FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Ibandronato de sodio equivalente a 150 mg
de ácido ibandrónico
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

IBARELA® está indicado para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y para reducir el riesgo de fracturas.

La osteoporosis puede confirmarse por los valores de masa ósea (puntuación T: <-2.0 DE) y/o por la presencia o antecedentes de fracturas osteoporóticas, o una masa ósea baja (T: < -2.5 DE) en ausencia de antecedentes documentados de fracturas osteoporóticas preexistentes.

IBARELA® está indicado para la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas que todavía no presentan osteoporosis, pero que están en mayor riesgo de presentar fracturas según los criterios de las guías clínicas actuales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Los efectos farmacológicos del ácido ibandrónico no se relacionan directamente con las concentraciones séricas reales. Esto se demostró en varios estudios realizados en humanos y animales, en los que se demostró la eficacia equivalente del ácido ibandrónico después de regímenes diarios o intermitentes, con un intervalo libre de fármaco de varias semanas (al menos 6 semanas en ratas, al menos 11 semanas en perros, al menos 30 días en monos, y al menos 9.5 semanas en humanos) con una dosis total igual administrada durante este periodo.

Absorción: Tras la administración por vía oral, el ácido ibandrónico se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y sus concentraciones plasmáticas aumentan de forma proporcional a la dosis hasta los 50 mg, siendo su aumento más que proporcional por encima de esta dosis.

Las concentraciones plasmáticas máximas observadas alcanzan entre 0.5 y 2 horas (mediana = 1 hora) en ayuno y la biodisponibilidad absoluta fue del 0.6%. El grado de absorción se ve deteriorado cuando se administra con los alimentos o bebidas (con excepción de agua simple). La biodisponibilidad se reduce en casi 90% cuando el ácido ibandrónico es administrado junto con un desayuno estándar en comparación con la biodisponibilidad de los individuos en ayuno. No hay una reducción significativa en la biodisponibilidad en tanto el ácido ibandrónico se ingiera 60 minutos antes de los alimentos. Tanto la biodisponibilidad como el aumento de la DMO disminuyen cuando se administra un alimento sólido o líquido en menos de 60 minutos después de la dosis de ácido ibandrónico.

Distribución: Tras la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico rápidamente se une a los huesos o se elimina con la orina. En los humanos, el volumen terminal aparente de distribución es de por lo menos 90 L y la cantidad estimada de la dosis que alcanza los huesos es del 40 al 50% de la dosis en circulación. La fijación a las proteínas plasmáticas es escasa (aproximadamente 85% en concentraciones terapéuticas), por lo tanto, existe un bajo riesgo de interacciones farmacológicas debido al desplazamiento.

Metabolismo: No existe evidencia de que el ácido ibandrónico sea metabolizado en animales o en humanos.

Eliminación: La fracción sistémica disponible del ácido ibandrónico desaparece de la circulación por absorción ósea (40-50%) y el resto se elimina de forma inalterada en los riñones. La fracción no absorbida del ácido ibandrónico se elimina de forma inalterada en las heces.

El índice aparentemente observado de las vidas medias es amplio y dependiente de la dosis y del ensayo de sensibilidad, pero la vida media terminal aparente se alcanza generalmente en el rango de 10 a 72 horas. Las concentraciones plasmáticas iniciales descienden rápidamente, hasta llegar a un 10% de los valores máximos en un plazo entre 3 y 8 horas después de una administración intravenosa u oral respectivamente.

La depuración total del ácido ibandrónico es baja, con valores promedio en el rango de 84 a 160 mL/min. La depuración renal (cerca de 60 mL/min en mujeres posmenopáusicas sanas) representa del 50 al 60% de la depuración total, y está relacionada a la depuración de la creatinina. Se considera que la diferencia entre la depuración total aparente y la renal se debe al reflejo de la captación ósea.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Género: La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico son similares tanto en hombres como en mujeres.

Raza: No existe evidencia de diferencias interétnicas entre asiáticos y caucásicos que sean clínicamente relevantes en la disposición del ácido ibandrónico. Existen muy pocos datos disponibles de pacientes de origen africano.

Pacientes con insuficiencia renal: La depuración renal del ácido ibandrónico guarda una relación lineal con la depuración de creatinina (Clcr) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal.

No es necesario ajustar la dosis en las pacientes con insuficiencia renal o hepática leve o moderada (Clcr ≥ 30 mL/min), como se mostró en el estudio BM 16549 donde la mayoría de las pacientes cayó dentro de esta categoría.

Las personas con insuficiencia renal grave (Clcr ≤ 30 mL/min) tratadas con 10 mg diarios de ácido ibandrónico por vía oral durante 21 días, presentaron concentraciones plasmáticas entre 2 y 3 veces mayores que las personas con función renal normal (depuración de creatinina = 129 mL/min). La depuración total de creatinina se redujo a 44 mL/min en las personas con insuficiencia renal grave. Tras la administración de 0.5 mg por vía IV, las cifras de depuración disminuyeron un 67, 77 y 50%, respectivamente en las personas con insuficiencia renal grave. Sin embargo, el consiguiente aumento de la exposición no se asoció a una reducción de la tolerabilidad.

