FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene: Azatioprina 50 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

IMURAN® se emplea como un antimetabolito inmunodepresor, ya sea solo o, con mayor frecuencia, en combinación con otros agentes (usualmente corticosteroides) y procedimientos que influyen en la respuesta inmunitaria. Existe la posibilidad de que el efecto terapéutico sólo sea evidente una vez que transcurren semanas o meses y, además, puede incluir un efecto restrictor de esteroides, reduciendo de esta forma la toxicidad asociada con altas dosis y el uso prolongado de corticosteroides.

IMURAN®, administrado en combinación con corticosteroides u otros agentes o procedimientos inmunodepresores, o ambos, se indica para favorecer la supervivencia de los trasplantes de órganos, como los trasplantes de riñón, trasplantes de corazón y trasplantes de hígado. También reduce los requerimientos de corticosteroides de los receptores de trasplantes renales.

IMURAN® se indica en el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria (EII) de grado moderado a severo (enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa) en los pacientes que requieren la administración de una terapia con corticosteroides, en aquellos incapaces de tolerar alguna terapia con corticosteroides o en los pacientes cuya enfermedad sea resistente a otra terapia estándar de primera línea.

IMURAN®, administrado solo o, con mayor frecuencia, en combinación con corticosteroides u otros fármacos y procedimientos, o ambos, ha proporcionado algún beneficio clínico (el cual puede incluir una reducción en la dosificación o la suspensión de la terapia con corticosteroides) en una proporción de pacientes que padecen algunos de los siguientes padecimientos: Artritis reumatoide severa.

Lupus eritematoso sistémico.

Dermatomiositis y polimiositis.

Hepatitis crónica activa autoinmune.

Pénfigo vulgar.

Poliarteritis nodosa.

Anemia hemolítica autoinmune.

Púrpura trombocitopénica idiopática crónica resistente al tratamiento.

Esclerosis múltiple recidivante y remitente.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Cuando se administra vía oral, la azatioprina parece experimentar una absorción óptima de las vías gastrointestinales superiores.

Distribución: Los estudios realizados en ratones con 35S_azatioprina no mostraron concentraciones excepcionalmente altas en algún tejido en particular, pero se encontró una pequeña cantidad de 35S en el encéfalo. Los nucleótidos formados en el metabolismo de la azatioprina no atraviesan las membranas celulares, por lo que no circulan en los líquidos corporales.

Metabolismo: La azatioprina sufre una rápida degradación in vivo a 6-MP.y a una fracción metilnitroimidazol. La 6-MP atraviesa rápidamente las membranas celulares y se convierte intracelularmente en varios tio-análogos de la purina, los cuales incluyen al nucleótido activo principal: el ácido tioinosínico. La velocidad de conversión varía de una persona a otra. La oxidación de la 6-MP al metabolito inactivo, el ácido tioúrico, es realizada por la oxidasa de xantina, la cual es una enzima inhibida por el alopurinol. Variante NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T): Estudios recientes indican que existe una fuerte asociación entre la variante NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys] (también conocida como NUDT15 R139C [rs116855232]), que se cree que conduce a una pérdida de la función de la enzima NUDT15, y toxicidad mediada por tiopurinas, como leucopenia y alopecia. La frecuencia de NUDT15 c.415C>T tiene una variabilidad étnica de 9.8% en los asiáticos orientales, 3.9% en hispanos, 0.2% en europeos y 0.0% en africanos, lo que indica un mayor riesgo para la población asiática. Los pacientes que son homocigotos para la variante de NUDT15 (alelos de riesgo NUDT15 T) tienen un riesgo excesivo de toxicidad por tiopurinas en comparación con los homocigotos C.

Las dosis reducidas de tiopurinas para los pacientes que portan las variantes de NUDT15 pueden disminuir su riesgo de toxicidad. Por lo tanto, el análisis genotípico que determina el genotipo de NUDT15 debe determinarse para todos los pacientes, incluidos los pacientes pediátricos, antes de iniciar el tratamiento con tiopurinas (ver Dosis y vía de administración). Se recomienda al médico que prescribe que establezca si se requiere una reducción de la dosis en función de la respuesta del paciente al tratamiento y de su perfil genético.

Los pacientes con variantes tanto en la enzima NUDT15 como en la TPMT son significativamente menos tolerantes a las tiopurinas que aquellos con alelos de riesgo en sólo uno de estos dos genes.

