FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de terazosina equivalente a 2 mg y 5 mg
de terazosina

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: HYTRIN está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial solo o combinado con otros agentes antihipertensivos.

HYTRIN también está indicado como terapia única para aliviar los signos y síntomas de la hiperplasia prostática benigna.

Descripción: HYTRIN (clorhidrato de terazosina) es un agente derivado de la quinazolina, bloqueador selectivo de los receptores adrenérgicos alfa-1.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: En animales, terazosina disminuye la presión arterial al reducir la resistencia vascular periférica total. La acción hipotensora de terazosina parece ser producida principalmente por bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa-1. La terazosina reduce la presión arterial gradualmente durante los 15 minutos siguientes a su administración oral.

En el hombre, la presión arterial sistólica y diastólica se reducen tanto en posición de pie como acostado (decúbito).

El efecto antihipertensivo es más pronunciado en la presión diastólica, cambio que generalmente no se acompaña de taquicardia refleja. El mayor efecto sobre la presión arterial se asocia a la concentración pico plasmática (en las primeras horas después de la administración) que parece ser un poco dependiente de la posición (mayor en posición erecta) que el efecto de terazosina a las 24 horas; la frecuencia cardiaca aumenta entre 6 y 10 latidos por minuto durante las primeras horas después de la administración, en posición erecta. Estudios realizados con bloqueadores adrenérgicos alfa-1 sugieren que también son útiles para mejorar la urodinamia en pacientes con obstrucción vesical crónica como en el caso de hiperplasia prostática benigna.

Hay una tendencia de los pacientes para aumentar de peso durante la terapia con terazosina. En estudios controlados con placebo, los hombres y mujeres que recibieron terazosina aumentaron un promedio de 1.7 libras y 2.2 libras, respectivamente, comparado con la pérdida de 0.2 y 1.2 libras en el grupo placebo, respectivamente; estas diferencias fueron estadísticamente significativas.

Durante los estudios clínicos controlados, los pacientes que recibieron terazosina tuvieron mejoría de su perfil de lípidos. La disminución fue pequeña pero estadísticamente significativa, en los valores de colesterol total y de las fracciones combinadas de lipoproteínas de baja y de muy baja densidad, en comparación con el grupo placebo. Esos pacientes incrementaron desde el valor basal, las lipoproteínas de alta densidad y la proporción de colesterol HDL/LDL y disminuyeron los triglicéridos. Sin embargo, estos cambios no fueron significativos respecto al placebo.

El bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa-1 mejora la dinámica urinaria en los pacientes con obstrucción crónica del orificio de salida de la vejiga urinaria, como en el caso de la hiperplasia prostática benigna (HPB).

Los síntomas de la HPB son causados principalmente por la presencia de una próstata crecida y por el aumento del tono del músculo liso del orificio de salida de la vejiga y la próstata, lo cual es regulado por los receptores adrenérgicos alfa-1.

En experimentos in vitro, terazosina antagoniza las contracciones del tejido prostático humano inducidas por la fenilefrina, en ensayos clínicos ha demostrado que mejora la dinámica urinaria y reduce la sintomatología en los pacientes con HPB.

Farmacocinética: En el hombre, el clorhidrato de terazosina por vía oral es absorbido completamente. Los alimentos tienen poco o ningún efecto sobre la biodisponibilidad de terazosina administrada en forma de tabletas. Se ha demostrado que la terazosina sufre mínimo metabolismo de primer paso y que casi toda la dosis se encuentra circulando en forma de fármaco original (sin biotransformar). Las concentraciones plasmáticas llegan a un máximo alrededor de una hora después de la administración y luego declinan; tiene una vida media de 12 horas, aproximadamente.

La terazosina se une en gran proporción a las proteínas plasmáticas, siendo esta unión constante en el rango de concentraciones utilizadas clínicamente. Aproximadamente 10% de la dosis administrada por vía oral se excreta sin metabolizar en la orina y cerca de 20% es eliminada en las heces. El resto se elimina como metabolitos. En general, aproximadamente 40% de la dosis administrada se excreta en la orina, y 60% en las heces. La farmacocinética de HYTRIN parece ser independiente de la función renal, esto obviaría la necesidad de ajustar el régimen de dosis en pacientes con alteración de la función renal.

CONTRAINDICACIONES: HYTRIN está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de terazosina o sus análogos, y/o a los constituyentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La reabsorción fetal ocurrió en ratas con dosis de 480 mg/kg/día, aproximadamente 1,330 veces la dosis máxima recomendada en humanos.

