FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA para administración oral contiene:
Benzoato de Alogliptina Equivalente a 25 mg de Alogliptina
Clorhidrato de Pioglitazona Equivalente a 15, 30 o 45 mg de Pioglitazona
Excipiente, cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: INCRESINA® P es un producto de la combinación de un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4) y una tiazolidinediona (TZD), indicado como un complemento a la dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

• Como tratamiento inicial cuando la dieta y ejercicio no suministran un control glucémico adecuado.

• En combinación con metformina cuando la dieta y el ejercicio más metformina no resultan en un control glucémico adecuado (es decir, tratamiento triple combinado).

• Para aquellos pacientes que están inadecuadamente controlados con solamente con un inhibidor DPP-4 o solamente con una TZD o en adultos que están siendo tratados con ambos, inhibidor DPP-4 y una TZD.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de Acción:

Farmacología Clínica:

Alogliptina/pioglitazona:

Farmacología Clínica: La INCRESINA® P combina dos medicamentos antihiperglucémicos con mecanismos complementarios y distintos de acción para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2: alogliptina, un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4) y pioglitazona, un miembro de la clase de las tiazolidindionas.

Alogliptina: Las concentraciones incrementadas de las hormonas incretinas tales como el péptido similar al glucagón tipo 1 y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) se liberan en el torrente sanguíneo desde el intestino delgado, como respuesta a los alimentos. Estas hormonas causan la liberación de insulina desde las células beta pancreáticas de una manera dependiente de la glucosa, pero son desactivadas por la enzima DPP-4 en minutos. El GLP-1 también reduce la secreción de glucagón de las células alfa del páncreas, reduciendo la producción hepática de glucosa. En pacientes con diabetes tipo 2, las concentraciones de GLP-1 se reducen, pero la respuesta de la insulina a GLP-1 se conserva.

La alogliptina es un inhibidor muy potente y selectivo de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) que ralentiza la inactivación de las hormonas incretinas, aumentando así sus concentraciones las concentraciones de ayuno y de glucosa postprandial de una manera dependiente de la glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

En resumen, se espera que alogliptina mejore el control glucémico inhibiendo la actividad de DPP-4.

Acción inhibitoria sobre la DPP-4: La alogliptina no inhibe la actividad de otras enzimas estrechamente relacionadas in vitro en concentraciones 15 veces mayores que la exposición plasmática media en humanos en la dosis clínica recomendada. La alogliptina (media de IC50 = 6.9) es mayor que 10,000 veces más selectiva para la DPP 4 que otras enzimas relacionadas, incluyendo DPP 8 y DPP 9. La administración de una dosis única de alogliptina a sujetos sanos dio lugar a una inhibición máxima de la DPP-4 dentro de las 2 a 3 horas después de la dosificación. La inhibición máxima de la DPP-4 superó el 93% en las dosis de 12.5 mg a 800 mg. La inhibición de la DPP-4 se mantuvo por encima del 80% a las 24 horas para las dosis mayores o iguales a 25 mg. Cuando se administró 25 mg de alogliptina a los adultos sanos japoneses en una sola dosis, la tasa de inhibición de DPP-4 a las 24 horas después de la administración fue de 80.65%.

Aumento del efecto en la concentración de GLP-1 activo: En un estudio doble ciego controlado con placebo (estudio de determinación de la dosis) en el que se administraron 25 mg de alogliptina durante 12 semanas (una vez al día antes del desayuno) a pacientes japoneses con diabetes mellitus tipo 2 con control glucémico insuficiente a pesar del tratamiento alimenticio y/o terapia con ejercicio, se observó un aumento significativo en la concentración del GLP-1 activo, en comparación con el grupo del placebo. Fuente: CCT-001.

Mejoría del efecto en los niveles de la glucosa en plasma postprandial y tolerancia a la glucosa: En un estudio doble ciego controlado con placebo (estudio de determinación de la dosis) en el que se administraron 25 mg de alogliptina durante 12 semanas (una vez al día antes del desayuno) a pacientes japoneses con diabetes mellitus tipo 2 con control glucémico insuficiente a pesar del tratamiento alimenticio y/o terapia con ejercicio, se observó la mejora en los niveles postprandiales de glucosa en plasma, en comparación con el grupo del placebo.