Pacientes con insuficiencia hepática: No existen datos de farmacocinética para el ácido ibandrónico en pacientes con daño hepático. El hígado no tiene un papel significativo en la depuración del ácido ibandrónico debido a que no se metaboliza y a que es depurado por excreción renal y absorbido en los huesos. Por esto no es necesario el ajuste de dosis en pacientes con daño hepático. Adicionalmente, dado que la fijación del ácido ibandrónico a las proteínas plasmáticas es baja en concentraciones terapéuticas (85%), la hipoproteinemia en enfermedades severas del hígado es improbable para llevar a incrementos clínicamente significativos en la concentración de plasma libre.

Ancianos: En un análisis multivariable, se encontró que la edad no es un factor independiente de cualquiera de los parámetros farmacocinéticos estudiados. Como la función renal disminuye con la edad, éste es el único factor que debe tomarse en consideración (ver Pacientes con insuficiencia renal).

Niños: No existen datos del uso de ácido ibandrónico en pacientes menores a 18 años.

Farmacodinamia: La acción farmacodinámica del ácido ibandrónico es la inhibición de la resorción ósea. In vivo, el ácido ibandrónico previene la destrucción ósea inducida experimentalmente por bloqueo de la función gonadal, retinoides, tumores o extractos tumorales. En ratas jóvenes (de rápido crecimiento), la resorción ósea endógena se inhibe también, conduciendo al incremento de la masa ósea comparada con la de los animales sin tratamiento.

Los modelos animales confirman que el ácido ibandrónico es un potente inhibidor de la actividad osteoclástica. En ratas en crecimiento, no existe evidencia de mineralización deteriorada, aunque fueron tratadas con dosis mayores a 5,000 veces superiores de la requerida para el tratamiento de la osteoporosis.

La gran potencia y el gran margen terapéutico del ácido ibandrónico permiten mayor flexibilidad de las pautas posológicas así como la posibilidad de instaurar un tratamiento intermitente con dosis relativamente bajas e intervalos prolongados sin medicación.

La administración prolongada, diaria o intermitente de ácido ibandrónico (con intervalos prolongados libres de dosis) a ratas, perros y monos se asoció a la formación de tejido óseo nuevo de calidad normal y/o a un aumento de la resistencia mecánica incluso con dosis superiores a las farmacológicamente previstas, también dentro del intervalo tóxico. Con el estudio clínico MF4411 en humanos, se confirmó la eficacia antifractura de la administración diaria o mensual de ácido ibandrónico con un intervalo de 9-10 semanas libre de dosis de ácido ibandrónico.

Tanto la administración diaria como intermitente (con un intervalo de 9-10 semanas sin medicación por trimestre) de ácido ibandrónico por vía oral en las mujeres posmenopáusicas produjo cambios bioquímicos indicativos de la inhibición (dependiente de la dosis) de la resorción ósea, como supresión de marcadores bioquímicos urinarios de la degradación del colágeno óseo (p.ej., desoxipiridinolina y telopéptidos C y N entrecruzados de colágeno tipo I).

Tras suspender el tratamiento, hay una reversión a los índices patológicos preterapéuticos de elevación de la resorción ósea característicos de la osteoporosis posmenopáusica.

El análisis histológico de las biopsias óseas tomadas a los dos y tres años de tratamiento en mujeres posmenopáusicas ha puesto de manifiesto un tejido óseo de calidad normal, sin signos de mineralización defectuosa.

En un estudio de bioequivalencia Fase 1 realizado en 72 mujeres posmenopáusicas que recibían oralmente 150 mg cada 28 días para un total de cuatro dosis, se observó inhibición del CTX sérico después de la primera dosis, a las 24 horas (inhibición media 28%), con una inhibición media máxima del 69% observada a los 6 días. Después de la tercera y cuarta dosis, la inhibición media máxima después de 6 días fue del 74% con una reducción en la inhibición media del 56% observada 28 días después de la cuarta dosis. Sin más administraciones, ya no hay supresión de los marcadores de resorción ósea.

Mecanismo de acción: El ácido ibandrónico es un potente bifosfonato nitrogenado, que actúa en el tejido óseo y específicamente inhibe la actividad de los osteoclastos, sin interferir con el reclutamiento osteoclástico. La acción selectiva del ácido ibandrónico sobre el tejido óseo se debe a su alta afinidad por la hidroxiapatita, la cual constituye la matriz mineral ósea.

El ácido ibandrónico reduce la resorción ósea, sin tener efecto directo sobre la formación de los huesos. En las mujeres posmenopáusicas, disminuye el recambio óseo acelerado hacia niveles premenopáusicos, con lo que se produce una ganancia neta progresiva de masa ósea.