En conejos se observó aumento de la reabsorción fetal, disminución en el peso y aumento en el número de costillas supernumerarias con dosis 165 veces la máxima recomendada. Estos hallazgos fueron probablemente secundarios a la intoxicación materna. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, y no se ha establecido la seguridad de terazosina durante el embarazo. HYTRIN no se recomienda durante el embarazo, a no ser que se justifique el riesgo/beneficio para la madre y el feto.

Madres en periodo de lactancia: Se desconoce si la terazosina es excretada en la leche materna; debido a que muchos fármacos lo hacen, se debe proceder con cautela cuando terazosina se administra a una mujer que está amamantando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las frecuencias de prevalencia presentadas abajo se basan en las experiencias (eventos) adversas combinadas de 14 estudios controlados con placebo, en los que se utilizó la administración de una vez al día de clorhidrato de terazosina como monoterapia o en combinación con otros agentes antihipertensivos, a dosis entre 1 y 40 mg.

La tabla 1 resume aquellos eventos adversos reportados por pacientes hipertensos en esos estudios, en los que las frecuencias de la prevalencia para el grupo de clorhidrato de terazosina fue al menos 2% y 5%, y cuando la prevalencia del grupo de terazosina fue mayor que la prevalencia en el grupo de placebo, o cuando la reacción es de interés particular.

Los únicos síntomas que fueron significativamente más comunes en los pacientes que recibieron clorhidrato de terazosina que aquellos que recibieron placebo (p < 0.05) son: astenia, visión borrosa, mareos, congestión nasal, náuseas, edema periférico, palpitaciones y somnolencia.

Se observaron frecuencias similares de eventos adversos tanto en los ensayos de monoterapia controlados con placebo, como en los ensayos de terapia combinada (véase tabla 1).

Tabla 1. Reacciones adversas durante los estudios de hipertensión controlados con placebo

* Estadísticamente significativo a un nivel de P = 0.05.

Las reacciones adversas fueron generalmente de intensidad leve a moderada, pero algunas veces fueron lo suficientemente serias para interrumpir el tratamiento.

Las reacciones adversas que fueron más molestas, a juzgar por el hecho de que fueron reportadas como razones para discontinuar el tratamiento en por lo menos 0.5% del grupo de clorhidrato de terazosina y que fueron reportados más frecuentemente que en el grupo placebo, se muestran en la tabla 2. En forma global, 9.9% de 859 pacientes que tomaron clorhidrato de terazosina discontinuaron el tratamiento debido a efectos adversos, en comparación con 4.2% de 506 pacientes que recibieron placebo.

Tabla 2. Discontinuación del tratamiento durante los estudios controlados con placebo en hipertensión

Se han reportado reacciones adversas adicionales, pero en general éstas no son distinguibles de los síntomas que pudieron haber ocurrido en ausencia de la exposición a clorhidrato de terazosina.

Las siguientes reacciones adversas adicionales fueron reportadas por lo menos por 1% de 1,987 pacientes que recibieron clorhidrato de terazosina en estudios clínicos controlados o abiertos y de corto o largo plazo, o han sido reportados durante la experiencia de comercialización:

Cuerpo como un todo: Dolor torácico, edema facial, fiebre, dolor abdominal, dolor del cuello, dolor de los hombros.

Sistema cardiovascular: Arritmia y vasodilatación.

Sistema digestivo: Constipación, diarrea, boca seca, dispepsia, flatulencia y vómito.

Trastornos metabólicos/nutricionales: Gota.

Sistema músculo esquelético: Artralgia, artritis, trastornos de las articulaciones y mialgia.

Sistema nervioso: Ansiedad, insomnio.

Sistema respiratorio: Bronquitis, síntomas del resfriado, epistaxis, incremento de la tos, faringitis, rinitis.

Piel y apéndices: Prurito, erupción cutánea, sudoración.

Sentidos especiales: Visión anormal, conjuntivitis, tinnitus.

Sistema urogenital: Frecuencia urinaria, infección del tracto urinario e incontinencia urinaria principalmente reportada por mujeres posmenopáusicas.

