FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO activo color amarillo contiene:
Drospirenona 3.00 mg
Etinilestradiol 0.03 mg
Excipientes cbp 1 comprimido
o
Cada COMPRIMIDO activo color rosa contiene:
Drospirenona 3.00 mg
Etinilestradiol 0.02 mg
Excipientes cbp 1 comprimido

Cada COMPRIMIDO inactivo color blanco contiene:
Excipientes cbp 1 comprimido

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

ILIMIT® está indicado para la anticoncepción oral combinada. En mujeres con una baja incidencia de irregularidades del ciclo, reduciendo la dismenorrea y la duración e intensidad del sangrado por deprivación, presenta efectos antimineralocorticoides y antiandrogénicos, indicado para síntomas resultantes de retención de líquidos de origen hormonal, tratamiento del acné vulgar moderado y seborrea.

Tratamiento de los síntomas del trastorno disfórico premenstrual (TDPM). Efecto positivo sobre los signos y síntomas de tensión premenstrual, tanto en el plano físico como emocional.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Drospirenona: Tras la administración oral, la drospirenona se absorbe rápida y casi completamente. La biodisponibilidad absoluta es de alrededor de 76%. La toma de alimento no tuvo influencia en la biodisponibilidad de la drospirenona, comparada con la toma del fármaco con el estómago vacío. La concentración plasmática máxima se alcanza al cabo de 1 a 3 horas. Los alimentos retrasan pero no alteran la magnitud de la absorción de la drospirenona. Con la administración diaria alcanza el estado estable después de 10 días.

La drospirenona circula unida en forma no específica a las proteínas plasmáticas (95-97%) y sólo un 3 al 5% se encuentra como esteroide libre. No presenta unión a las globulinas fijadoras de hormonas sexuales (SHBG) ni a las globulinas fijadoras de corticoides (CBG). El aumento de las SHBG inducido por el etinilestradiol no afecta la unión de la drospirenona a las proteínas. Los niveles séricos de drospirenona disminuyen en dos fases. La fase de eliminación terminal se caracteriza por una vida media de aproximadamente 30 horas. El volumen de distribución aparente de la drospirenona es alrededor de 4 l/kg. La drospirenona se metaboliza completamente. Los principales metabolitos presentes en plasma son farmacológicamente inactivos. La drospirenona sólo se metaboliza en menor proporción por acción de la isoenzima 3A4 del citocromo P450. La eliminación de la drospirenona es casi completa a los 10 días y las cantidades eliminadas en las heces son levemente superiores a las de la orina.

Condiciones en estado estable: Durante un ciclo de tratamiento, las concentraciones máximas de estado estable de drospirenona en suero de alrededor de 60 ng/ml se alcanzan entre el día 7 y 14 de tratamiento. Los niveles plasmáticos de drospirenona se acumularon en un factor de aproximadamente 2 a 3 como consecuencia de la relación de la vida media terminal y el intervalo de administración. Se observó acumulación adicional de los niveles de drospirenona superior a los niveles de los ciclos de tratamiento entre los ciclos 1 y 6, pero posteriormente no se observó más acumulación.

Etinilestradiol: El etinilestradiol se absorbe rápida y completamente tras su administración oral, pero sufre conjugación presistémica y metabolismo hepático de primer paso, que resulta una biodisponibilidad oral media de alrededor del 40%. La concentración plasmática máxima se alcanza después de 1-2 horas. Los alimentos retrasan y disminuyen la absorción en alrededor del 20%. Se ha informado que alcanza el estado estable durante la segunda mitad del ciclo de tratamiento con la administración diaria. El etinilestradiol se une en gran medida pero de forma inespecífica a la albúmina sérica (aproximadamente en 98%) e induce un aumento de las concentraciones séricas de SHBG. El volumen de distribución aparente del etinilestradiol es de 4-5 l/kg. Las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol disminuyen en dos fases, siendo la vida media terminal de alrededor de 24 horas. El etinilestradiol es metabolizado principalmente mediante hidroxilación aromática, con formación de diversos metabolitos hidroxilados y metilados, que están presentes como metabolitos libres y como conjugados con glucurónido y sulfato. La principal reacción oxidativa, 2-hidroxilación, es llevada a cabo por la isoenzima CYP3A4. El etinilestradiol se elimina en la orina y las heces bajo la forma de conjugados y sufre circulación enterohepática.

Farmacodinamia: Los anticonceptivos hormonales orales, ejercen su acción produciendo supresión de las gonadotrofinas, aunque el principal efecto de esta acción es la inhibición de la ovulación, se producen otras alteraciones que contribuyen al efecto anticonceptivo que incluyen cambios en el moco del cuello uterino (dificultando la entrada de los espermatozoides al útero) y en el endometrio (reduciendo la posibilidad de implantación del embrión).