Pioglitazona: La pioglitazona es una tiazolidindiona que depende de la presencia de insulina para su mecanismo de acción. La pioglitazona disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado lo que resulta en una mayor eliminación de glucosa dependiente de insulina y en la disminución de la producción de glucosa hepática. La pioglitazona no es un secretagogo de insulina. La pioglitazona es un agonista del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPARℽ). Los receptores PPAR se encuentran en tejidos importantes para la acción de la insulina, tales como el tejido adiposo, músculo esquelético e hígado. La activación de los receptores nucleares PPARℽ modula la transcripción de un número de genes que responden a la insulina involucrados en el control de la glucosa y el metabolismo de lípidos.

En modelos animales de diabetes, la pioglitazona reduce la hiperglucemia, hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia característica de los estados de resistencia a la insulina tales como la diabetes tipo 2. Los cambios metabólicos producidos por la pioglitazona derivan en un aumento de la capacidad de respuesta de los tejidos dependientes de la insulina y se observan en numerosos modelos animales de resistencia a la insulina. Debido a que la pioglitazona mejora los efectos de la insulina circulante (al disminuir la resistencia a la insulina), no reduce la glucosa en sangre en modelos animales que carecen de insulina endógena.

Los estudios basados en la HOMA (Evaluación del Modelo de Homeostasis) mostraron que la pioglitazona mejora el funcionamiento de célula beta e incrementa la sensibilidad a la insulina. En estudios clínicos a dos años, esto demostró ser un efecto sostenido.

El efecto de la pioglitazona (45 mg en monoterapia vs. placebo) se estudió en un pequeño estudio clínico de 18 semanas en pacientes con diabetes tipo 2. La Pioglitazona se asoció con aumento de peso significativo. La grasa visceral se redujo significativamente, mientras que hubo un incremento en la masa lípida extra-abdominal. Cambios similares en la distribución de la grasa corporal con pioglitazona han estado acompañados por un incremento en la sensibilidad a la insulina. En la mayoría de los estudios clínicos se observó una reducción en los triglicéridos plasmáticos totales y en los ácidos grasos libres y un incremento en los niveles de colesterol HDL en comparación con placebo, con un ligero incremento no clínicamente significativo en los niveles de colesterol LDL.

En estudios clínicos de hasta dos años, la pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticos totales y los ácidos grasos libres e incrementó los niveles de colesterol HDL en comparación con placebo, metformina o gliclazida. La Pioglitazona no provocó incrementos estadísticamente significativos en los niveles de colesterol LDL en comparación con placebo. En un estudio de 20 semanas, además de reducir los triglicéridos en ayunas, la pioglitazona redujo la hipertrigliceridemia postprandial ejerciendo síntesis hepática y absorción de triglicéridos. Estos efectos fueron independientes a los efectos de la pioglitazona sobre glucemia y fueron desde un punto de vista estadístico y significativamente diferentes a la glibenclamida.

En el estudio PROactive, en donde se evaluaron los parámetros de la evolución cardiovascular, 5,238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular preexistente significativa fueron aleatorizados para recibir pioglitazona o placebo además de su agente antidiabético regular y tratamiento cardiovascular, hasta por 3.5 años. La población de estudio tuvo una edad promedio de 62 años; la duración promedio de la diabetes fue 9.5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes estuvieron recibiendo insulina en combinación con metformina y/o una sulfonilurea. Con el fin de incluirlos en el estudio, los pacientes debían de tener uno o más de los siguientes criterios de inclusión: infarto al miocardio, accidente cerebrovascular, intervención cardiaca percutánea o cirugía de revascularización coronaria, síndrome coronario agudo, enfermedad de la arteria coronaria o enfermedad arterial periférica oclusiva. Casi la mitad de los pacientes habían tenido un infarto al miocardio previo y aproximadamente 20% habían tenido un accidente cerebrovascular. Aproximadamente la mitad de la población de estudio cumplió al menos dos de los criterios de inclusión. Casi todos los sujetos (95%) estuvieron recibiendo medicamentos cardiovasculares (beta bloqueadores, inhibidores ACE, antagonistas de la angiotensina II, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos, diuréticos, ácido acetilsalicílico, estatinas, fibratos).