La administración diaria o intermitente del ácido ibandrónico disminuye la resorción ósea, dada por la disminución de las concentraciones séricas y urinarias de los marcadores bioquímicos de recambio óseo, el aumento de la DMO y la menor incidencia de fracturas.

Eficacia (estudios clínicos): Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica: en un estudio clínico inicial antifractura (MF 4411) doble-ciego, aleatorizado controlado con placebo, de tres años de duración, se demostró una disminución estadísticamente significativa y relevante desde el punto de vista médico, en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales radiográficas, morfométricas y clínicas. Ácido ibandrónico fue evaluado en dosis orales de 2.5 mg diarios y 20 mg de forma intermitente (20 mg en días alternos hasta completar 12 dosis al comienzo de cada ciclo de tres meses, separados por periodos de reposo farmacológico de 9-10 semanas). Ácido ibandrónico se administró 60 minutos antes del primer alimento o bebida del día (periodo de ayuno posterior a la dosis). En el estudio participaron 2,946 mujeres de 55 a 80 años (de ellas 2,928 fueron incluidas para el análisis de eficacia), con 5 años como mínimo de posmenopausia, con una DMO de 2 a 5 desviaciones estándar (DE) por debajo del índice premenopáusico medio (puntuación T) al menos en una vértebra lumbar (L1-L4) y antecedentes de una a cuatro fracturas vertebrales previas. Todas las pacientes recibieron 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D al día.

Para ambos grupos de tratamiento con ácido ibandrónico se demostró una reducción, estadísticamente significativa y relevante desde el punto de vista médica, en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales. La incidencia de nuevas fracturas vertebrales radiográficas disminuyó en un 62% durante los tres años del estudio con el régimen de 2.5 mg diarios. Las fracturas vertebrales clínicas también disminuyeron en un 49%. Este potente efecto sobre las fracturas vertebrales se confirmó con una disminución estadísticamente significativa de la reducción de la estatura en comparación con el placebo.

Este efecto de protección frente a las fracturas fue constante durante todo el estudio. No se apreciaron indicios de desvanecimiento del efecto con el tiempo.

Aunque este estudio clínico no estaba específicamente diseñado para demostrar la eficacia del ácido ibandrónico en fracturas extravertebrales, en un subgrupo de pacientes de alto riesgo de fractura (DMO en cuello femoral T < -3.0 DE) pudo demostrarse una disminución del riesgo relativo de fracturas extravertebrales de magnitud semejante a la observada para las fracturas vertebrales (69%). La observación de la eficacia en relación con las fracturas extravertebrales en subgrupos de alto riesgo concuerda bien con los resultados de estudios clínicos para otros bifosfonatos.

Con el régimen de administración diaria, la DMO lumbar aumentó un 5.3% con respecto al placebo al cabo de 3 años de estudio. En comparación con los valores iniciales, el aumento fue de 6.5%.

Los marcadores bioquímicos del recambio óseo (tales como CTX urinario y osteocalcina sérica) demostraron el patrón previsto de inhibición hasta niveles premenopáusicos con valores máximos de inhibición al cabo de 3-6 meses. Tan solo un mes después del inicio del tratamiento con ácido ibandrónico se observó una reducción del 50 y 78% (ácido ibandrónico diario e intermitente respectivamente) en los marcadores bioquímicos de la resorción ósea, en ambos casos de trascendencia clínica. La disminución de los marcadores bioquímicos de la resorción ósea fue evidente desde la primera semana del tratamiento.

Ácido ibandrónico 150 mg una vez al mes: Densidad mineral ósea (DMO): ácido ibandrónico 150 mg una vez al mes, mostró ser tan eficaz como la dosis diaria de ácido ibandrónico 2.5 mg en un estudio multicéntrico doble ciego a dos años, de mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (T DMO inicial de la columna lumbar por debajo de -2.5 DE). Esto ha sido demostrado tanto en el análisis primario a un año como en el análisis confirmatorio a dos años (Tabla 1).

Tabla 1. Aumento medio relativo de la DMO basal de columna lumbar, cadera total, cuello femoral y trocánter después de un año (análisis primario) y dos años de tratamiento (Población Por Protocolo) en el estudio BM16549

Además, ácido ibandrónico 150 mg, una vez al mes, fue superior a la dosis diaria de ácido ibandrónico 2.5 mg para incrementos en la DMO de la columna lumbar de acuerdo con el análisis prospectivo a un año, p = 0.002 y a dos años, p < 0.001.

Al primer año (análisis primario), 91.3% (p = 0.005) de las pacientes que recibieron ácido ibandrónico, 150 mg una vez al mes presentaron un incremento en la DMO lumbar de columna por arriba o igual al basal (Respondedores DMO) comparado con un 84% de pacientes con tratamiento diario de ácido ibandrónico 2.5 mg. A los dos años 93.5% (p = 0.004) y 86.4% de las pacientes con ácido ibandrónico 150 mg una vez al mes o ácido ibandrónico 2.5 mg diarios, respectivamente fueron respondedores.