Además, los AOC provocan, que el ciclo sea más regular y la menstruación con frecuencia resulta menos dolorosa y el sangrado más ligero. Lo que propicia una disminución de la incidencia de deficiencia de hierro.

La drospirenona tiene actividad antimineralocorticoide que puede prevenir el aumento de peso y otros síntomas causados por la retención de líquidos. Contrarresta la retención de sodio causada por los estrógenos, lo que da lugar a una muy buena tolerancia, y tiene efectos positivos sobre el síndrome premenstrual (SPM).

Se estudió drospirenona 3.00 mg, etinilestradiol 0.02 mg en el TDPM con un reducido intervalo libre de hormonas. En diversos ensayos controlados con placebo realizados en más de 1600 pacientes, drospirenona 3.00 mg, etinilestradiol 0.02 mg demostró superioridad clínica en el alivio de los síntomas del TDPM.

La drospirenona es el único gestágeno de uso aprobado, que presenta efectos antiandrogénicos, a diferencia de otros fármacos de su clase que tienen un efecto contrario al del estrógeno, respecto del aumento de la síntesis de la globulina transportadora de hormonas sexuales. Por lo tanto, refieren que la combinación del régimen sumado a la vida media de 30 horas de la drospirenona provee a la paciente de efecto antiandrogénico y de efecto sobre la globulina mencionada durante todo el ciclo de tratamiento. Cabe destacar que estas acciones del gestágeno y del estrógeno inducen una mejoría en las lesiones provocadas por el acné. La drospirenona (DROS) una progestina antiandrogénica que se caracteriza por ejercer efectos de tipo progestacional, antiandrogénico y antimineralocorticoide. Se administra de manera combinada con un estrógeno sintético como parte de la formulación de un AOC. Esta combinación ejerce una doble acción al antagonizar los efectos de los andrógenos endógenos y al disminuir la producción de sebo y la aparición de las lesiones de acné.

La combinación con etinilestradiol, la drospirenona demostró beneficios en los signos clínicos y bioquímicos del hiperandrogenismo gracias a su actividad antiandrogénica sin evidencia de deterioro significativo en los parámetros metabólicos, gracias a su actividad antimineralocorticoide. La drospirenona es una progestina con propiedades antimineralocorticoide y antiandrogénica, estrogénica, glucocorticoide y antiglucocorticoide. Esto le confiere un perfil bioquímico y farmacológico muy similar al de la hormona natural progesterona.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes. Insuficiencia renal, alteración de la función hepática, insuficiencia suprarrenal, antecedentes de transtornos tromboembólicos o tromboflebitis, cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular.

Enfermedad cardiaca valvular con complicaciones trombogénicas. Hipertensión severa. Diabetes con compromiso vascular. Cáncer de mama diagnosticado o sospechado. Cáncer de endometrio u otros tumores dependientes de los estrógenos, diagnosticados o sospechados. Sangrado genital anormal de causa desconocida, sangrado uterino anormal no menstrual, antecedentes de ictericia colestática del embarazo o con la toma de otros anticonceptivos. Tumor hepático (benigno o maligno) o enfermedad hepática activa. Embarazo sospechado o confirmado.

El hábito de fumar tabaco aumenta el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares serias con el uso de anticonceptivos orales. Este riesgo aumenta con la edad y con el tabaquismo severo (15 o más cigarrillos por día) y es muy marcado en mujeres mayores de 35 años. Se debe recomendar no fumar a las mujeres que toman anticonceptivos orales.

La Drospirenona es un progestágeno con actividad antimineralocorticoide, incluyendo el potencial de producir hipercalemia en pacientes con riesgo aumentado. IF-4200 no debe emplearse en mujeres que presenten condiciones que predisponen a la hipercalemia: insuficiencia renal, disfunción hepática e insuficiencia suprarrenal. Durante el primer ciclo deberá controlarse la calemia de las mujeres que se encuentren en tratamiento crónico con medicamentos que aumentan el potasio sérico: inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, antagonistas de la aldosterona, diuréticos de potasio, heparina y antiinflamatoríos no esteroides (AINEs).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales orales deben saber que estos medicamentos no protegen contra la infección HIV (SIDA) ni contra otras enfermedades de transmisión sexual. Es una buena práctica médica que todas las mujeres efectúen un control médico anual. En el caso de las mujeres que toman anticonceptivos orales, el examen físico debe ser diferido hasta después del comienzo de la toma y debe estar dirigido especialmente al control de la presión arterial, las mamas y los órganos pélvicos y abdominales, incluyendo citología cervical y exámenes de laboratorio relevantes.