Aunque el estudio falló en demostrar su objetivo primario, que fue una variable compuesta de mortalidad por todas las causas, infarto al miocardio no fatal, accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, amputación mayor de extremidad inferior, revascularización coronaria y revascularización de extremidad inferior, los resultados sugirieron que no hay motivos de preocupación en relación a los efectos cardiovasculares a largo plazo asociados con el uso de pioglitazona. Sin embargo, la incidencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardiaca se incrementó. No se observó incremento en la mortalidad debido a insuficiencia cardiaca.

Farmacodinamia:

Los estudios clínicos demuestran que la pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en los pacientes con resistencia a la insulina. La pioglitazona mejora la capacidad de respuesta celular a la insulina, aumenta la eliminación de glucosa dependiente de insulina, y mejora la sensibilidad hepática a la insulina. En pacientes con diabetes tipo 2, la disminución de la resistencia a la insulina producida por los resultados de pioglitazona en concentraciones más bajas de glucosa en plasma, concentraciones más bajas de insulina en plasma y valores más bajos de HbA1c. En estudios clínicos controlados, la pioglitazona tuvo un efecto añadido en el control glucémico cuando se utilizó en combinación con sulfonilurea, metformina o insulina.

Los pacientes con anormalidades en los lípidos fueron incluidos en los estudios clínicos con pioglitazona. En general, los pacientes tratados con pioglitazona tuvieron disminuciones medias en los triglicéridos séricos, aumentos medios en el colesterol HDL, y cambios de la media no coherentes en LDL y en el colesterol total. No hay evidencia concluyente del beneficio macrovascular con pioglitazona o con cualquier otro medicamento antidiabético.

Alogliptina: La administración de dosis única de alogliptina en sujetos saludables produjo inhibición rápida y casi completa de DPP-4. La inhibición pico ocurrió dentro de 2 a 3 horas después de la dosificación y excedió 93% a lo largo de las dosis de 12.5 mg a 800 mg. La inhibición de DPP-4 permaneció por arriba de 80% a las 24 horas para las dosis de 25 mg y superiores. La exposición pico y la exposición total a GLP-1 activo a dosis de alogliptina de 25 mg hasta 200 mg fueron 3 a 4 veces mayores en comparación a placebo. Las elevaciones en GLP-1 activo relacionadas con la dosis persistieron a lo largo de 24 horas después de la dosificación, lo cual es consistente con la inhibición continua de la actividad DPP-4.

La administración de dosis múltiple de alogliptina en pacientes con diabetes tipo 2 también produjo inhibición rápida y casi completa de DPP-4. La inhibición pico ocurrió dentro de 1 a 2 horas y excedió 93% a lo largo de todas las dosis (25, 100 y 400 mg) en los Días 1 y 14 (es decir, después de una dosis única y después de 14 días de dosificación una vez al día). Con todas las dosis de alogliptina, la inhibición de DPP-4 permaneció por encima de 81% a las 24 horas después de 14 días de dosificación. Las concentraciones de glucosa postprandial de 4 horas se redujeron consistentemente desde la línea basal después del desayuno, almuerzo y cena con todas las dosis. Cuando estas concentraciones de glucosa se promediaron a lo largo de las 3 comidas, 14 días de tratamiento con alogliptina resultaron en reducciones promedio corregidas con placebo desde la línea basal de 35.3 mg/dL, 52.5 mg/dL y 45.7 mg/dL para los grupos de dosis de 25, 100 y 400 mg, respectivamente.

Farmacocinética:

Absorción y Biodisponibilidad:

Alogliptina/Pioglitazona: En los estudios de bioequivalencia de alogliptina/pioglitazona, tanto la alogliptina como los componentes de pioglitazona después de una sola dosis del comprimido de combinación fueron bioequivalentes con la alogliptina administrada simultáneamente con comprimidos de pioglitazona en ayunas en sujetos sanos.

