónido (~6%). Irbesartán experimenta oxidación, principalmente por la isoenzima CYP2C9 citocromo P-450; la isoenzima CYP3A4 tiene un efecto insignificante. Irbesartán no es metabolizado por la mayoría de las isoenzimas que intervienen comúnmente en el metabolismo del fármaco, ni las induce o inhibe de manera sustancial (esto es, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 o CYP2E1). Irbesartán no induce ni inhibe a la isoenzima CYP3A4.

Irbesartán y sus metabolitos se excretan por vía biliar y por vía renal. Alrededor de 20% de la radiactividad administrada después de una dosis de irbesartán C14 por vía oral o intravenosa, se recupera en la orina, y el resto en las heces. Menos de 2% de la dosis se excreta en la orina como irbesartán sin cambio.

La hidroclorotiazida no es metabolizada y se elimina por vía renal. Su vida media plasmática se reportó entre un rango de 5 a 15 horas.

La vida media de eliminación terminal (t½)de irbesartán es de 11 a 15 horas. La depuración total de irbesartán después de su administración por vía intravenosa es de 157-176 ml/min, de los cuales 3.0 a 3.5 ml/mín son por depuración renal. Irbesartán exhibe una farmacocinética lineal sobre los límites de la dosis terapéutica. Las concentraciones en estado estable en plasma se alcanzan dentro de los tres días del inicio del régimen de dosificación una vez al día. Se observó acumulación limitada (< 20%) en plasma al repetir la dosis diaria.

En individuos hipertensos se observaron concentraciones más altas de irbesartán en plasma (11-44%) en las mujeres que en los hombres; sin embargo, después de múltiples dosis, no se observaron diferencias en cuanto a acumulación o vida media de eliminación entre hombres y mujeres. No se han observado diferencias específicas del género respecto al efecto clínico.

En sujetos (hombres y mujeres) normotensos ancianos (65-80 años) con función renal y hepática clínicamente normal, el ABC y las concentraciones pico en plasma (Cmáx.) de irbesartán son aproximadamente 20 a 50% mayores que las que se observaron en los sujetos más jóvenes (18-40 años). Independientemente de la edad, la vida media de eliminación es semejante. No se han observado diferencias significativas relacionadas con la edad, respecto al efecto clínico. El ABC de hidroclorotiazida fue más elevado en el grupo de ancianos después de múltiples dosis consistentes con datos publicados previamente.

En sujetos normotensos de raza negra y blanca, el ABC en plasma y el t½ de irbesartán son aproximadamente 20 a 25% mayores en los negros que en los blancos; las concentraciones pico en plasma (Cmáx.) de irbesartán son esencialmente equivalentes.

En pacientes con deterioro renal (sin considerar el grado) y en pacientes en hemodiálisis, la farmacocinética de irbesartán no se alteró significativamente. Irbesartán no es removido mediante la hemodiálisis. En pacientes con un deterioro renal severo (depuración de creatinina < 20 ml/min) se reportó un incremento de la vida media de eliminación de hidroclorotiazida de 21 horas.

En los pacientes con insuficiencia hepática debida a cirrosis leve a moderada, no se alteró significativamente la farmacocinética de irbesartán.

Propiedades farmacodinámicas:

Irbesartán/hidroclorotiazida: Basados en datos obtenidos en estudios clínicos controlados con placebo, el efecto de disminución de la presión arterial de irbesartán en combinación con hidroclorotiazida se hace aparente después de la primera dosis y está presente de manera importante durante 1-2 semanas, y el efecto máximo ocurre en 6-8 semanas. En estudios de seguimiento a largo plazo, el efecto de irbesartán/hidroclorotiazida se mantuvo durante más de un año.