Hiperplasia prostática benigna (HPB): Cada evento adverso seleccionado en la tabla 3 fue escogido con base en el hecho de satisfacer uno o más de los siguientes criterios:

1. Incidencia ? a 5% o relevancia clínica en los estudios clínicos previos de clorhidrato de terazosina en hipertensión.

2. Incidencia ? a 5% en los estudios clínicos de terazosina en HPB.

3. Fue un componente del complejo de eventos adversos relacionados a mareo, que incluye mareo, hipotensión, hipotensión postural, síncope y vértigo.

4. Estuvo relacionado con la función sexual.

Tabla 3. Resumen de eventos adversos seleccionados de 6 estudios doble ciego controlados con placebo en hiperplasia prostática benigna

* p = 0.05 comparado con el grupo de placebo.

Los eventos adversos más comunes con clorhidrato de terazosina fueron: mareos, astenia, cefalea, hipotensión postural, somnolencia, congestión nasal e impotencia. Todos estos eventos adversos, excepto cefalea, fueron significativamente más frecuentes (p £ 0.05) que con placebo.

Experiencia postcomercialización: Se ha reportado trombocitopenia, fibrilación auricular; sin embargo, no se ha establecido una relación causa-efecto. También se ha reportado priapismo. Raramente se ha reportado anafilaxia. Durante la cirugía de cataratas se ha reportado una variante del síndrome de pupila pequeña conocida como síndrome de iris flácido intra operatorio en asociación con el tratamiento con bloqueadores alfa-1 (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Terazosina estuvo exento de potencial mutagénico cuando se evaluó in vivo o in vitro.

Ratas machos que recibieron terazosina junto con el alimento por dos años a dosis de 250 mg/kg/día, desarrollaron tumores benignos de la médula suprarrenal (dosis 695 veces mayor que la recomendada para humanos). Las ratas hembras no fueron afectadas. Terazosina no fue oncogénico en ratones que lo recibieron por dos años, a una dosis máxima tolerada de 32 mg/kg/día.

Una quinta parte de las ratas machos que recibieron 30 a 120 mg de HYTRIN no pudieron generar una camada. No se afectó el peso ni la morfología de los testículos; sin embargo, en los frotis vaginales de ratas hembras se encontró menos esperma que en sus controles y se informó de buena correlación entre la cuenta de esperma y el embarazo subsecuente.

La administración oral de clorhidrato de terazosina por uno o dos años produjo un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de atrofia testicular en ratas expuestas a 40 y 250 mg/kg/día, pero no en las ratas expuestas a 8 mg/kg/día (mayor a 20 veces la dosis recomendada en humanos). También se observó atrofia testicular en perros que recibieron 300 mg/kg/día (mayor que 800 veces la máxima dosis recomendada en humanos) por tres meses, pero no después de un año con la dosis de 20/mg/kg/día. Esta lesión también se ha observado con prozosina, otro agente bloqueador selectivo de los receptores alfa 1.

HYTRIN no fue teratogénico en ratas ni conejos que recibieron dosis de 1,330 y 165 veces mayores que las recomendadas para el humano, respectivamente.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Hipertensión: En estudios controlados, la terazosina se administró con diuréticos o bloqueadores de receptores beta-adrenérgicos; no se observaron interacciones inesperadas. La terazosina también se utilizó en pacientes sujetos a tratamientos concomitantes sin que se observara interacción alguna. La terazosina ha sido utilizada de manera concomitante en por lo menos 50 pacientes que recibían los siguientes fármacos o clases terapéuticas:

1. Agentes analgésicos/antiinflamatorios (como paracetamol, codeína, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, indometacina).

2. Antibióticos (por ejemplo, eritromicina, trimetoprim y sulfametoxazol).

3. Anticolinérgicos/simpaticomiméticos (por ejemplo, clorhidrato de fenilefrina, pseudoefedrina y efedrina).

4. Antigotosos (por ejemplo, alupurinol).

5. Antihistamínicos (por ejemplo, clorfeniramina).

6. Agentes cardiovasculares (por ejemplo, atenolol, hidroclorotiazida, meticlotiazida, propranolol).

7. Corticosteroides.

8. Agentes gastrointestinales (por ejemplo, antiácidos).

9. Hipoglucemiantes.

10. Sedantes y tranquilizantes (por ejemplo, diazepam).

Deberá tenerse cuidado al administrar terazosina junto con otros fármacos antihipertensivos (por ejemplo: antagonistas del calcio), por la posibilidad de presentar hipotensión importante. Cuando se administre con diuréticos u otros fármacos antihipertensivos, las dosis deben reducirse y aumentarse progresivamente si fuera necesario.