Para la DMO de cadera total, 90.0% (p < 0.001) de las pacientes tratadas con ácido ibandrónico 150 mg una vez al mes y 76.7% de pacientes tratadas con ácido ibandrónico 2.5 mg diarios mostraron un aumento al año en la DMO igual o por encima del valor basal. A los dos años 93.4% (p < 0.001) de las pacientes que recibieron 150 mg una vez al mes y 78.4% de las pacientes con ácido ibandrónico 2.5 mg diarios mostraron un incremento en la DMO de cadera total igual o por encima del valor basal.

Cuando se utilizó un criterio más estricto, que combina la DMO de la columna lumbar y cadera total, 83.9% de las pacientes (p < 0.001) y 65.7% de las pacientes tratadas con ácido ibandrónico 150 mg una vez al mes o ácido ibandrónico 2.5 mg diarios, respectivamente fueron respondedores a un año. A los dos años, 87.1% (p < 0.001) y 70.5% de pacientes cumplieron con este criterio en los brazos de 150 mg una vez al mes y 2.5 mg diarios respectivamente.

Marcadores bioquímicos del recambio óseo: Se observaron reducciones clínicamente significativas en todas las mediciones de niveles séricos de CTX para los meses 3, 6, 12 y 24. Después de un año (análisis primario), la mediana de los cambios relativos del valor basal era -76% para ácido ibandrónico 150 mg una vez al mes y -67% para ácido ibandrónico 2.5 mg diarios. A los dos años el cambio medio relativo fue -68 y -62% en el brazo de 150 mg mensuales y 2.5 mg diarios, respectivamente.

Al primer año, 83.5% (p = 0.006) de las pacientes tratadas con ácido ibandrónico 150 mg una vez al mes y 73.9% de las pacientes tratadas con ácido ibandrónico 2.5 mg diarios, fueron identificados como respondedoras (definidas como un descenso de ≥ 50% del valor basal). A los dos años 78.7% (p = 0.002) y 65.5% de las pacientes fueron identificadas como respondedoras en los grupos de 150 mg mensuales y 2.5 mg diarios respectivamente.

Considerando los resultados del estudio BM16549, se espera que ácido ibandrónico 150 mg una vez al mes, sea al menos tan eficaz como con la dosis diaria de 2.5 mg en la prevención de fracturas.

Prevención de la osteoporosis posmenopáusica: La prevención de la pérdida ósea se demostró en un estudio clínico (MF 4499) de diseño doble ciego y comparativo con placebo con duración de dos años con el cambio de la DMO vertebral como criterio principal de eficacia. En este estudio se compararon 3 niveles de dosis del ácido ibandrónico en administración diaria (0.5 mg, 1.0 mg, 2.5 mg) con placebo. Cada paciente recibió un suplemento de 500 mg diarios de calcio. En el estudio participaron 653 mujeres posmenopáusicas sin osteoporosis estratificadas (de ellas, 648 incluidas en el análisis de eficacia) según el tiempo transcurrido desde la menopausia (1-3 años; > 3 años) y sus valores iniciales de DMO lumbar (T >-1; y de -1 a -2.5).

La administración diaria de 2.5 mg de ácido ibandrónico se tradujo en un aumento medio de la DMO en un 3.1% en comparación con placebo y del 1.9% con los valores iniciales. En el grupo con placebo, al término de dos años de estudio se apreció una disminución de aproximadamente 1% de la DMO lumbar, confirmando que la disminución de la masa ósea se acelera poco después de la menopausia. Independientemente del tiempo transcurrido desde la menopausia o del grado de DMO previo, el tratamiento con ácido ibandrónico se tradujo en una respuesta de la DMO lumbar estadísticamente mayor que en los grupos con placebo en los cuatro estratos considerados. El 70% de las pacientes que recibieron ácido ibandrónico respondieron al tratamiento (definiendo respuesta como un aumento de la DMO lumbar con respecto a los valores basales).

Ácido ibandrónico también se asoció a un aumento medio significativo de la DMO en la cadera de un 1.8% comparado con el grupo que recibió placebo y del 1.2% con relación a los valores basales. Tan solo un mes después del comienzo del tratamiento se observó una reducción clínicamente significativa en los marcadores bioquímicos de la resorción ósea (CTX urinario).

CONTRAINDICACIONES:

Ácido ibandrónico está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al ácido ibandrónico o a cualquiera de los excipientes de la fórmula. Ácido ibandrónico está contraindicado en pacientes con hipocalcemia no corregida. Como todos los bifosfonatos indicados en el tratamiento de la osteoporosis, la hipocalcemia preexistente necesita ser corregida antes de iniciar el tratamiento con ácido ibandrónico.