La combinación de irbesartán con hidroclorotiazida produjo descensos adicionales de la presión arterial relacionados con la dosis a través de los rangos de dosis terapéuticos. La adición de 12.5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartán una vez al día en pacientes que no se controlan adecuadamente con irbesartán sólo resultan en un refuerzo de la reducción de la presión sanguínea diastólica (24 horas posterior a la dosis) de 6.1 mm Hg; ambos también reducen la presión sistólica/diastólica por arriba de 13.6/11.5 mm Hg en comparación con las disminuciones causadas por el placebo. La administración de una dosis de una vez al día de 150 mg de irbesartán y 12.5 mg de hidroclorotiazida mostró también reducción en un periodo posterior a 24 horas de la presión sistólica/diastólica de 12.9/6.9 mm Hg. El efecto pico ocurrió a las 3 a 6 horas. Cuando se determinó la presión sanguínea por monitoreo ambulatorio, irbesartán/hidroclorotiazida 150/12.5 una vez al día produjo una reducción consistente de la presión sanguínea por un periodo de 24 horas, con una reducción media de 24 horas de la presión sistólica/diastólica, de 15.8/10.0 mm Hg menor que placebo. El efecto observado a través de los picos fue al menos de 68% de las respuestas correspondientes al pico diastólico y sistólico menor a placebo.

En un estudio clínico con pacientes no controlados adecuadamente con 25 mg de hidroclorotiazida, la adición de irbesartán produjo una significativa reducción de la presión arterial sistólica/diastólica, de 11.1/7.2 mm Hg mayor que con la hidroclorotiazida sola.

La presión arterial disminuye aproximadamente en el mismo grado tanto en la posición de pie como en la posición supina. Los efectos ortostáticos no son frecuentes, pero se puede esperar que ocurran en pacientes que tienen depleción de sodio y/o depleción de volumen.

La efectividad de irbesartán/hidroclorotiazida no es influenciada por la edad, raza o género. La respuesta antihipertensiva también fue similar tanto en pacientes de raza negra como blanca.

Después del retiro de irbesartán, la presión arterial regresa en forma gradual hacia la línea base. No se ha observado hipertensión de rebote con irbesartán o hidroclorotiazida.

Hidroclorotiazida: Después de la administración oral de hidroclorotiazida, el efecto de diuresis ocurrió a las 2 horas, y su efecto pico ocurrió cerca de las 4 horas, mientras que su acción persistió aproximadamente de 6 a 12 horas.

Experiencias clínicas adversas en estudios de hipertensión controlados con placebo

* Diferencias estadísticamente significativas entre los grupos que recibieron irbesartán/hidroclorotiazida y los de placebo (P = 0.03).

Otros eventos adversos clínicos probablemente o posiblemente relacionados o con una relación incierta con el tratamiento que ocurrieron con una frecuencia de 0.5% a < 1% y con una incidencia ligeramente mayor en los pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida que en los pacientes tratados con placebo incluyen: diarrea, mareo (ortostático), ruborización, cambios en la libido, taquicardia e inflamación de las extremidades. Ninguno de los eventos fue significativo y estadísticamente diferente entre los pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida y los pacientes tratados con placebo.

Las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia de 0.5% a < 1% así como un ligero aumento en la incidencia en los pacientes tratados con monoterapia de irbesartán comparados con los pacientes tratados con placebo, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa, incluyeron: anormalidades ECG, prurito, dolor abdominal y debilidad en las extremidades.

Otros eventos adversos de interés clínico con una frecuencia < 0.5% y con un ligero incremento en la incidencia en los pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida comparado con el grupo placebo fueron hipotensión y síncope.

Experiencia poscomercialización: Desde la comercialización del irbesartán al igual que con otros antagonistas del receptor de angiotensina II, se han reportado muy escasos casos de reacciones de hipersensibilidad (urticaria, angioedema). Los siguientes eventos se han reportado muy rara vez durante la vigilancia poscomercialización, sin que se haya demostrado causalidad: vértigo, astenia, hipercaliemia, ictericia, mialgia, elevación de enzimas hepáticas, hepatitis y disfunción renal incluyendo casos ocasionales de falla renal en pacientes de riesgo.