No se comprende el mecanismo preciso de la toxicidad relacionada con la tiopurinas asociada a NUDT15. Eliminación: La (6-MP) se elimina principalmente como un metabolito inactivo oxidado, el ácido tioúrico, independientemente de que sea directo o se derive in vivo de la azatioprina.

La mercaptopurina, un metabolito de la azatioprina se ha identificado en el calostro y la leche materna de las mujeres que reciben tratamiento con azatioprina.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción:

El mecanismo de acción de la azatioprina no ha sido completamente determinado, por lo que se han sugerido varios mecanismos:

1. Liberación de 6-mercaptopurina (6-MP) que actúa como un antimetabolito de las purinas.

2. Posible bloqueo de los grupos -SH por alquilación.

3. Inhibición de la biosíntesis del ácido nucleico por diferentes vías, lo que previene Ia proliferación de las células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune.

4. Daño al ácido desoxirribonucléico (ADN) a través de la incorporación de tioanálogos de la purina.

Efectos farmacodinámicos:

La azatioprina es un derivado imidazol de la 6-mercaptopurina (6-MP). La actividad de la fracción metilnitroimidazol, un metabolito de la azatioprina, aún no se define con claridad. Sin embargo, en varios sistemas parece modificar la actividad de la azatioprina, en comparación con la de la 6-MP.

Las concentraciones plasmáticas de azatioprina y 6-MP no se correlacionan óptimamente con la eficacia terapéutica o la toxicidad de la azatioprina, por lo que carecen de valor pronóstico.

Debido a estos mecanismos, existe la posibilidad de que el efecto terapéutico de IMURAN® sólo sea evidente después de varias semanas o meses de tratamiento.

CONTRAINDICACIONES:

IMURAN® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la azatioprina o cualquier otro componente de la fórmula. La hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina debe alertar al médico de una probable hipersensibilidad al IMURAN®.

A los pacientes sospechosos de haber presentado previamente una reacción de hipersensibilidad a 6- mercaptopurina no se les debe recomendar la utilización de su profármaco azatioprina, y viceversa, a menos que el paciente haya sido confirmado como hipersensible al fármaco responsable con pruebas alergológicas, y diera negativo para el otro.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

IMURAN® no debe administrarse a pacientes embarazadas, o con probabilidad de embarazarse en un futuro cercano, sin que se realice una evaluación cuidadosa del riesgo ponderado contra el beneficio.

Se han producido comunicaciones de retraso en el crecimiento intrauterino, nacimiento prematuro y bajo peso al nacer, después de la exposición materna a IMURAN®, en particular cuando se administra en combinación con corticosteroides. También han surgido comunicaciones de aborto espontáneo después de la exposición materna o paterna.

Después de la administración materna de IMURAN®, se han encontrado bajas concentraciones de azatioprina, de sus metabolitos o de ambos, en la sangre fetal y el líquido amniótico.

Se ha comunicado leucopenia o trombocitopenia, o ambos trastornos, en una proporción de neonatos cuyas madres tomaron IMURAN® durante su embarazo. Se recomienda tener cuidados adicionales en la vigilancia hematológica durante el embarazo.

Se ha identificado 6-mercaptopurina en el calostro y la leche materna de mujeres que reciben tratamiento con IMURAN®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

En lo referente a IMURAN®, no existe documentación clínica moderna que pueda utilizarse como soporte para determinar la frecuencia de los efectos adversos. Estos efectos adversos pueden variar en su incidencia, según la indicación. Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de la frecuencia de incidencia: Muy común ≥1/10, común ≥1/100 y <1/10, no común ≥1/1,000 y <1/100, rara ≥1/10,000 y <1/1,000, muy rara <1/10,000.

Infecciones e infestaciones:

Muy comunes: Infecciones virales, micóticas y bacterianas en pacientes de trasplante que reciben azatioprina en combinación con otros agentes inmunodepresores. No comunes: Infecciones virales, micóticas y bacterianas en otras poblaciones de pacientes.

Algunos pacientes que reciben IMURAN®, ya sea solo o en combinación con otros agentes inmunodepresores, particularmente corticosteroides, han mostrado un aumento en la sensibilidad a las infecciones virales, micóticas y bacterianas, con inclusión de la infección severa o atípica con varicela, herpes zóster y otros agentes infecciosos (véase Precauciones generales).

Muy raras: Se han reportado casos de PML asociados con el virus de JC después de utilizar azatioprina en combinación con otros inmunosupresores (véase Precauciones generales).