En el caso de sangrado vaginal anormal persistente o recurrente deben adoptarse las medidas necesarias para descartar patología orgánica.

Las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama o que presentan nódulos en las mamas deben ser controladas con cuidado particular.

Algunos progestágenos pueden aumentar las LDL y hacer más difícil el control de las hiperlipidemias. Las mujeres con hiperlipidemia requieren mayores controles cuando toman anticonceptivos orales.

Los anticonceptivos orales deben interrumpirse ante la aparición de ictericia. Las hormonas esteroideas se metabolizan mal cuando hay alteración de la función hepática.

Las mujeres con antecedentes de depresión requieren control e interrupción de los anticonceptivos en caso de recurrencia de grado severo.

Las mujeres que usan lentes de contacto y experimentan cambios en la visión o cambios en la tolerancia a los lentes deben ser evaluadas por un oftalmólogo.

No deben usarse estrógenos ni progestágenos durante el embarazo. Si la mujer queda embarazada durante el tratamiento con ILIMIT® debe interrumpirse su administración.

Pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos se eliminan en la leche materna y se han informado algunas reacciones adversas raras en los lactantes. La lactancia puede resultar afectada por los anticonceptivos orales, al reducir la cantidad de leche y alterar su composición. Se recomienda no usar anticonceptivos mientras que la madre no haya suspendido completamente la lactación.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se menciona el riesgo aumentado de presentar reacciones adversas serias relacionadas con el uso de anticonceptivos orales: tromboflebitis, tromboembolismo arterial, embolismo pulmonar, infarto de miocardio, trombosis o hemorragia cerebral, hipertensión arterial, colestasis, adenomas o tumores benignos hepáticos.

Las reacciones adversas informadas en más del 1% de las mujeres que emplearon la asociación de drospirenona y etinilestradiol con fines anticonceptivos, pudiendo estar relacionadas o no con dicha asociación fueron: cefalea, trastorno menstrual, dolor mamario, dolor abdominal, náuseas, leucorrea, síndrome gripal, acné, candidiasis vaginal, depresión, diarrea, astenia, dismenorrea, dolor dorsal, infección, faringitis, sangrado intermenstrual, migraña, vómitos, mareos, nerviosismo, vaginitis, sinusitis, cistitis, bronquitis, gastroenteritis, reacción alérgica, infección urinaria, prurito, labilidad emocional, cirugía, erupción cutánea, infección respiratoria alta.

Las siguientes reacciones adversas han sido informadas en mujeres que recibían otros anticonceptivos orales y se considera que están relacionadas con los mismos: náuseas, vómitos, síntomas gastrointestinales (cólicos, distensión), sangrado intermenstrual, goteo intermenstrual, cambio en el flujo menstrual, amenorrea, infertilidad temporal después de la interrupción del tratamiento, edema, melasma que puede persistir, cambios en las mamas (tensión, agrandamiento, secreción), cambio en el peso corporal (aumento o disminución), cambios en el cuello uterino (erosión, secreción), disminución de la lactancia en el postparto inmediato, ictericia colestática, migraña, erupción cutánea alérgica, depresión, disminución de la tolerancia a los carbohidratos, candidiasis vaginal, cambio en la curvatura de la córnea, intolerancia a los lentes de contacto.

Las siguientes reacciones adversas han sido informadas en mujeres que recibían anticonceptivos orales y la relación causal no ha sido confirmada ni descartada: acné, síndrome de budd-chiari, cataratas, cambios en el apetito, cambios en la libido, colitis, síndrome simil cistitis, mareos, eritema multiforme, eritema nudoso, cefalea, síndrome urémico hemolítico, erupción hemorrágica, hirsutismo, alteración de la función renal, caída del cabello, nerviosismo, porfiria, síndrome premenstrual, vaginitis.

Se ha asociado el uso de anticonceptivos orales con el riesgo de padecer algunas enfermedades serias . Aunque el riesgo es muy pequeño en las mujeres sin otros factores predisponentes, los médicos que prescriben anticonceptivos orales deben estar familiarizados con la siguiente información relacionada con estos riesgos.