Otras reacciones adversas (sin tomar en cuenta la relación con el medicamento) reportadas sólo con hidroclorotiazida incluyen: Anorexia, irritación gástrica, diarrea, constipación, ictericia (ictericia colestática intrahepática), pancreatitis, sialadenitis, vértigo, parestesia, xantopsia, leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, reacción de fotosensitividad, fiebre, urticaria, angeítis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea), alteraciones respiratorias (incluyendo neumonía y edema pulmonar), reacción anafiláctica, necrosis epidermal tóxica, hiperglicemia, glucosuria, hiperuricemia, desproporción de electrólitos (incluyendo hiponatremia e hipocaliemia), disfunción renal, nefritis intersticial, espasmo muscular, debilidad, cansancio y visión borrosa transitoria.

La combinación de irbesartán/hidroclorotiazida no fue mutagénica en la prueba de Ames o en un ensayo de mutación genética HGRPT en células ováricas del hámster chino y no fue clastogénico en un ensayo citogenético in vitro en linfocitos humanos o en una prueba de micronúcleo oral en ratones.

Los efectos de la combinación de irbesartán/hidroclorotiazida en la fertilidad no han sido evaluados en estudios animales. Sin embargo, con irbesartán solo, la fertilidad y el funcionamiento de la reproducción no fueron afectados en estudios de ratas, aun con dosis de irbesartán administrada por vía oral que causan alguna toxicidad en los padres (hasta 650 mg/kg/día). No se observaron efectos significativos en la cantidad de cuerpos lúteos, de implantes, o de fetos vivos. Irbesartán no afectó la sobrevivencia, el crecimiento ni la reproducción de la descendencia. Con hidroclorotiazida, la amplia experiencia humana no ha revelado ninguna asociación con el deterioro de la fertilidad. Basándonos en esto, no existe ninguna preocupación en cuanto los efectos adversos potenciales en la fertilidad y el uso de irbesartán/hidroclorotiazida.

No se observaron efectos teratogénicos en ratas a las que les administró irbesartán/hidroclorotiazida a dosis tan altas como 150/150 mg/kg/día (un nivel de dosis que produce toxicidad materna).

Cuando la presión arterial no se controla adecuadamente con solo con este producto, se puede agregar otro medicamento antihipertensivo (por ejemplo, un agente bloqueador ß-adrenérgico o un agente bloqueador de los canales del calcio de larga acción).

Pacientes con depleción del volumen intravascular: A los pacientes con depleción grave del volumen y/o con depleción de sodio, como aquéllos tratados vigorosamente con diuréticos, se les debe corregir este trastorno antes de la administración de Irbesartán/Hidroclorotiazida.

Ancianos y pacientes con deterioro renal o hepático: Por lo general no es necesario reducir la dosis en los ancianos o en los pacientes con deterioro de la función renal de grado leve a moderado (depuración de creatinina > 30 ml/min). Sin embargo, debido al componente hidroclorotiazida, no está recomendado en pacientes con deterioro renal severo (depuración de creatinina £ 30 ml/min) (véase Precauciones generales).

Por lo general no es necesario reducir la dosis en los pacientes con deterioro de la función hepática de grado leve a moderado. Debido al componente hidroclorotiazida, HICROFAR® deberá ser administrado con precaución en pacientes con disfunción hepática severa (véase Precauciones generales: Deterioro de la función renal y hepática).

Los signos y síntomas más observados en adultos expuestos a la hidroclorotiazida son los causados por depleción electrolítica (hipocaliemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación resultante por diuresis en exceso. Si un glucósido cardiaco (por ejemplo, digoxina) u otro fármaco antiarrítmico (por ejemplo, sotalol) han sido administrados, la hipocaliemia puede acentuar la arritmia cardiaca. El grado en el cual la hidroclorotiazida puede ser removida por hemodiálisis aún no ha sido establecido.

Hecho en India por:

Unit-V, Sy. No. 410 y 411,
APIIC Formulation SEZ, Polepally Village, Jadcherla Mandal
Mahaboobnagar District, Andhra Pradesh, India

Distribuido por:

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Justo Sierra Núm . 933, Col. Agua Blanca Industrial C.P. 45235, Zapopan, Jalisco, México

Reg. Núm. 097M2014, SSA IV