Neoplasias benignas y malignas y no específicas (incluyendo quistes y pólipos):

Raras: Neoplasias, incluyendo trastornos linfoproliferativos, cánceres de la piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (Kaposi y no Kaposi), cáncer cervicouterino in situ, mielodisplasia y leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico (véase Precauciones generales).

Los pacientes que reciben fármacos inmunodepresores, incluyendo azatioprina están en mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos y otras neoplasias malignas, especialmente cánceres de la piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (Kaposi y no Kaposi) y cáncer cervicouterino in situ. El mayor riesgo parece estar relacionado con el grado y duración de inmunosupresión. Se ha reportado que la discontinuación de la inmunosupresión puede proporcionar una regresión parcial del trastorno linfoproliferativo.

En raras ocasiones se han producido comunicaciones de mielodisplasia y leucemia mieloide agudas (algunas asociadas con anormalidades cromosómicas).

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático. Muy común: Depresión de la función de la médula ósea; leucopenia.

Común: Trombocitopenia.

No común: Anemia.

Raros: Agranulocitosis, pancitopenia, anemia aplásica, anemia megaloblástica, hipoplasia eritroide.

Es posible que se asocie a la formulación IMURAN® con alguna depresión de la función de la médula ósea, relacionada con la dosis y generalmente reversible, expresada con mayor frecuencia como leucopenia y, en ocasiones, como anemia y trombocitopenia y, rara vez, como agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. Esto ocurre particularmente en pacientes predispuestos a mielotoxicidad, como en aquellos que presentan deficiencia de TPMT e insuficiencia renal o hepática, así como en pacientes que no reducen la dosificación de IMURAN® cuando reciben concurrentemente terapia con alopurinol.

Se han producido aumentos reversibles, y relacionados con la dosis, en el volumen corpuscular medio y el contenido de hemoglobina de los eritrocitos, los cuales se asocian con la terapia con IMURAN®. También se han observado cambios megaloblásticos en la médula ósea, pero en raras ocasiones se ha observado anemia megaloblástica e hipoplasia eritroide severas.

Trastornos del sistema inmunitario:

No comunes: Reacciones de hipersensibilidad.

Muy raros: Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

En algunas ocasiones se han descrito diversos síndromes clínicos distintos, los cuales parecen ser manifestaciones idiosincrásicas de hipersensibilidad, posteriores a la administración de IMURAN®.

Las características clínicas incluyen malestar general, mareos, náuseas, vómito, diarrea, fiebre, rigidez, erupciones, exantema, vasculitis, mialgia, artralgia, hipotensión, disfunción renal, disfunción hepática y colestasis (véase Reacciones secundarias y adversas - Trastornos hepatobiliares).

En muchos casos, al repetir la prueba de exposición se ha confirmado una asociación con IMURAN®.

En la mayoría de los casos, la suspensión inmediata del tratamiento con IMURAN®, así como la institución pertinente de soporte circulatorio, han conducido a la recuperación. Otra patología subyacente muy manifiesta ha contribuido a las muertes que en muy raras ocasiones se han comunicado. Después de que surge alguna reacción de hipersensibilidad a IMURAN®, debe considerarse cuidadosamente la necesidad individual de seguir con su administración.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy raro: Neumonía intersticial reversible. Trastornos gastrointestinales:

Común: Náuseas (sólo con la formulación IMURAN® en tabletas).

No común: Pancreatitis.

Muy raros: Colitis, diverticulitis y perforación intestinal comunicados en la población de trasplante, así como diarrea severa comunicada en la población que padece la enfermedad intestinal inflamatoria.

Una minoría de pacientes experimenta náuseas cuando recibe oralmente IMURAN® por primera vez, la cual aparentemente puede mitigarse al administrar las tabletas después de las comidas.

Se han descrito complicaciones graves, las cuales incluyen colitis, diverticulitis y perforación intestinal en receptores de trasplante que reciben terapia inmunodepresora. Sin embargo, su etiología no se encuentra claramente establecida; posiblemente hay una implicación de corticoesteroides administrados a dosis elevadas. Al repetir la prueba de exposición, se ha comunicado diarrea severa recurrente en pacientes tratados con IMURAN® por enfermedad intestinal inflamatoria. Al tratar a estos pacientes, se debe tener presente la posibilidad de que la exacerbación de los síntomas se relacione con el fármaco.