La administración de alogliptina/pioglitazona con los alimentos no derivó en algún cambio significativo en la exposición general de alogliptina o pioglitazona.

Por lo tanto, INCRESINA® P se puede administrar con o sin alimentos.

Alogliptina: Se ha demostrado que la farmacocinética de la alogliptina es similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Después de la administración de dosis únicas orales de hasta 800 mg en sujetos sanos, la alogliptina fue absorbida rápidamente, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas de 1 a 2 horas (mediana de Tmax) después de la dosificación. Después de la administración de dosis múltiples de hasta 400 mg durante 14 días en pacientes con diabetes tipo 2, la acumulación de alogliptina fue mínima con un aumento en las exposiciones a la alogliptina totales (es decir, el ABC) y máximas (es decir, Cmax) del 34% y el 9%, respectivamente.No se observó acumulación significativa después de dosificaciones múltiples en sujetos sanos (acumulación de ~ 1.4 veces) o en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 (acumulación de ~ 1.3 veces). Las exposiciones totales y máximas a la alogliptina aumentaron de forma proporcional en las dosis únicas y múltiples dosis de alogliptina que van desde 25 mg a 400 mg; la exposición total y máxima a la alogliptina aumentó proporcionalmente con dosis únicas de 6.25 mg hasta 100 mg (cubriendo el margen de la dosis del tratamiento). El coeficiente de variación entre los sujetos para el ABC de la alogliptina fue pequeño (17%).

La administración de la alogliptina con una comida rica en grasa no deriva en ningún cambio significativo en la exposición total y máxima a la alogliptina. Por lo tanto, la alogliptina se puede administrar con o sin alimentos.

Pioglitazona: Después de la administración oral de pioglitazona, se observaron concentraciones máximas de pioglitazona a las 2 horas. La comida retrasa ligeramente el tiempo para alcanzar el punto máximo de la concentración sérica (Tmax) de 3 a 4 horas, pero no altera el grado de absorción (ABC).

La biodisponibilidad absoluta de la pioglitazona es mayor al 80%.

Dos de los metabolitos farmacológicamente activos de pioglitazona M-III (derivado ceto de pioglitazona) y M-IV (derivado de hidroxilo de pioglitazona), se alcanzaron dentro de los 7 días. En estado estable, M-III y M-IV alcanzan concentraciones séricas iguales o mayores a las de la pioglitazona. En estado estable, tanto en los voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona se compone de aproximadamente el 30% al 50% de las concentraciones séricas totales máximas de pioglitazona (pioglitazona más metabolitos activos) y del 20% al 25% del ABC total. En estado estable, la pioglitazona y sus metabolitos no parecen acumularse.

La concentración sérica máxima (Cmax), ABC, y las concentraciones séricas mínimas (Cmin) de la pioglitazona y M-III y IV-M aumentaron proporcionalmente con la dosis administradas de 15 mg y 30 mg por día.

Distribución:

Alogliptina: La alogliptina se une en un 20% a las proteínas plasmáticas.

Después de una sola dosis oral de 25 mg de alogliptina a pacientes sanos, el volumen aparente de distribución durante la fase terminal fue de 609.61 litros, lo que indica que el medicamento se distribuye de manera adecuada en los tejidos.

Cuando la [14C] alogliptina se añadió al plasma humano en una concentración de 0.01 a 10 μg/ml, la proporción de la unión a la proteína fue de 28.2 al 38.4% (in vitro).

Pioglitazona: El volumen medio aparente de distribución (Vd/F) de la pioglitazona después de la administración de una sola dosis es de aproximadamente 0.25 a 0.63 l/kg de peso corporal. La pioglitazona y todos los metabolitos activos se unen ampliamente a las proteínas (> 99%) en el suero humano, principalmente a la albúmina sérica.

La pioglitazona también se une a otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. M-III y M-IV se unen ampliamente (> 98%) a la albúmina sérica.

Metabolismo:

Alogliptina: La alogliptina no experimenta un metabolismo extenso y el 60% al 71% de la dosis se excreta como medicamento inalterado en la orina.