Trastornos Tromboembólicos y otros problemas vasculares:

Infarto de miocardio: Se ha informado un aumento del riesgo de infarto de miocardio con el uso de anticonceptivos orales. Presentan este riesgo principalmente las mujeres fumadoras o que presentan otros factores de riesgo subyacentes de enfermedad coronaria como hipertensión arterial, hipercolesterolemia, obesidad y diabetes y las mujeres de 35 años o mayores. Los anticonceptivos orales pueden favorecer el desarrollo de algunos factores de riesgo (trastorno del metabolismo de los carbohidratos y los lípidos, aumento de la presión arterial). Los anticonceptivos orales deben ser empleados con precaución en mujeres con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Tromboembolismo: Se ha informado un aumento del riesgo de enfermedad trombótica o tromboembólica asociado con el uso de anticonceptivos orales que no está relacionado con la duración del tratamiento y desaparece con la interrupción del uso. También se ha informado acerca del aumento del riesgo de complicaciones tromboembólicas postquirúrgicas, que puede ser aún mayor cuando existen otros factores predisponentes. Si es posible, los anticonceptivos orales deben ser interrumpidos por lo menos desde cuatro semanas antes y hasta por lo menos 2 semanas después de la cirugía asociada con riesgo de tromboembolismo y durante toda inmovilización prolongada. Como existe un riesgo similar en el postparto inmediato, los anticonceptivos orales no deben iniciarse antes de las 4 a 6 semanas después del parto.

Enfermedad cerebrovascular: Se ha demostrado que los anticonceptivos orales aumentan el riesgo de accidente cerebrovascular trombótico y hemorrágico, siendo este riesgo mayor en mujeres mayores de 35 años, hipertensas y que fuman. La hipertensión arterial es un factor de riesgo adicional para ambos tipos de accidente cerebrovascular, mientras que el hábito de fumar lo es sólo para los accidentes hemorrágicos.

Se ha demostrado una asociación positiva entre la cantidad de estrógenos y progestágenos en los anticonceptivos orales y el riesgo de enfermedad vascular. Según los buenos principios de la terapéutica debe minimizarse la exposición a los estrógenos y los progestágenos, debiéndose emplear la menor cantidad compatible con una baja frecuencia de fracasos y las necesidades de cada paciente en particular.

Mortalidad: La mortalidad relacionada con todos los métodos anticonceptivos, incluyendo los hormonales orales, es menor que la mortalidad relacionada con el parto, con excepción de los anticonceptivos orales en mujeres fumadoras de 35 años o más o en mujeres no fumadoras de 40 años o más. Sin embargo, aunque el riesgo esté aumentado en mujeres no fumadoras mayores de 40 años, también existe un mayor riesgo asociado con el embarazo y con los procedimientos médicos y quirúrgicos que puedan resultar necesarios en estas mujeres si no tienen acceso a un medio anticonceptivo eficaz. Por lo tanto, se considera que los beneficios del uso de los anticonceptivos orales superan a los riesgos potenciales.

Cáncer de mama y de los órganos reproductores: Se ha informado que el riesgo de cáncer de mama puede estar levemente incrementado en mujeres que usan o que han usado recientemente anticonceptivos orales. El riesgo disminuye en el tiempo después de la interrupción del uso y desaparece completamente a los 10 años de haberlos interrumpido. El aumento del riesgo puede deberse a una detección temprana (las mujeres que toman anticonceptivos están sometidas a un control clínico regular), a los efectos biológicos de las hormonas o a ambas causas. El cáncer diagnosticado en mujeres que usan o que han usado anticonceptivos orales tiende a ser menos avanzado que en las mujeres que nunca los han usado. Las mujeres que tienen o han tenido cáncer de mama no deben usar anticonceptivos orales porque estos tumores son sensibles a las hormonas.

Algunos estudios sugieren que los anticonceptivos orales presentan relación con un aumento del riesgo de neoplasia cervical intraepitelial en algunas poblaciones de mujeres, sin embargo, continúa la controversia sobre la relación de estos hallazgos con diferencias en las conductas sexuales y otros factores.

Trastornos hepáticos y biliares: Deben evitarse los anticonceptivos orales en las mujeres con antecedentes de colestasis durante el embarazo o con el uso de otros anticonceptivos hormonales.

Se ha observado un aumento de la incidencia de adenomas hepáticos benignos con el uso de anticonceptivos orales. Aunque la incidencia es rara, el riesgo aumenta luego de los cuatro años de uso. La ruptura de estos raros adenomas hepáticos benignos puede poner en riesgo la vida por hemorragia intraabdominal.

Lesiones oculares: Se han informado casos de trombosis de la retina asociados con los anticonceptivos orales. Éstos deben ser interrumpidos si se presenta una pérdida parcial o completa de la visión, comienzo de proptosis o diplopía, papiledema o lesiones vasculares de la retina. Deben adoptarse de inmediato las medidas de diagnóstico y tratamiento adecuadas.

Uso antes del embarazo o en la fase inicial del mismo: Se ha demostrado que el uso de anticonceptivos orales antes del embarazo no aumenta el riesgo de defectos en el nacimiento y que tomarlos inadvertidamente durante la fase inicial del embarazo no produce efectos teratogénicos.

Los anticonceptivos orales no deben usarse para inducir sangrado vaginal por deprivación como prueba de embarazo. Tampoco deben ser empleados para tratar la amenaza de aborto o el aborto habitual.

Efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos y los lípidos: Los anticonceptivos orales pueden ocasionar intolerancia a la glucosa. Las mujeres prediabéticas o diabéticas deben ser controladas cuidadosamente mientras se encuentren usando anticonceptivos orales. Se ha informado una disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) con la mayoría de los progestágenos y un aumento con los estrógenos. Se ha informado aumento de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) con algunos progestágenos. El efecto neto del anticonceptivo oral sobre las HDL depende del correcto balance entre estrógenos y progestágenos y de la cantidad y la naturaleza de estos últimos.

Una pequeña proporción de mujeres puede presentar hipertrigliceridemia persistente mientras se encuentra usando anticonceptivos orales.

Presión arterial: Se ha informado aumento de la presión arterial en mujeres que toman anticonceptivos orales. Este aumento es más común en las mujeres de mayor edad, con uso continuado y con mayores concentraciones de progestágenos.

En mujeres con antecedentes de hipertensión arterial o de enfermedades relacionadas con hipertensión (incluidas ciertas nefropatías) es preferible intentar el uso de otros métodos anticonceptivos. Si una mujer con hipertensión decide tomar anticonceptivos orales, debe ser controlada cuidadosamente y éstos deben ser interrumpidos ante un aumento significativo de la presión arterial. En la mayoría de las mujeres la presión arterial vuelve a la normalidad con la interrupción de los anticonceptivos orales.

Cefalea: El comienzo o la exacerbación de la migraña o el desarrollo de cefalea con un nuevo patrón que es recurrente, persistente o severo, requiere la interrupción de los anticonceptivos orales y la evaluación de la causa.

Anormalidades del sangrado: En algunas mujeres puede no producirse el sangrado vaginal por deprivación durante la semana de los comprimidos inactivos (blancos). Se recomienda descartar el embarazo en las mujeres que presentan falta de sangrado vaginal por deprivación durante dos ciclos.

En las mujeres que no han cumplido el esquema de dosificación debe considerarse la posibilidad de embarazo con la primera falta de sangrado. El anticonceptivo oral debe interrumpirse si se confirma el embarazo.

Se ha informado sangrado y goteo vaginal intermenstrual en algunas mujeres que toman anticonceptivos orales, especialmente durante los tres primeros meses de uso. Si el sangrado es persistente o recurrente, se deben considerar las causas no hormonales de sangrado y se deben tomar las medidas diagnósticas adecuadas para descartar el embarazo, infección, enfermedades malignas, etc. Excluida la patología, la continuación del tratamiento o el cambio a otra formulación puede resolver el problema. En caso de amenorrea se debe descartar el embarazo.

En algunas mujeres se puede producir amenorrea u oligomenorrea al abandonar los anticonceptivos orales, especialmente si esta condición existía antes de iniciarlos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Teratogenicidad: Se ha informado un retraso de la osificación en los fetos en un estudio efectuado con la administración de dosis elevadas de drospirenona a ratas preñadas.

En un estudio efectuado en conejos se informó con las dosis más altas un aumento de la pérdida fetal y un retraso del desarrollo fetal (retraso de la dosificación de los huesos pequeños, fusión de costillas). Cuando se administró asociada con etinilestradiol en el periodo de desarrollo genital se observó feminización de los fetos de sexo masculino.

En un estudio efectuado en monos rhesus no se observaron efectos teratogénicos ni feminización de los fetos.

Carcinogénesis: La administración de dosis elevadas de drospirenona asociada con etinilestradiol durante 24 meses a animales de experimentación mostró un aumento de la incidencia de desarrollo de carcinomas en las glándulas harderianas en los ratones y de feocromocitomas en las ratas que recibieron drospirenona sola.

La drospirenona demostró ser no mutagénica en una variedad de pruebas in vitro (test de ames, prueba de mutación del gen pulmonar de hámster chino, prueba de daño cromosómico en linfocitos humanos) e in vivo (prueba del micronúcleo en ratones).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Rifampicina: La rifampicina aumenta el metabolismo del etinilestradiol y algunos progestágenos. Se han informado disminución de la eficacia anticonceptiva y aumento de las irregularidades menstruales con el uso concomitante de anticonceptivos orales y rifampicina.

Anticonvulsivantes: Se ha demostrado aumento del metabolismo del etinilestradiol y/o algunos progestágenos con fenobarbital, fenitoína y carbamazepina, que puede resultar en una disminución de la eficacia anticonceptiva.

Antibióticos: Se han informado casos de embarazo durante el uso de anticonceptivos orales con la administración de antimicrobianos tales como ampicilina y tetraciclina. Sin embargo, no se han observado efectos de los antibióticos (excepto rifampicina) sobre la concentración plasmática de los esteroides sintéticos.