Han surgido comunicaciones de pancreatitis en un porcentaje reducido de pacientes que reciben tratamiento con IMURAN®, particularmente en sujetos con trasplante de riñón y aquellos diagnosticados con la enfermedad intestinal inflamatoria. Resulta difícil poder establecer una relación entre los casos de pancreatitis y la administración de algún fármaco en particular, aunque la repetición de la prueba de exposición ha confirmado ocasionalmente alguna asociación con IMURAN®.

Trastornos hepatobiliares:

No comunes: Colestasis, pruebas de función hepáticas anormales.

Raro: Lesión hepática potencialmente mortal.

En ocasiones han surgido comunicaciones de colestasis y deterioro de la función hepática, las cuales se asocian con la terapia de IMURAN® y suelen ser reversibles al suspenderse el tratamiento. Esta situación puede asociarse con síntomas de alguna reacción de hipersensibilidad (véase Reacciones secundarias y adversas - Trastornos del sistema inmunitario).

En raras ocasiones se ha descrito deterioro hepático, potencialmente mortal, asociado con la administración crónica de IMURAN®, principalmente en pacientes de trasplante. Los hallazgos histológicos incluyen dilatación sinusoidal, púrpura hepática, enfermedad venooclusiva e hiperplasia nodular regenerativa. En algunos casos la suspensión del tratamiento con IMURAN® ha dado lugar a una mejoría, ya sea temporal o permanente, en la histología y los síntomas hepáticos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Raro: Alopecia.

En varias ocasiones se ha descrito pérdida de cabello en pacientes que reciben tratamiento con IMURAN® y otros agentes inmunodepresores. En muchos casos el trastorno se resolvió espontáneamente, a pesar de la continuación de la terapia. La relación entre los casos de alopecia y el tratamiento con IMURAN® resulta incierta.

Desconocido: Síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda).

Investigaciones:

No común: Prueba anormal de la función hepática.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis:

Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora, incluyendo la azatioprina, están en riesgo aumentado de desarrollar trastornos linfoproliferativos y otras malignidades, principalmente cánceres de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (de Kaposi y no Kaposi) y cáncer cervicouterino in situ.

El aumento del riesgo parece relacionarse con la intensidad y duración de la inmunosupresión. Se ha reportado que la suspensión de la inmunosupresión puede proporcionar una regresión parcial del trastorno linfoproliferativo. Por lo tanto, debe utilizarse con precaución un régimen de tratamiento que contenga múltiples inmunosupresores (incluyendo tiopurinas), ya que esto podría conducir a trastornos linfoproliferativos, algunos con muertes reportadas. Una combinación de múltiples inmunosupresores, administrados de forma concomitante, aumenta el riesgo de trastornos linfoproliferativos asociados con el virus de Epstein-Barr (EBV), por sus siglas en inglés.

Los pacientes que reciben múltiples agentes inmunosupresores pueden estar en riesgo de inmunosupresión excesiva, por lo que la terapia debe mantenerse en el nivel mínimo eficaz. Como es usual para los pacientes con riesgo aumentado de cáncer de piel, debe limitarse la exposición a los rayos solares y a la luz UV y los pacientes deben usar ropas protectoras y un bloqueador solar con un factor de protección alto. Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo de la azatioprina mostraron una mayor incidencia de linfosarcomas, así como tumores epiteliales y carcinomas en ratones y ratas, respectivamente, en dosis de hasta 2 veces la dosis terapéutica humana y en dosis más bajas en ratones inmunocomprometidos.

Síndrome de activación de macrófagos:

El síndrome de activación de macrófagos (MAS, por sus siglas en inglés) es un trastorno conocido y potencialmente mortal que puede desarrollarse en pacientes con enfermedades autoinmunes, en particular con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), y potencialmente podría haber una mayor susceptibilidad para desarrollar la condición con el uso de azatioprina. Si se presenta un MAS, o se sospecha, se debe iniciar la evaluación y el tratamiento lo antes posible, y se debe discontinuar el tratamiento con azatioprina. Los médicos deben estar atentos a los síntomas de infección como el EBV y el citomegalovirus (CMV por sus siglas en inglés), ya que se conocen como desencadenantes de MAS.

Mutagénesis:

Se descubrió que la azatioprina es mutagénica en varios ensayos de genotoxicidad in vitro e in vivo.

Se han demostrado anormalidades cromosómicas tanto en mujeres como en hombres tratados con IMURAN®. Es difícil asegurar el papel del IMURAN® en el desarrollo de estas anomalías.