Ácido ibandrónico está contraindicado en pacientes con anomalías del esófago que retrasan el vaciamiento esofágico, como la estenosis o la acalasia. Está también contraindicado en pacientes que no pueden permanecer de pie o sentadas por más de 60 minutos.

Ácido ibandrónico está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Ácido ibandrónico está contraindicado en menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Ácido ibandrónico no debe ser utilizado durante el embarazo y la lactancia.

Embarazo: No se observaron evidencias de teratogenia ni toxicidad fetal directa del ácido ibandrónico en ratas y conejos tratados diariamente con ácido ibandrónico por vía oral, ni tampoco efectos adversos sobre el desarrollo de la descendencia (primera generación, F1) en ratas. Los efectos adversos del ácido ibandrónico en los estudios de toxicidad reproductiva con ratas fueron idénticos a los observados con los bifosfonatos como grupo terapéutico. Entre ellos se cuentan la disminución del número de sitios de implante, la interferencia con el parto natural (distocia) y el aumento en las variaciones viscerales (síndrome ureteropielorrenal). Aún no se cuenta con estudios específicos para el régimen oral mensual.

No existe experiencia clínica con ácido ibandrónico en mujeres embarazadas.

Lactancia: En ratas en periodo de lactancia tratadas con dosis de 0.08 mg/Kg/día vía intravenosa de ácido ibandrónico, la mayor concentración del fármaco medida en la leche fue de 8.1 ng/mL y se observó en las primeras 2 horas después de la administración de la infusión. Después de 24 horas, la concentración en la leche y el plasma fue similar, y correspondió al 5% de la concentración medida después de las primeras 2 horas de administración.

No se sabe si ácido ibandrónico es excretado en la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia de estudios clínicos:

Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica:

Dosis diaria: La seguridad de ácido ibandrónico 2.5 mg, dosis diaria, fue evaluada en 1251 pacientes tratadas en 4 estudios clínicos placebo-controlados; 73% de estos pacientes participaron en el estudio de tratamiento pivote a 3 años (MF4411). El perfil de seguridad completo de ácido ibandrónico 2.5 mg, dosis diaria, en estos estudios fue similar al del placebo. La proporción de pacientes que experimentaron alguna reacción adversa al ácido ibandrónico, es decir, un evento adverso con una posible o probable relación con el medicamento, en el estudio pivote de tratamiento, fue de 19.8% para ácido ibandrónico 2.5 mg y 17.9% para el placebo.

Dosis mensual: En un estudio a dos años, en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (BM16549), se muestra que la seguridad de ácido ibandrónico 150 mg una vez al mes y ácido ibandrónico 2.5 mg diario es similar. La proporción total de pacientes que experimentaron alguna reacción adversa, ej.: un evento adverso con una posible o probable relación con el medicamento en estudio, fue de 22.7 y 25.0% para ácido ibandrónico 150 mg una vez al mes y 21.5 y 22.5% para ácido ibandrónico 2.5 mg, diariamente, después de uno y dos años respectivamente. La mayoría de estas reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. La mayoría de los casos no condujeron a una suspensión de la terapia.

Las tablas 2 y 3 enlistan las reacciones adversas presentes en más del 1% de las pacientes tratadas con ácido ibandrónico 150 mg una vez al mes o con 2.5 mg diarios en el estudio BM16549 y en pacientes tratadas con ácido ibandrónico 2.5 mg diarios en el estudio MF4411. Las tablas muestran las reacciones adversas ocurridas en los dos estudios, que se presentaron en una mayor incidencia en comparación con los pacientes tratados con placebo en el estudio MF 4411. Para cada grupo de frecuencias los efectos no deseados se presentan en orden descendiente de severidad.

Los datos a un año de BM16549 se presentan en la Tabla 2 y los datos acumulados para los dos años de BM16549 se presentan en la Tabla 3.

Tabla 2. Reacciones adversas comunes (> 1/100, ≤ 1/10) de los estudios fase III de osteoporosis, que fueron considerados por el investigador como posible o probablemente relacionadas con el tratamiento. Datos a un año del estudio BM16549 y datos a tres años del estudio de fractura controlado con placebo MF 4411

MedDRA versión 6.1

*Se han reportado síntomas transitorios de la enfermedad tipo influenza con la administración de ácido ibandrónico 150 mg una vez al mes y generalmente asociados con la administración de la primera dosis. Esos síntomas son generalmente de duración corta, de intensidad leve o moderada, y se resuelven durante la continuación del tratamiento sin requerir otras medidas. En la enfermedad tipo influencia se han reportado eventos tales como una fase de reacción aguda o síntomas que incluyen mialgia, artralgia, fiebre, fatiga, náusea, pérdida del apetito o dolor óseo.