Hiperplasia prostática benigna: En pacientes con HPB, el perfil de las reacciones adversas en pacientes tratados concomitantemente con antiinflamatorios no esteroides, teofilina, antianginosos, hipoglucemiantes orales, inhibidores de la ECA o diuréticos, se comparó contra el perfil de la población general tratada y no se encontraron interacciones clínicamente significativas, a excepción de IECAs diuréticos.

En este pequeño subgrupo de pacientes, el porcentaje que reportó mareos u otros eventos adversos relacionados con mareos, parece ser mayor que en la población total de pacientes que recibieron clorhidrato de terazosina en estudios doble ciego, controlados con placebo.

Inhibidores de la fosfodiesterasa 5: Se ha reportado hipotensión cuando se ha utilizado terazosina en combinación con inhibidores de la fosfodiesterasa 5.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En ensayos clínicos controlados se han observado disminuciones pequeñas pero estadísticamente significativas en el hematócrito, hemoglobina, leucocitos, proteína total y albúmina. Estos hallazgos de laboratorio sugieren la posibilidad de hemodilución. El tratamiento con clorhidrato de terazosina hasta por 24 meses, no tuvo efecto significativo sobre los niveles de antígeno prostático específico.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias:

Síncope y "efecto de primera dosis": La terazosina, como otros agentes bloqueadores de los receptores adrenérgicos alfa-1, puede causar hipotensión marcada, especialmente hipotensión postural, así como síncope asociado con la primera o primeras dosis terapéuticas. El mismo efecto puede ocurrir si el tratamiento se interrumpe por unas pocas dosis y luego se reinicia. Se cree que el síncope se debe a un excesivo efecto de hipotensión postural, aunque en ocasiones el episodio de síncope ha sido precedido por un ataque de taquicardia supraventricular severa, con frecuencias cardiacas de 120 a 160 latidos por minuto.

También se ha informado de síncope con otros agentes bloqueadores adrenérgicos alfa-1, en asociación con un rápido incremento de la dosis, o la introducción de otro medicamento antihipertensivo.

Para reducir la posibilidad de síncope o hipotensión ortostática, el tratamiento siempre debe iniciarse con una dosis de 1 mg de terazosina, administrado a la hora de acostarse. Las tabletas de 2 y 5 mg no están indicadas para iniciar el tratamiento. La dosis deberá de incrementarse lentamente, de acuerdo a las recomendaciones de la sección Dosis y vía de administración, y los agentes antihipertensivos adicionales deberán ser agregados con precaución. Se debe advertir al paciente del posible efecto de hipotensión ortostático para que evite situaciones de riesgo.

En estudios clínicos en que participaron cerca de 2,000 pacientes hipertensos, 1% mostraron síncope, ningún caso fue severo o prolongado y no necesariamente se asociaron con las primeras dosis.

En estudios clínicos que involucraron el tratamiento de 1,200 pacientes con HPB, la incidencia de síncope fue de 0.7%. En caso de síncope, el paciente debe colocarse en posición de decúbito y darle el tratamiento de sostén conforme sea necesario. Hay evidencia de que el efecto ortostático de la terazosina es mayor poco después de su administración, aun tras el uso crónico.

Los pacientes con antecedentes de síncope al orinar, no deben recibir un bloqueador alfa-1.

Hipotensión ortostática: Mientras que el síncope es el efecto ortostático más severo del clorhidrato de terazosina, son más comunes otros síntomas de hipotensión como: mareos, sensación de aturdimiento y palpitaciones. Los pacientes con ocupaciones en las que estos eventos representen problemas potenciales, deben ser tratados con precaución especial.

Información para el paciente: Se deberá advertir al paciente sobre la posibilidad de síntomas de síncope o de hipotensión ortostática, especialmente al iniciar el tratamiento, y evitar conducir un vehículo o tareas riesgosas durante 12 horas después de la primera dosis, después de incrementar la dosis y al reiniciar el tratamiento después de haberlo interrumpido. Se le deberá advertir al paciente que evite situaciones en las que se pueda ocasionar daño si ocurre síncope durante el inicio del tratamiento con terazosina.

También se le debe advertir sobre la necesidad de sentarse o recostarse cuando ocurran los síntomas de hipotensión, aunque estos síntomas no siempre son ortostáticos, y sobre tener cuidado al levantarse desde una posición sentado o recostado.