Se han demostrado alteraciones cromosómicas que desaparecen con el tiempo, en los linfocitos de los hijos de pacientes tratados con IMURAN®. Excepto en casos extremadamente raros, no hay evidencia física de anormalidad en los hijos de los pacientes tratados con azatioprina y la luz ultravioleta (UV) de onda larga, han mostrado tener un efecto sinérgico clastogénico en pacientes tratados con azatioprina por diversas enfermedades.

Teratogénesis:

Los estudios realizados en ratas, ratonas y conejas preñadas, con azatioprina administrada a dosis de 5 a 15 mg/Kg de peso corporal/día, durante el período de la organogénesis, han mostrado diversos grados de anormalidades fetales.

La teratogenicidad fue evidente en conejas que recibieron dosis de 10 mg/Kg de peso corporal/día. Los indicios de teratogenicidad de IMURAN® en el ser humano son ambiguos.

Fertilidad:

Se desconoce el efecto específico del tratamiento con azatioprina en la fertilidad humana, pero existen reportes de paternidad/maternidad exitosa después de recibir tratamiento. Varios estudios reportan que la azatioprina en dosis estándar no parece afectar la fertilidad masculina.

El alivio de la insuficiencia renal crónica por trasplante renal, el cual implica la administración de IMURAN®, se ha visto acompañado por un aumento en la fertilidad de los receptores de trasplante, tanto hombres como mujeres.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol y otros inhibidores de la xantina oxidasa:

La actividad de la xantina oxidasa es inhibida por el alopurinol, oxipurinol y tiopurinol, lo que causa una disminución de la conversión del ácido biológicamente activo 6-tioinosínico al ácido biológicamente inactivo 6- tioúrico. Si se administran concomitantemente el alopurinol, oxipurinol y/o tiopurinol con azatioprina, se debe reducir la dosis a una cuarta parte de la dosis original (ver Dosis y vía de administración).

Otros inhibidores de la xantina oxidasa, como febuxostat pueden disminuir el metabolismo de la azatioprina. No se recomienda la administración concomitante, ya que los datos son insuficientes para determinar una reducción adecuada de la dosis.

lnfliximab:

Se ha observado una interacción entre la azatioprina y el infliximab. Los pacientes que reciben azatioprina continua experimentan un aumento transitorio de los niveles de 6-TGN (nucleótido de 6-tioguanina, un metabolito activo de azatioprina) y una disminución del recuento medio de leucocitos en las semanas iniciales después de la infusión de infliximab, que volvió a los niveles anteriores después de 3 meses.

Agentes neuromusculares:

Es necesario tener especial cuidado cuando IMURAN® se administra de forma concomitante con agentes de acción neuromuscular como la tubocurarina o la succinilcolina. También puede potenciar el bloqueo neuromuscular originado por agentes despolarizantes como la succinilcolina. Se debe aconsejar a los pacientes de informar a su anestesiólogo de su tratamiento con azatioprina antes de la cirugía.

Existe evidencia clínica de que la azatioprina antagoniza el efecto de los relajantes musculares no despolarizantes, como el curare, la d-tubocuratina y el pancuronio. Los datos experimentales confirman que la azatioprina revierte el bloqueo neuromuscular producido por la d-tubocurarina y muestran que la azatioprina potencia el bloqueo neuromuscular producido por la succinilcolina. Warfarina:

Se ha reportado que la administración de azatioprina inhibe el efecto anticoagulante de la warfarina.

Agentes citostáticos y mielosupresores:

Hasta donde sea posible, debe evitarse la administración de medicamentos citostáticos que puedan tener un efecto potencialmente mielosupresivo como la penicilamina. Hay reportes de interacciones que originan anomalías hematológicas entre el IMURAN® y la trimetoprima/sulfametoxazol.

Ha habido reportes de casos que sugieren que las anomalías hematológicas pueden desarrollarse debido a la administración concomitante de azatioprina e inhibidores de la ECA.

Se ha sugerido que la cimetidina y la indometacina pueden tener efectos mielosupresores que pueden ser reforzados por la administración concomitante de azatioprina. Aminosalicilatos:

Como existe evidencia in vitro en que los derivados aminosalicilatos (olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben a la enzima TPMT, deben administrarse con precaución en pacientes que reciben tratamiento concomitante con IMURAN®.

Otras interacciones:

Se ha observado que la furosemida afecta el metabolismo de la azatioprina en el tejido hepático humano in vitro. Se desconoce su significado clínico.