Griseofulvina: Datos clínicos sugieren que griseofulvina podría reducir la eficacia de drospirenona/etinilestradiol. Se han reportado casos de irregularidades menstruales (sangrado abundante, amenorrea, sangrado irregular) o embarazo no intencionado subsecuente a la adición de griseofulvina al tratamiento de pacientes con AOC.

Atorvastatina: Su administración concomitante con un anticonceptivo oral produjo un aumento del 30% de la concentración de noretindrona y de 20% del etinilestradiol.

Tizanidina: La coadministración de AOC con tizanidina podría incrementar significativamente las concentraciones plasmáticas y los efectos farmacológicos de tizanidina. El mecanismo propuesto es la inhibición del metabolismo de tizanidina vía el citocromo CYP450/1A2. Se ha reportado una disminución del 50% en la depuración de tizanidina en mujeres con esta terapia combinada. Los efectos adversos concomitantes incluyen sordera, fosfenos, hipotensión, bradicardia o síncope. Se debe valorar el riesgo/beneficio de la adición de tizanidina a la terapia con AOC.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum o hipérico): Puede inducir las enzimas hepáticas (citocromo P450) y el transportador p-glicoproteína, reducir la eficacia anticonceptiva y resultar en sangrado intermenstrual.

Otros: El ácido ascórbico y el paracetamol pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de algunos estrógenos sintéticos, posiblemente por inhibición de la conjugación. Efectos de la drospirenona sobre otros fármacos. Se ha informado, sobre la base de estudios in vitro e in vivo, que la drospirenona en las dosis terapéuticas presenta baja propensión a interactuar en forma significativa con las enzimas del citocromo P450.

Es posible el aumento del potasio sérico en las mujeres que toman ILIMIT® con otros fármacos que también lo aumentan. Se ha informado que la administración concomitante de drospirenona 3 mg/estradiol 1 mg y enalapril 20 mg/día no produjo aumento del potasio sérico ni hipercalemia.

Efectos de los anticonceptivos orales sobre otros fármacos: Los anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol pueden inhibir el metabolismo de la ciclosporina, la prednisolona y la teofilina, aumentando sus concentraciones plasmáticas. Los anticonceptivos orales pueden inhibir la conjugación de otros fármacos. Se ha informado disminución de la concentración plasmática de paracetamol y aumento del clearance de temazepam, ácido salicílico, morfina y ácido clofíbrico cuando se los administra con anticonceptivos orales. Se ha sugerido una reducción de la eficacia anticonceptiva y un aumento de las irregularidades menstruales con la fenilbutazona.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los anticonceptivos orales pueden afectar ciertas pruebas de función hepática o endocrina o la determinación de ciertos componentes de la sangre.

Se han informado los siguientes cambios:

Aumento de la protrombina y de los factores VII, VIII, IX y X. Disminución de la antitrombina 3. Aumento de la agregabilidad plaquetaria inducida por norepinefrina.

Aumento de la globulina transportadora de tiroxina (TGB) llevando a un aumento de la hormona tiroidea circulante total, confirmado mediante la determinación del yodo unido a proteína (PBI) o de la T4 por radioinmunoensayo. La captación de T3 libre por resina disminuye, reflejando la elevación de la TGB, la concentración de T4 libre no se modifica.

Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en plasma.

Las globulinas transportadoras de hormonas sexuales están aumentadas y ocasionan niveles aumentados de esteroides sexuales y corticoides circulantes; sin embargo, las concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas permanecen sin cambios.

Los triglicéridos pueden estar aumentados.

La tolerancia a la glucosa puede estar disminuida.

La concentración plasmática de folato puede estar disminuida. Esto puede ser de importancia clínica en mujeres que quedan embarazadas al poco tiempo de interrumpir los anticonceptivos orales.

La drospirenona produce un aumento de la actividad de la renina plasmática y la aldosterona plasmática, inducidos por su leve actividad antimineralocorticoide.

PRECAUCIONES GENERALES: Los mecanismos por los que los AOC pueden inducir enfermedad cardiovascular (ECV), implican la acción de los estrógenos sobre el sistema hemostático, la de los gestágenos sobre el metabolismo de los lípidos y la acción combinada de ambos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono y la tensión arterial.

El infarto agudo de miocardio (IAM) es raro en mujeres en edad reproductiva, el riesgo basal en mujeres sanas aumenta con la edad y se estima 0.2 y 2 casos/100.000 a los 30-34 y 40-44 años respectivamente. El uso de AOC eleva el riesgo de IAM según otros factores de riesgo como tabaquismo, HTA, hipercolesterolemia, diabetes y obesidad. Este incremento en usuarias de AOC es mayor si son fumadoras y este efecto es significativo en mujeres fumadoras mayores de 35 años.