Dos metabolitos menores se detectaron tras la administración de una dosis oral de alogliptina [14C], N-desmetilada, M-I (< 1% del compuesto original), y alogliptina N-acetilada, M-II (< 6% del compuesto original). M-I es un metabolito activo y es un inhibidor de la DPP-4 similar a la molécula original; M-II no muestra ninguna actividad inhibitoria hacia la DPP-4 u otras enzimas relacionadas con la DPP. Los datos in vitro indican que el CYP2D6 y el CYP3A4 contribuyen al metabolismo limitado de la alogliptina.

La alogliptina existe predominantemente como el enantiómero (R) (> 99%) y se somete a poca o ninguna conversión quiral in vivo al enantiómero (S). El enantiómero (S) no es detectable en la dosis de 25 mg.

Los estudios in vitro indican que alogliptina no es un inductor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, ni un inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6 en concentraciones clínicamente relevantes.

Pioglitazona: La pioglitazona es metabolizada ampliamente por hidroxilación y oxidación; los metabolitos también se convierten parcialmente en glucurónidos o conjugados de sulfato.

Los datos in vitro demuestran que las múltiples isoformas de CYP están involucradas en el metabolismo de la pioglitazona. Las isoformas del citocromo P450 involucradas son CYP2C8 y, en menor grado, CYP3A4 con contribuciones adicionales de una variedad de otras isoformas incluyendo el CYP1A1 principalmente extrahepática. Tres de los seis metabolitos identificados son activos (M-II, M-III y M-IV). Cuando se consideran la actividad, concentraciones y la unión a proteínas, la pioglitazona y el metabolito M-III contribuyen igualmente a la eficacia. Sobre este fundamento, la contribución de M-IV a la eficacia es aproximadamente tres veces mayor que la de la pioglitazona, mientras que la contribución relativa de M-II es mínima.

Los estudios in vivo de pioglitazona combinada con gemfibrozilo, un potente inhibidor de la CYP2C8, mostraron que la pioglitazona es un sustrato de la CYP2C8. Los estudios in vitro tampoco han mostrado ninguna evidencia de que la pioglitazona inhibe ningún subtipo del citocromo P450. No hay inducción de las principales isoenzimas inducibles CYP1A, CYP2C8/9 y CYP3A4 en el hombre.

La proporción urinaria 6β-hidroxicortisol/cortisol en pacientes tratados con pioglitazona mostró que no es un inductor de enzima CYP3A4 potente.

Los estudios sobre interacciones han demostrado que la pioglitazona no tiene un efecto relevante ni en la farmacocinética ni en la farmacodinámica de la digoxina, warfarina, femprocumon y metformina. Se ha descrito que la administración simultánea de pioglitazona con gemfibrozilo (un inhibidor de la CYP2C8) o con rifampicina (un inductor de la CYP2C8) aumenta o disminuye, respectivamente, la concentración plasmática de pioglitazona.

Excreción:

Alogliptina: La alogliptina se eliminó con una vida media terminal promedio (T½) de aproximadamente 21 horas. La principal vía de eliminación de radiactividad derivada de la [14C] alogliptina se produce a través de la excreción renal (76%) con 13% de recuperación en las heces, logrando una recuperación total del 89% de la dosis radiactiva administrada. La depuración renal de la alogliptina (9.6 l/h) indica secreción tubular renal activa y la depuración sistémica fue del 14.0 l/h.

Pioglitazona: Después de la administración oral, aproximadamente del 15% al 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de pioglitazona es insignificante, y el medicamento se excreta principalmente en forma de metabolitos y sus conjugados. Se asume que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis, ya sea sin cambios o en forma de metabolitos y se elimina en las heces.

La vida media sérica promedio de la pioglitazona y sus metabolitos (M-III y M-IV) varía de 3 a 7 horas y 16 a 24 horas, respectivamente. Se estima que la pioglitazona tiene una depuración aparente, CL/F, de 5 a 7 L/h.

Después de la administración oral de la pioglitazona marcada radiactivamente para el hombre, el marcador recuperado estuvo principalmente en las heces (55%) y en menor medida en la orina (45%). La media de la vida media de eliminación plasmática de la pioglitazona inalterada, en humanos es de 5 a 6 horas y para el total de sus metabolitos activos de 16 a 23 horas.