Vacunas:

La actividad inmunosupresora de la azatioprina podría dar lugar a una respuesta atípica y potencialmente perjudicial a las vacunas vivas. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes no reciban vacunas de organismos vivos hasta al menos 3 meses después del final de su tratamiento con azatioprina.

En cuanto a las vacunas con células muertas, tales como la de la hepatitis B, se ha observado una respuesta disminuida en los pacientes tratados con IMURAN® y corticosteroides.

Un estudio clínico pequeño mostró que las dosis terapéuticas del IMURAN® no afectan severamente la respuesta a la vacuna neumocócica polivalente, basada esta observación en la media de la concentración de anticuerpos anticapsulares.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Durante el tratamiento se presenta leucopenia, granulocitopenia y linfocitopenia reversibles, aumento del volumen globular medio y la hemoglobina. En ocasiones puede presentarse anemia megaloblástica.

PRECAUCIONES GENERALES:

Vigilancia:

Existen riesgos potenciales resultantes del uso de IMURAN®. Este medicamento sólo debe prescribirse si se puede vigilar adecuadamente al paciente en cuanto a posibles efectos tóxicos a lo largo de la duración de la terapia. Se sugiere practicar biometrías hemáticas, con inclusión de recuento plaquetario, durante las primeras 8 semanas de terapia, a intervalos semanales, o con mayor frecuencia, si se emplean dosis altas o existen trastornos renales y/o hepáticos severos. Es posible reducir la frecuencia de las biometrías hemáticas en una etapa ulterior de la terapia, pero es recomendable que se repitan mensualmente, o cuando menos a intervalos no mayores de 3 meses.

Se debe instruir a los pacientes que reciben tratamiento con IMURAN® a que comuniquen inmediatamente cualquier indicio de infección, magulladuras o hemorragias inesperadas, u otras manifestaciones de depresión de la médula ósea.

Existen individuos que padecen una deficiencia hereditaria de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT), los cuales pueden ser excepcionalmente sensibles al efecto mielodepresor de IMURAN®, tendiendo a desarrollar una rápida depresión de la médula ósea después de la iniciación del tratamiento con IMURAN®. Este problema podría exacerbarse al administrar concurrentemente fármacos inhibidores de la TPMT, como la olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. También se ha comunicado una posible asociación entre la disminución de la actividad de la TPMT y leucemias y mielodisplasia secundarias, en individuos que reciben tratamiento con 6-mercaptopurina (el metabolito activo de la azatioprina) en combinación con otros agentes citotóxicos (véase Reacciones secundarias y adversas). Algunos laboratorios proporcionan pruebas sobre la deficiencia de TPMT, aunque no se ha observado que estas pruebas identifiquen a todos los pacientes en riesgo de toxicidad severa. Por tanto, aún es necesario llevar a cabo una vigilancia estrecha de las biometrías hemáticas.

Mutación NUDT15: Los pacientes con mutación hereditaria del gen NUDT15 tienen un mayor riesgo de toxicidad grave por tiopurinas, como leucopenia temprana y alopecia, en dosis convencionales de tratamiento con tiopurinas y generalmente requieren una reducción sustancial de la dosis. Los pacientes de etnia asiática están particularmente en riesgo, debido a la mayor frecuencia de la mutación de esta población. No se ha establecido la dosis inicial óptima para pacientes heterocigotos u homocigotos con esta diferencia. Se deben considerar las pruebas genotípicas y fenotípicas de las variantes de NUDT15·antes de iniciar el tratamiento con tiopurinas en todos los pacientes (incluidos los pacientes pediátricos) para reducir el riesgo de leucocitopenia y alopecia graves relacionadas con las tiopurinas, especialmente en las poblaciones asiáticas (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia renal y/o hepática: Se ha sugerido que existe la posibilidad de que la toxicidad de la azatioprina aumente en presencia de insuficiencia renal, pero los estudios controlados no han respaldado esta sugerencia. No obstante, es recomendable que las dosis empleadas se encuentren dentro del límite inferior del intervalo normal y que la respuesta hematológica se vigile cuidadosamente. Posteriormente, se debe reducir la dosificación cuando se presenta toxicidad hematológica.