El accidente cerebro vascular (ACV) isquémico es muy raro en mujeres sanas en edad reproductiva, la incidencia aumenta con la edad. Estudios epidemiológicos muestran un riesgo 2.2 veces mayor en usuarias de AOC de baja dosis respecto a no usuarias y este no relaciona con diferentes progestágenos. La incidencia de ACV isquémico se incrementa en mujeres que presentan migraña con aurea, en las migrañas sin aurea no se ha constatado mayor frecuencia. El uso de AOC aumenta de 2 a 4 veces el riesgo de ACV isquémico en mujeres con migraña. Las mujeres con aurea visual o déficit neurológico asociado a migraña o mayores de 35 años con migraña sin aurea o fumadoras tienen un aumento de riesgo significativamente mayor de ACV isquémico.

El riesgo de AVC hemorrágico en mujeres menores de 35 años sin otros factores de riesgo como HTA o tabaquismo no se modifica con el uso de AOC. En usuarias con HTA el riesgo crece.

Tromboembolismo venoso (TEV): Los datos disponibles sobre TEV y uso de anticonceptivos proceden en su mayoría de estudios epidemiológicos realizados con AOC, las advertencias de uso se consideran aplicables a los anticonceptivos combinados que usan otras vías de administración.

Es una reacción adversa poco frecuente, en 1-2% de los casos. Los AOC multiplican por 3 el riesgo de TEV, este riesgo varía con la dosis de EE, el tipo de progestágeno y la vía de administración y es mayor durante el primer año de toma. Sin embargo, el riesgo absoluto sigue siendo bajo y menor que en el embarazo.

La edad y la obesidad incrementan los episodios de TEV, las usuarias de AOC con obesidad presentan un riesgo dos veces superior respecto a no obesas por lo que la toma de AOC debe evitarse en mujeres perimenopáusicas obesas.

Cáncer: Los AOC se han relacionado con mayor riesgo de ciertos tipos de cáncer y menor de otros. Los hallazgos más relevantes del trabajo fueron que las usuarias frente a no usuarias presentaban una reducción significativa del 12% en el riesgo de cualquier cáncer (RR 0.88 IC 95% 0.83-0.94), disminución significativa del riesgo de cáncer colorrectal, cuerpo uterino y de ovario y un pequeño pero no significativo aumento de riesgo de cáncer de pulmón, cérvix, sistema nervioso central e hipófisis. No se hallaron diferencias entre los 2 grupos en cuanto al riesgo de cáncer de mama. En usuarias durante más de 8 años sí hubo un aumento significativo de riesgo de cáncer de cérvix (RR 2.73 IC 95% 1.61-4.61) y de SNC e hipófisis (RR 5.51 IC 95% 1.38-22.5) y una reducción significativa del cáncer de ovario (RR 0.38 IC 0.16-0.88). El efecto protector de los AOC sobre el cáncer de ovario se mantuvo al menos 15 años después de suspender el tratamiento.

Existe controversia sobre el impacto de la AOC sobre el cáncer de mama. Estudios epidemiológicos, no hallan relación entre los AOC y el riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida. El uso de AOC se ha asociado a mayor riesgo de desarrollar cáncer invasivo de cérvix.

La infección por papiloma virus es el principal agente causal del cáncer de cérvix, los AOC actuarían como cofactor en el desarrollo del tumor.

Disminución de la eficacia: La diarrea y el vómito intenso pueden interferir con la efectividad de las tabletas o grageas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Para lograr un efecto anticonceptivo óptimo, los comprimidos de ILIMIT® deben tomarse con un poco de líquido, siempre a la misma hora del día, preferentemente con la cena o antes de dormir, tratando de no exceder los intervalos de 24 horas entre tomas.

ILIMIT® 21/7 (drospirenona 3.00 mg/etinilestradiol 0.03 mg) está constituido por dos clases de comprimidos: 21 comprimidos activos de color amarillo y 7 comprimidos inactivos de color blanco sin contenido hormonal.

ILIMIT® 24/4 (drospirenona 3.00 mg/etinilestradiol 0.02 mg) está constituido por dos clases de comprimidos: 24 comprimidos activos de color rosa y 4 comprimidos inactivos de color blanco sin contenido hormonal.

Si no se ha usado ningún anticonceptivo hormonal previamente (en el mes anterior). Los comprimidos se empezarán a tomar el día 1 del ciclo natural de la mujer (es decir, el primer día de la hemorragia menstrual). También se puede empezar en los días 2-5, pero en ese caso se recomienda utilizar adicionalmente en el primer ciclo un método de barrera durante los 7 primeros días de toma de comprimidos.