Si el mareo, el aturdimiento o las palpitaciones son molestas se deberán reportar al médico, para que éste considere la posibilidad de ajustar la dosis.

Se les deberá advertir a los pacientes que puede ocurrir adormecimiento y somnolencia con el tratamiento con terazosina, lo que requiere precaución en la gente que debe conducir vehículos u operar maquinaria pesada.

Cirugía de cataratas: Durante la cirugía de cataratas se ha observado el síndrome de iris flácido intra operatorio en algunos pacientes en tratamiento o que han recibido tratamiento con bloqueadores alfa-1.

Esta variante del síndrome de pupila pequeña, se caracteriza por la combinación de un iris flácido que ondula en respuesta a las corrientes de irrigación intra operatoria, miosis intra operatoria progresiva, no obstante la dilatación pre-operatoria con medicamentos midriáticos estándares, y posible prolapso del iris hacia las incisiones para facoemulsificación.

El oftalmólogo del paciente debe estar preparado para posibles modificaciones en la técnica quirúrgica, tales como la utilización de ganchos para el iris, anillo dilatador del iris o sustancias visco elásticas. No parece haber beneficio al detener la terapia con el bloqueador alfa-1 previo a la cirugía.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis de terazosina (HYTRIN) debe ser ajustada individualmente de acuerdo con la respuesta de cada paciente. A continuación se ofrece una guía posológica:

Dosis inicial: La primera dosis para todos los pacientes es de 1 mg a la hora de acostarse; esta dosis no debe excederse. Este régimen posológico inicial debe ser rigurosamente observado para reducir a un mínimo la probabilidad de efectos hipotensivos graves.

Dosis subsiguiente:

Hipertensión: La dosis subsecuente puede aumentarse lentamente para lograr la respuesta deseada de la presión arterial. Los límites usualmente recomendados son de 1 mg a 5 mg administrados una vez al día por la mañana; sin embargo, algunos pacientes pueden beneficiarse hasta con dosis de 20 mg por día.

Las dosis mayores de 20 mg no parecen proporcionar un efecto mayor sobre la presión arterial y las mayores de 40 mg no han sido estudiadas. La presión arterial debe vigilarse al final del intervalo posológico para cerciorarse de que el control de la presión se mantiene durante todo el intervalo. También puede ser útil medir la presión sanguínea 2 a 3 horas después de la administración para ver si las respuestas máxima y mínima son similares y para evaluar síntomas como mareos o palpitaciones que pueden originarse a partir de una respuesta hipotensora excesiva.

Si la respuesta disminuye sustancialmente a las 24 horas se puede estudiar el aumento de la dosis o pasar a un régimen de administración de dos veces al día. Si la administración de terazosina se suspende durante varios días o más, el tratamiento debe reinstituirse usando el régimen posológico inicial. En ensayos clínicos, excepto por el caso de la dosis inicial, la dosis se administró en la mañana.

Hiperplasia prostática benigna: En los pacientes con HPB la dosis puede aumentarse lentamente para alcanzar la respuesta clínica deseada. El rango de dosis recomendada es de 5 a 10 mg administrados una vez al día.

El flujo de orina medido aproximadamente después de 24 horas después de la última dosis, ha demostrado que el efecto benéfico en HPB persiste durante el intervalo de dosificación recomendado.

Ha sido detectada mejoría en los síntomas tan pronto como a las dos semanas de iniciado el tratamiento. Tiempo después se puede observar mejoría en el flujo. Si se descontinúa el tratamiento por varios días, se debe reiniciar el tratamiento usando el régimen de dosis inicial.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosificación con HYTRIN (terazosina) conduce a la hipotensión, por lo que la atención al sistema cardiovascular es de importancia primaria. La restauración de la presión arterial y normalización de la frecuencia cardiaca pueden lograrse manteniendo al paciente en posición supina. Si esta medida es inadecuada, la hipotensión debe tratarse en primer lugar con expansores de volumen.

Si es preciso se debe también proceder a la administración de vasopresores, así como el monitoreo y control de la función renal según sea el caso. Los resultados de laboratorio indican que la terazosina se fija en gran proporción a las proteínas, por lo cual la diálisis no sería de utilidad.

PRESENTACIONES:

Cajas con 10, 14, 20, 28 y 30 tabletas de 2 mg.

Cajas con 10, 14, 20, 28 y 30 tabletas de 5 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 325M89, SSA IV

HEAR-06350122070024/RM2006