Se debe tener precaución durante la administración de IMURAN®, a pacientes con disfunción hepática y, además, se deben practicar con regularidad biometrías hemáticas y pruebas de función hepática. Es posible que estos pacientes exhiban un deterioro en el metabolismo de IMURAN® por lo que debe realizarse una reducción en la dosificación de este medicamento al extremo inferior del intervalo recomendado. Adicionalmente, se debe llevar a cabo una reducción en la dosificación si se presenta toxicidad hepática o hematológica. Los pocos indicios existentes indican que IMURAN® carece de beneficios para los pacientes que exhiben deficiencia de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). Por tanto, debido al metabolismo anormal de estos pacientes, no es prudente recomendar la administración de IMURAN® a los mismos.

Infección ocasionada por el virus de varicela zóster (véase Reacciones secundarias y adversas): La infección ocasionada por el virus de varicela zóster (WZ; varicela y herpes zóster) puede agravarse durante la administración de agentes inmunodepresores. Se debe tener precaución, especialmente en lo referente a lo siguiente.

Antes de iniciar la administración de agentes inmunodepresores, el médico prescriptor debe verificar si el paciente tiene antecedentes de infección por WZ. Es posible que las pruebas serológicas sean de utilidad para determinar alguna exposición previa. Los pacientes que carecen de antecedentes de exposición deben evitar entrar en contacto con individuos con varicela o herpes zóster. Si el paciente experimenta alguna exposición al WZ, se debe tener un cuidado especial en evitar el desarrollo de varicela o herpes zóster, por lo que debe considerarse la inmunización pasiva con inmunoglobulina varicela-zóster (IGVZ).

Si el paciente se encuentra infectado por el WZ, se deben tomar medidas adecuadas, las cuales deben incluir una terapia antivírica y cuidados de soporte.

Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (PML, por sus siglas en inglés): La PML, una infección oportunista ocasionada por el virus de JC, ha sido reportada en pacientes que reciben tratamiento con azatioprina en combinación con otros agentes inmunosupresores. Se deberá retirar la terapia inmunosupresora al primer signo o síntoma sugestivo de PML, instituyendo una evaluación adecuada para establecer un diagnóstico (véase Reacciones secundarias y adversas).

Al igual que con toda la quimioterapia citotóxica, se deben recomendar precauciones anticonceptivas adecuadas cuando cualquiera de los miembros de la pareja se encuentre bajo tratamiento con IMURAN®.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral

Dosis:

Adultos:

Trasplantes: Dependiendo del régimen inmunodepresor empleado, es posible administrar una dosis oral o intravenosa de hasta 5 mg/Kg de peso corporal/día, en el primer día de terapia.

La dosificación de mantenimniento debe encontrarse en el intervalo de 1 a 4 mg/Kg de peso corporal/día, y debe ajustarse de acuerdo con los requerimientos clínicos y la tolerancia hematológica.

Los indicios disponibles indican que se debe mantener la terapia con IMURAN® de manera indefinida, aun cuando sólo se requiera la administración de dosis bajas, debido al riesgo de rechazo del injerto.

Esclerosis Múltiple:

La dosis recomendada para el tratamiento de la esclerosis múltiple recidivante y remitente consiste en 2 a 3 mg/Kg de peso corporal/día. Es posible que se requiera administrar el tratamiento por un periodo superior a un año, con el fin de establecer un nivel de eficacia. Es posible que el control de la progresión de la enfermedad no sea aparente sino hasta después de 2 años de terapia. Otras Indicaciones:

En general, la dosis inicial consiste en 1 a 3 mg/Kg de peso corporal/día, misma que debe ajustarse dentro de estos límites, dependiendo de la respuesta clínica (la cual puede no ser evidente durante el transcurso de semanas o meses) y la tolerancia hematológica.

Cuando la respuesta terapéutica es evidente, se debe considerar una reducción en la dosificación de mantenimiento al nivel más bajo que sea compatible con el mantenimiento de esa respuesta. Si en un plazo de 3 meses no se produce mejoría alguna en el estado del paciente, se debe considerar la suspensión del tratamiento con IMURAN®. Sin embargo, en los pacientes con EII debe considerarse una duración de tratamiento de cuando menos 12 meses; es posible que no sea clínicamente evidente alguna respuesta al tratamiento sino hasta después de 3 a 4 meses de terapia.

La dosis de mantenimiento requerida puede variar de menos de 1 mg/Kg de peso corporal/día, a 3 mg/Kg de peso corporal/día, dependiendo del trastorno clínico tratado y de la respuesta de cada paciente, con inclusión de la tolerancia hematológica.