Tabla 3. Acumulado de reacciones adversas comunes (> 1/100, ≤ 1/10) en estudios fase III de osteoporosis que fueron considerados por el investigador como posiblemente o probablemente relacionados con el tratamiento. Datos de dos años del estudio BM 16549 y datos de tres años del estudio de fractura controlado con placebo MF 4411

MedDRA versión 7.1

*Se han reportado síntomas transitorios de la enfermedad tipo influenza con la administración de ácido ibandrónico 150 mg, una vez al mes y generalmente asociados con la administración de la primera dosis. Esos síntomas son generalmente de duración corta, de intensidad leve o moderada, y se resuelven durante la continuación del tratamiento sin requerir otras medidas. En la enfermedad tipo influencia se han reportado eventos tales como una fase de reacción aguda o síntomas que incluyen mialgia, artralgia, fiebre, fatiga, náusea, pérdida del apetito o dolor óseo.

Reacciones adversas que se presentaron con una frecuencia igual o menos de 1%: el siguiente listado proporciona información sobre reacciones adversas (consideradas por el investigador como posible o probablemente relacionadas con el tratamiento) reportadas en el estudio MF 4411 que ocurrieron más frecuentemente con ácido ibandrónico 2.5 mg diario que con placebo y el estudio BM 16549 que ocurrieron más frecuentemente con ácido ibandrónico 150 mg una vez al mes que con ácido ibandrónico 2.5 mg diarios. Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos no deseados se presentan en orden descendente de severidad.

Dosis 1 vez al mes: En el estudio del tratamiento una vez al mes, se incluyeron las pacientes con antecedentes de padecimientos gastrointestinales incluyendo pacientes con úlcera péptica sin sangrado u hospitalización reciente, y a las pacientes con dispepsia o reflujo controlado con medicamento. Para estas pacientes, no había diferencia en la incidencia de eventos adversos del tracto gastrointestinal superior con ácido ibandrónico 150 mg una vez al mes comparado con el régimen diario de ácido ibandrónico 2.5 mg.

Prevención de la osteoporosis posmenopáusica: el perfil de seguridad de ácido ibandrónico en el ensayo de prevención de fase II/III MF 4499 (N = 163 con 2.5 mg diarios de ácido ibandrónico; N = 159 con placebo) se comparó con los datos obtenidos en el estudio pivote de eficacia MF 4411 sin que aportara nuevos datos de seguridad.

Poscomercialización: Alteraciones musculoesqueléticas y tejido conectivo: se ha reportado caso de osteonecrosis de la mandíbula y otros sitios orofaciales, incluyendo el conducto auditivo externo, en pacientes tratados con ácido ibandrónico muy raramente.

Alteraciones oculares: Se han reportado eventos de inflamación ocular como uveítis, epiescleritis y escleritis con el uso de bifosfonatos, incluyendo ácido ibandrónico. En algunos casos, estos eventos no se resolvieron, aun con el retiro del bifosfonato.

Alteraciones del sistema inmune: Se han reportado casos de reacciones/choque anafilácticos, incluyendo eventos fatales en pacientes tratados con ácido ibandrónico.

Se han reportado reacciones alérgicas incluyendo exacerbación asmática.
Se han reportado reacciones adversas cutáneas graves que incluyen el síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme y dermatitis ampollosa.

Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento: Se han informado fracturas diafisiarias y subtrocantéricas atípicas femorales con terapia de bifosfonatos, incluyendo ibandronato; sin embargo, no se ha establecido una causalidad.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Seguridad preclínica: los efectos tóxicos que se observaron en animales fueron únicamente con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima, siendo, por lo tanto, indicativas de escasa trascendencia para el uso clínico.

No se ha observado ningún indicio de riesgo carcinogénico ni genotóxico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones con los alimentos: los productos que contienen calcio y otros cationes polivalentes (tales como aluminio, magnesio, hierro), incluyendo la leche y otros alimentos, pueden interferir con la absorción de ácido ibandrónico según se ha observado en los estudios con animales. Por lo tanto, la ingestión de tales productos o alimentos se debe separar al menos 60 minutos de la última administración oral.

Interacciones farmacológicas: Es probable que los suplementos de calcio, los antiácidos y algunos medicamentos orales que contienen cationes polivalentes (tales como aluminio, magnesio, hierro) puedan interferir con la absorción de ácido ibandrónico. Por lo tanto, las pacientes deben esperar 60 minutos desde la última administración oral de ácido ibandrónico antes de tomar otros medicamentos orales.

Los estudios de interacciones farmacocinéticas en mujeres posmenopáusicas han demostrado la inexistencia de interacción potencial con tamoxifeno o con la terapia de reemplazo hormonal (estrógenos). Tampoco se han observado interacciones con la administración simultánea de melfalano/prednisolona en pacientes con mieloma múltiple.