Poblaciones Especiales:

Insuficiencia Renal:

Alogliptina: Se llevó a cabo un estudio de dosis única de marbete abierto, para evaluar la farmacocinética de la alogliptina en pacientes con insuficiencia renal crónica en comparación con sujetos sanos.

En pacientes con insuficiencia renal leve [depuración de creatinina (CrCl) > 60 a < 90 ml /min (guía de EE.UU.) y > 50 a < 80 ml/min (guía de la UE)], se observó un aumento aproximado de 1.2 a 1.7 veces en el ABC del plasma de la alogliptina. Debido a que los aumentos de esta magnitud no se consideran clínicamente relevantes, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina > 30 a < 60 ml/min en los EE.UU. y > 30 a < 50 se observó un aumento de aproximadamente 2 veces en el ABC del plasma de la alogliptina. Para mantener las exposiciones sistémicas similares de alogliptina a aquellos con función renal normal, la dosis recomendada es de 12.5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada.

En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina > 15 a < 30 ml/min en los EE.UU. o < 30 ml/min en la UE) o nefropatía terminal [definida como: depuración de creatinina < 15 ml/min o con necesidad de diálisis (guía de EE.UU.) o definida como: necesidad de diálisis (guía de la UE)], se observó un incremento aproximado de 3 y 4 veces en el ABC plasmático de la alogliptina, respectivamente.

La diálisis eliminó aproximadamente el 7% del medicamento durante una sesión de diálisis de 3 horas. La alogliptina puede administrarse sin tener en cuenta el tiempo de la diálisis. Para mantener exposiciones sistémicas similares de alogliptina en aquellos con función renal normal, la dosis recomendada es de 6.25 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal grave, así como en pacientes con nefropatía terminal.

Pioglitazona: La vida media de eliminación sérica de pioglitazona, M-III y M-IV se mantiene sin cambios en pacientes con disfunción renal moderada (depuración de creatinina de 30 a 50 ml/min) a grave (depuración de creatinina < 30 ml/min) en comparación con los sujetos con función renal normal. Por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Borrador de la guía preliminar para la industria: Farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal-diseño del estudio, análisis de datos, y efecto en la dosificación y etiquetado, marzo de 2010.

a En algunas situaciones, la toma de muestras de orina de 24 horas para la medición de la depuración de creatinina o la medición de la depuración de un marcador de filtración exógeno podría proporcionar mejores estimaciones de la tasa de filtración glomerular (GFR, por sus siglas en inglés) que las ecuaciones de predicción. Las situaciones incluyen la determinación de la GFR en pacientes en los siguientes escenarios: sometidos a tratamiento de reemplazo de riñón; insuficiencia renal aguda; extremos en la edad, tamaño del cuerpo, o masa muscular; condiciones de desnutrición severa u obesidad; enfermedad músculoesquelética; o con dieta vegetariana.

b Las etapas de la insuficiencia renal se basan en los Lineamientos de Prácticas Clínicas K/DOQI para Nefropatías Crónicas (CKD, por sus siglas en inglés) de la Fundación Nacional de Nefrología en 2002; TFG: tasa de filtración glomerular.

c eGFR: estimación de la GFR con base en una ecuación MDRD.

d CLcr: depuración de creatinina estimada con base en la ecuación C-G.

Lineamiento de la UE: Nota para la guía sobre la evaluación de la farmacocinética de medicamentos en pacientes con insuficiencia renal. Diciembre de 2004

Insuficiencia Hepática:

Alogliptina: La exposición total a la alogliptina fue de aproximadamente 10% menor y la exposición máxima fue de aproximadamente 8% menor en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de 7-9, grado B, en la clasificación Child-Pugh), en comparación con los sujetos sanos. La magnitud de estas reducciones no se considera clínicamente significativa. Por lo tanto, el ajuste de dosis es necesaria para los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (puntuación de 5-9, grado A y B, en la clasificación Child-Pugh) (guía de la UE). No se ha estudiado a los pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación > 9, grado C, en la clasificación Child-Pugh). Tenga precaución al administrar alogliptina a pacientes con hepatopatía.