Niños:

Esclerosis Múltiple:

La esclerosis múltiple no es una enfermedad que se diagnostique con frecuencia en niños. No se recomienda el uso de IMURAN®.

Trasplantes y Otras Indicaciones:

Véase Dosis y vía de administración - Adultos.

Pacientes de edad avanzada (véase Dosis y vía de administración - Insuficiencia renal e Insuficiencia hepática). Se tiene poca experiencia en lo concerniente a la administración de IMURAN® a sujetos de edad avanzada. Aunque los datos disponibles no proporcionan indicios de que la incidencia de efectos colaterales entre los pacientes de edad avanzada sea más alta que en otros pacientes tratados con IMURAN®, es recomendable que las dosis empleadas se encuentren dentro del límite inferior del intervalo (véase Dosis y vía de administración - Adultos).

Se debe tener un cuidado especial al vigilar la respuesta hematológica y al reducir la dosificación de mantenimiento a la dosis mínima requerida para obtener una respuesta clínica.

Insuficiencia renal:

En aquellos pacientes con insuficiencia renal, las dosis deben administrarse a un nivel de dosificación que se encuentre dentro del límite inferior del intervalo normal (véase Precauciones generales).

Insuficiencia hepática:

En aquellos pacientes con insuficiencia hepática, las dosis deben administrarse a un nivel de dosificación que se encuentre dentro del límite inferior del intervalo normal (véase Precauciones generales).

Pacientes con la variante NUDT15:

Los pacientes con mutación hereditaria del gen NUDT15 tienen un mayor riesgo de toxicidad grave por tiopurinas, como leucopenia temprana y alopecia, a dosis convencionales de tratamiento con tiopurinas y generalmente requieren una reducción sustancial de la dosis. Los pacientes de etnia asiática están particularmente en riesgo, debido a la mayor frecuencia de la mutación de esta población. No se ha establecido la dosis inicial óptima para pacientes con deficiencia heterocigótica u homocigótica.

Se deben considerar las pruebas genotípicas y fenotípicas de las variantes de NUDT15 antes de iniciar el tratamiento con tiopurinas en todos los.pacientes (incluidos los pacientes pediátricos) para reducir el riesgo de leucocitopenia y alopecia graves relacionadas con tiopurinas, especialmente en poblaciones asiáticas (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas:

Los signos principales por sobredosis por IMURAN® comprenden: Infección inexplicable, ulceración de la orofaringe, hematomas y hemorragia como resultado de la depresión de la médula ósea, la cual puede ser máxima después de 9-14 días. Estos signos pueden ser más una manifestación de sobredosis crónica que de una sobredosis aguda. Existe el reporte de un paciente que ingirió una sobredosis única de 7.5 g de azatioprina. Los efectos tóxicos inmediatos de esta sobredosis fueron náusea, vómito y diarrea, seguida por leucopenia leve y anormalidades leves en las pruebas de funcionamiento hepático. La recuperación fue completa.

Tratamiento:

No hay antídoto específico. Se ha empleado el lavado gástrico y el control subsecuente de parámetros hematológicos. Es necesario proporcionar pronto tratamiento de los eventos adversos que aparezcan. Se desconoce el valor de la diálisis en pacientes que han recibido una sobredosis de IMURAN® aunque la azatioprina es parcialmente dializable.

PRESENTACIÓN:

Caja de cartón con frasco etiquetado y/o envase de burbuja con 25, 50 o 75 tabletas de 50 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25 ºC. Consérvese la caja bien cerrada. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo o lactancia. Este medicamento deberá ser prescrito únicamente por médicos especialistas.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y/o

farmacovigilancia@aspenlatam.com y al teléfono:

800 8496 530.

Hecho en Alemania por:

Excella GmbH & Co. KG.

Nürnberger Str. 12 90537 Feucht, Alemania

Para:

Aspen Pharma Pty Ltd

286-302 Frankston-Dandenong Road

Dandenong South VIC 3175, Australia.

Distribuido por:

Aspen Labs, S.A de C.V.

(Representante legal e importador)

Carretera México-Querétaro km. 30, Park III, Nave 1,

Col. San Martín Obispo, C.P. 54769, Cuautitlán lzcalli, México, México.

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Distribuido por:

Aspen MÉXICO, S. de R.L. de C.V.

Poniente 134, No. 740

Col. Industrial Vallejo,

C.P. 02300, Azcapotzalco,

Ciudad de México, México.

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Reg. Núm. 69062 SSA IV

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