En voluntarios sanos hombres y en mujeres posmenopáusicas, la ranitidina administrada intravenosamente causó un incremento en la biodisponibilidad del ácido ibandrónico de alrededor del 20%, probablemente como resultado de la reducción de la acidez gástrica. Sin embargo, ya que el incremento está dentro del rango normal de la biodisponibilidad del ácido ibandrónico, no se requiere ajuste de dosis cuando ácido ibandrónico es administrado con antagonistas de H2 o cualquier otro fármaco que incrementa el pH gástrico.

En relación a la disposición, no se considera probable ninguna interacción de trascendencia clínica, puesto que el ácido ibandrónico no inhibe las principales isoenzimas hepáticas humanas del sistema P450 y tampoco induce dicho sistema hepático en las ratas. Además, la fijación de las proteínas plasmáticas es baja en concentraciones terapéuticas de modo que parece poco probable que el ácido ibandrónico pueda desplazar a otros fármacos. El ácido ibandrónico es eliminado por excreción renal solamente y no sufre de ninguna biotransformación. Según parece, la vía de secreción no incluye los sistemas conocidos de transporte básicos o ácidos implicados en la excreción de otros fármacos.

En un estudio clínico de 1 año de duración realizado en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (BM16549), la incidencia de eventos del tracto gastrointestinal superior a quienes se administró concomitantemente aspirina o AINE fue similar a la de las pacientes que tomaron ácido ibandrónico 2.5 mg diario o 150 mg una vez al mes.

De las 1500 pacientes que participaron en el estudio clínico BM16549 en el que se compararon las dosis mensual y diaria de ácido ibandrónico, el 14% de las pacientes usaron bloqueadores de histamina (H2) o inhibidores de la bomba de protones. Entre estas pacientes, la incidencia de eventos del tracto gastrointestinal superior en las pacientes tratadas con ácido ibandrónico 150 mg, una vez al mes, fue similar a las pacientes tratadas con ácido ibandrónico 2.5 mg diariamente.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En un estudio pivote a 3 años con 2.5 mg diarios de ácido ibandrónico (MF4411) no se apreciaron diferencias en comparación con el placebo en cuanto a las alteraciones analíticas indicativas de disfunción hepática o renal, alteración del sistema hemático, hipocalcemia o hipofosfatemia. De igual manera, no se encontraron diferencias entre grupos después de uno y dos años en el estudio BM16549.

PRECAUCIONES GENERALES:

La hipocalcemia y otros trastornos óseos y del metabolismo mineral deben ser tratados efectivamente antes de iniciar la terapia con ácido ibandrónico. Los pacientes deben recibir un suplemento de calcio y de vitamina D si estos elementos no se consumen en la dieta.

Los bifosfonatos administrados por vía oral pueden causar irritación local de la mucosa gastrointestinal superior. Debido a estos posibles efectos irritantes y al potencial de empeoramiento de la enfermedad subyacente, se debe tener precaución si se administra ácido ibandrónico a pacientes con trastornos activos del aparato digestivo superior (por ejemplo, esófago de Barrett, disfagia, otras enfermedades esofágicas, gastritis, duodenitis o úlceras).
Se han reportado eventos adversos, como esofagitis, úlceras esofágicas y erosiones esofágicas, en algunos casos graves y que requirieron hospitalización, raramente con sangrado o seguidas de estenosis esofágica o perforación, en pacientes que recibían tratamiento con bifosfonatos orales. El riesgo de eventos adversos esofágicos graves parece ser mayor en pacientes que no cumplen con las instrucciones de dosificación y/o que siguen tomando bifosfonatos por vía oral después de desarrollar síntomas que sugieran irritación esofágica. Las pacientes deben prestar especial atención y ser capaces de cumplir con las instrucciones de dosificación.

Los médicos deben estar atentos a cualquier signo o síntoma señalando una posible reacción esofágica y las pacientes deben ser instruidos para interrumpir ácido ibandrónico y buscar atención médica si presentan disfagia, odinofagia, dolor retroesternal o aparición o empeoramiento de la pirosis.

Aunque no hay mayor riesgo, se observó en los ensayos clínicos controlados que ha habido informes de úlceras gástricas y duodenales con el uso de bifosfonatos orales, algunas graves y con complicaciones después de la comercialización.

Debido a que los AINE (antiinflamatorios no esteroideos) han sido asociados con la irritación gastrointestinal, debe tomarse en consideración cuando se administre una terapia oral concomitante con ácido ibandrónico.

Se ha reportado osteonecrosis de la mandíbula en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de los casos han sido en pacientes con cáncer bajo tratamientos odontológicos, pero algunos han ocurrido en pacientes con osteoporosis posmenopáusica u otros diagnósticos. Los factores de riesgo conocidos para osteonecrosis de mandíbula incluyen diagnóstico de cáncer, terapias concomitantes (por ej., quimioterapia, incluyendo inhibidores de la angiogénesis, radioterapia, corticosteroides) y desórdenes comórbidos (por ej., anemia, coagulopatía, infección, enfermedad dental preexistente). La mayoría de los casos han ocurrido en pacientes tratados con bifosfonatos administrados por vía intravenosa, pero algunos han sido en pacientes tratados por vía oral.