Tabla de esquemas de tratamiento por indicación terapéutica

ILIMIT® debe tomarse en forma continuada, respetando el orden de los comprimidos indicado en el envase, a razón de un comprimido activo (amarillo o rosa) por día durante 21 o 24 días consecutivos, según presentación, seguidos por un comprimido inactivo (blanco) por día durante los siete o cuatro días restantes del ciclo, según presentación.

Se debe comenzar a tomar los comprimidos activos del siguiente ciclo (rosa o amarillo) al día siguiente de tomar el último comprimido inactivo (blanco) del ciclo anterior, se haya presentado o no el sangrado vaginal por deprivación o aunque éste siga en curso.

Si en alguna oportunidad se demora el comienzo de las tomas del ciclo siguiente de tratamiento y se inicia con posterioridad al día siguiente de la toma del último comprimido inactivo (blanco), se utilizará otro método anticonceptivo adicional de seguridad (preservativo masculino o femenino o espermicida) hasta que se hayan tomado los comprimidos activos (rosa o amarillo) durante 7 días consecutivos.

Cuando se comience a tomar ILIMIT® en reemplazo de otro anticonceptivo oral, se iniciará la toma de ILIMIT® el mismo día que se hubiera comenzado a tomar un nuevo envase del anticonceptivo anterior.

El sangrado vaginal por deprivación suele presentarse 2 a 3 días después de iniciar la toma de los comprimidos inactivos (blancos) y es posible que continúe cuando corresponda comenzar el envase siguiente.

Si apareciera goteo o sangrado intermenstrual se continuará tomando los comprimidos normalmente. Estos sangrados suelen ser transitorios y sin consecuencias significativas. Sin embargo, se deberá consultar al médico si el sangrado fuera intenso o prolongado.

Aunque el embarazo es sumamente improbable si se toma ILIMIT® de acuerdo con el esquema establecido, debe considerarse la posibilidad de embarazo si no sucediera el sangrado vaginal por deprivación. Se recomienda descartar el embarazo en las mujeres que cumplen estrictamente el esquema de administración y que presentan falta de sangrado durante dos ciclos. En las mujeres que no cumplen el esquema de dosificación (olvido de uno o más comprimidos activos o comienzo de las tomas uno o más días después de lo debido) debe considerarse la posibilidad de embarazo con la primera falta de sangrado. El anticonceptivo oral debe interrumpirse si se confirma el embarazo.

El riesgo de embarazo aumenta con cada comprimido activo (rosa o amarillo) que se olvida. Si aparece sangrado vaginal intermenstrual con el olvido de la toma de los comprimidos activos, éste suele ser transitorio y sin consecuencias.

Si se olvida la toma de uno o más comprimidos inactivos (blancos) existe una adecuada protección contra el embarazo si se comienzan a tomar nuevamente los comprimidos activos (rosa) el día que corresponda.

Luego del parto, las mujeres que no amamantan pueden comenzar a tomar ILIMIT® como anticonceptivo en la quinta semana del postparto. En estos casos debe considerarse el aumento del riesgo de enfermedad tromboembólica durante el postparto.

Intervalos de dosis: ILIMIT® debe administrarse cada 24 horas.

Duración de los tratamientos: La duración del tratamiento es variable y está directamente relacionada con el tiempo que se desea mantener la prevención del embarazo.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Descripción clínica: No se han informado efectos serios en niños pequeños que ingirieron dosis elevadas de anticonceptivos orales. La sobredosis puede producir náuseas y vómitos y en las niñas sangrado vaginal leve por deprivación.

La drospirenona es un análogo de la espironolactona con propiedades antimineralocorticoides por lo cual se recomienda, en caso de sobredosis, controlar el sodio y el potasio sérico y descartar acidosis metabólica. No existe antídoto y el tratamiento debe ser sintomático.

Tratamiento: Ante la eventualidad de una sobredosificación, acudir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología.

Antídotos específicos: No se han descrito.

PRESENTACIONES: Cajas con 21 comprimidos activos color amarillo (Drospirenona 3 mg, Etinilestradiol 0.03 mg) y 7 comprimidos inactivos color blanco.

Cajas con 24 comprimidos activos color rosa (Drospirenona 3 mg, Etinilestradiol 0.02 mg) y 4 comprimidos inactivos color blanco.

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Léase instructivo anexo. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se use en el embarazo y lactancia.

En caso de presentar alguna reacción adversa al medicamento, favor de reportarla a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@siegfried.com.mx

o al teléfono 800-800-2255.

SIEGFRIED RHEIN, S.A. de C.V.

Calle 2 No. 30

Fracc. Industrial Benito Juárez, C.P. 76120

Querétaro, Querétaro, México

Reg. Núm. 143M2010, SSA IV

103300CT050655