Pioglitazona: En comparación con los grupos de referencia sanos, los pacientes con deterioro de la función hepática (grado B/C en la clasificación Child-Turcotte-Pugh) tienen una reducción aproximada del 45% en la media de las concentraciones máximas de pioglitazona y pioglitazona total (pioglitazona, M-III y M-IV) pero sin ningún cambio en la media de los valores de ABC. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Hay informes posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática con pioglitazona y en los ensayos clínicos, de manera general, se han excluido a los pacientes con ALT sérica mayor a 2.5 veces el límite superior del margen de referencia. Tenga precaución con los pacientes que padecen de hepatopatía.

Población Geriátrica:

Alogliptina: La edad (65 a 81 años de edad) no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la alogliptina. No es necesario ajustar la dosis.

Una sola dosis de 25 mg de alogliptina se administró a 8 pacientes japoneses sanos, ancianos (de 65 a 85 años de edad) y a 8 pacientes japoneses sanos no ancianos (de 20 a 35 años de edad). La concentración de alogliptina (Cmax) y la exposición (ABC) de los pacientes ancianos aumentó en un 47.7% y 30.3%, respectivamente, en comparación con los pacientes sanos no ancianos. Los resultados indican que no se requieren ajustes a la dosis de alogliptina en pacientes ancianos.

Pioglitazona: En sujetos sanos ancianos, las concentraciones séricas máximas de pioglitazona no son significativamente diferentes, pero los valores de ABC son aproximadamente un 21% superiores a los alcanzados en los sujetos más jóvenes. Los valores de la vida media terminal de la pioglitazona fueron también mayores en los pacientes ancianos (alrededor de 10 horas) en comparación con los sujetos más jóvenes (alrededor de 7 horas). Estos cambios no fueron de una magnitud que se considere clínicamente relevante.

Población Pediátrica: No se han establecido la seguridad y la eficacia de la alogliptina/pioglitazona en pacientes pediátricos.

Género:

Alogliptina: El género no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de alogliptina. No se requiere ajuste de dosis basándose en el género.

Pioglitazona: Los valores promedio de Cmax y del ABC de la pioglitazona aumentaron de un 20% a un 60% en las mujeres en comparación con los hombres. En los ensayos clínicos controlados, las disminuciones de HbA1c desde el inicio fueron generalmente mayores en las mujeres que en los hombres (diferencia media promedio en 0.5% de HbA1c).

Etnicidad:

Alogliptina: La raza (blanca, negra y asiática) no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la alogliptina. No es necesario ajustar la dosis.

Pioglitazona: Los datos farmacocinéticos entre los diversos grupos étnicos no están disponibles.

CONTRAINDICACIONES:

INCRESINA® P está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la alogliptina y a la pioglitazona o a cualquiera de sus componentes.

El inicio de INCRESINA® P está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca de Clase III o IV establecida de acuerdo a la Asociación Cardiaca de Nueva York (NYHA) debido al componente de pioglitazona. Diabetes mellitus tipo 1, cetoacidosis diabética, embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

INCRESINA® P no debe de utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para la madre y el feto.

Cuando se administró a ratas durante la organogénesis el tratamiento de combinación con alogliptina y pioglitazona (100 mg/kg alogliptina más 40 mg/kg pioglitazona) aumentó ligeramente los efectos fetales relacionados con la pioglitazona de retraso en el desarrollo y fetos de bajo peso, pero no dio como resultado mortalidad embrio-mortal o teratogenicidad.

Alogliptina: Se llevaron a cabo estudios de desarrollo y reproducción en ratas y conejos en dosis que produjeron una exposición de aproximadamente 180 y 149 veces, respectivamente, la exposición media recomendada en seres humanos y estos estudios no ha indicaron ninguna evidencia de afectación de la fertilidad y/o daño al feto debido a la alogliptina.

Se observó transferencia placentaria de alogliptina en ratas preñadas.

Pioglitazona: No se ha generado información adecuada para demostrar la seguridad de la pioglitazona, sola o combinada con metformina o glimepirida, durante el embarazo.