En los pacientes que desarrollan osteonecrosis de la mandíbula mientras se encuentran en terapia con bifosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar esta condición. En pacientes que requieren tratamientos odontológicos, no existen datos que sugieran que la interrupción del tratamiento con bifosfonatos reduzca el riesgo de osteonecrosis mandibular. El juicio clínico del médico tratante debe guiar un plan de administración para cada paciente, con base en la valoración individual del riesgo-beneficio.

No se han llevado a cabo estudios de los efectos de ácido ibandrónico sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria.

También se han informado casos de osteonecrosis de otros sitios orofaciales, incluido el conducto auditivo externo, en pacientes tratados con bifosfonatos incluyendo ácido ibandrónico. Los factores de riesgo son similares a los de la osteonecrosis de la mandíbula. Otros factores de riesgo pueden incluir trauma menor repetitivo (por ejemplo, uso habitual de hisopos de algodón). La posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo debe ser considerada en los pacientes que reciben bisfosfonatos que se presentan con síntomas del oído, incluyendo infecciones crónicas del oído.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

La dosis recomendada de ácido ibandrónico para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis es de una tableta de 150 mg una vez al mes. La tableta de 150 mg debe tomarse preferentemente en la misma fecha cada mes.

Ácido ibandrónico debe administrarse al menos 60 minutos antes del primer alimento o bebida del día (con excepción del agua) o cualquier otro medicamento oral (incluyendo los suplementos de calcio).

Las tabletas deben deglutirse enteras acompañadas de un vaso lleno con agua simple (180 a 240 mL) mientras la paciente está en una posición vertical, sentada o de pie. Las pacientes no deben acostarse hasta 60 minutos después de haber ingerido ácido ibandrónico.

El agua simple es la única bebida que se debe tomar con ácido ibandrónico. Adviértase que ciertas bebidas con gas pueden tener concentraciones elevadas de calcio y, por lo tanto, no deben ser utilizadas.

Las pacientes no deben masticar ni chupar las tabletas debido a un alto riesgo de que se produzcan úlceras orofaríngeas.

Las pacientes deben recibir suplemento de calcio o vitamina D si el consumo de estas sustancias en la dieta fuera insuficiente.

En caso de olvidar una dosis mensual, las pacientes deben tomar una tableta de ácido ibandrónico 150 mg en la mañana siguiente al recordarlo, excepto si la siguiente dosis debe tomarse en un plazo no mayor a 7 días. Las pacientes deben volver a tomar la dosis mensual en la fecha originalmente designada. Si la próxima dosis está programada dentro de un plazo de 7 días, las pacientes deben esperar hasta su próxima dosis y continuar tomando una tableta al mes como el esquema original. Las pacientes no deben tomar dos tabletas de 150 mg dentro de la misma semana.

Pautas posológicas especiales:

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario hacer ajuste de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario hacer ajuste de la dosis para las pacientes con insuficiencia renal leve o moderada con cifras de Clcr ≥ 30 mL/min. En el caso de Clcr ≤ 30 mL/min, la decisión de administrar ácido ibandrónico se debe basar en una valoración individual del índice riesgo/beneficio.

Ancianos: No se considera necesario ajuste de la dosificación.

Niños: La seguridad y la eficacia no se han establecido en pacientes menores de 18 años.

Limitaciones de uso importantes: No se ha determinado el tiempo de uso óptimo. Debe considerarse la interrupción del fármaco después de 3 a 5 años de uso en las pacientes con un riesgo bajo de presentar fracturas (es decir, tratadas para la prevención de la osteoporosis). A las pacientes a quienes se les interrumpa la terapia deberán realizarse una evaluación periódica de su riesgo de presentar fracturas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Hasta la fecha, no se tienen casos concretos de sobredosificación con ácido ibandrónico. Sin embargo, la sobredosis oral puede ocasionar una exacerbación de reacciones adversas gastrointestinales, como malestar estomacal, ardor, esofagitis, gastritis o úlceras. Pueden administrarse leche o antiácidos para fijar ácido ibandrónico. Dado el riesgo de irritación esofágica, no debe provocarse el vómito y se aconseja mantener a las pacientes en posición completamente vertical.

PRESENTACIÓN:

Caja con 1 tableta de 150 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 °C, conserve la caja bien cerrada

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Este medicamento deberá ser prescrito por médicos especialistas. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo o lactancia. No se use en menores de 18 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@ifa.com.mx y farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en México por:

INVESTIGACIÓN FARMACÉUTICA, S.A. de C.V.

Calle 13 Este No. 5, CIVAC, C.P. 62578,

Jiutepec, Morelos, México

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