En los estudios de reproducción en animales, las ratas y conejas preñadas recibieron pioglitazona en dosis de hasta aproximadamente 17 (ratas) y 40 (conejas) veces la dosis máxima recomendada en humanos con base en el área de la superficie corporal (mg/m2); no se observó teratogenicidad. Los aumentos de embriotoxicidad (aumento de las pérdidas posteriores al implante, retraso del desarrollo, reducción del peso del feto y retraso del parto) se produjeron en ratas que recibieron dosis orales de aproximadamente 10 o más veces la dosis máxima recomendada en humanos (basándose en mg/m2). No se observó toxicidad funcional o de comportamiento en las crías de rata. Cuando las ratas preñadas recibieron pioglitazona durante el final de la gestación y la lactancia, el retraso en el desarrollo posnatal, atribuido a la disminución del peso corporal, ocurrió en las crías de ratas en dosis orales maternales aproximadamente 2 o más veces la dosis máxima recomendada en humanos (basándose en mg/m2). En los conejos, se produjo embriotoxicidad en dosis orales de aproximadamente 40 veces la dosis máxima recomendada en humanos (basándose en mg/m2).

Lactancia:

Alogliptina/pioglitazona:

Se desconoce si la alogliptina y/o la pioglitazona son excretadas en la leche materna. INCRESINA® P no debe ser administrada a madres en periodo de lactancia, o el amamantamiento debe descontinuarse si el uso de este producto se considera esencial.

Alogliptina: La alogliptina se secreta en la leche de ratas lactantes en una proporción de 2:1 con el plasma. No se sabe si la alogliptina se excreta en la leche humana.

Ningún ensayo se realizó con la alogliptina en mujeres embarazadas.

Pioglitazona: La pioglitazona está presente en la leche de ratas lactantes a las cuales se les administró el medicamento, aunque no se sabe si está presente en la leche humana. La pioglitazona no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Alogliptina:

– Cefalea.

– Infección del tracto respiratorio superior.

– Prurito.

– Nasofaringitis.

– Reacciones de hipersensibilidad que incluyen anafilaxia, angioedema y reacciones adversas cutáneas adversas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson*.

– Disfunción hepática, incluyendo insuficiencia hepática*.

– Pancreatitis aguda*.

Pioglitazona:

– Edema.

– Aumento de peso corporal.

– Disminución de la hemoglobina y el hematócrito.

– Aumentos (o elevaciones) en la creatina quinasa (creatina fosfoquinasa), Insuficiencia cardiaca.

– Disfunción hepatocelular*.

– Edema macular*.

– Fracturas óseas en mujeres.

* Registros posteriores a la comercialización.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Alogliptina: Alogliptina no fue carcinogenica en los estudios de carcinogenicidad de 2 años en ratas y ratones.

En el estudio de carcinogenicidad de 2 años, se administraron dosis orales de 50, 150 o 300 mg/kg/día y 75, 400 y 800 mg/kg/día, a ratones y ratas, respectivamente. Las dosis máximas utilizadas en los estudios en ratones y ratas (300 mg/kg/día y 800 mg/kg/día, respectivamente) proporcionaron márgenes de exposición que fueron aproximadamente 51 y 399 veces mayores, respectivamente, que el ABC (0-24) con las dosis clínicas de 25 mg.

No se observaron tumores relacionados con el medicamento hasta con 75 mg/kg o alrededor de 32 veces la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg, con base en la exposición del ABC. En dosis más altas (aproximadamente 308 veces la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg), la combinación de adenomas tiroideos de células C y carcinomas se incrementó en las ratas macho aunque no en las hembra. Se observaron tumores no relacionados con el medicamento en los ratones después de una administración de 50, 150 o 300 mg/kg de alogliptina durante 2 años o hasta con alrededor de 51 veces la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg, con base en la exposición del ABC.

La Alogliptina no fue mutagénica ni clastogénica, con y sin activación metabólica, en la prueba Ames con S. typhimurium y E. coli o el ensayo citogenético en células de linfoma de ratón. Alogliptina fue negativa en el estudio de micronúcleo de ratón in vivo.

En un estudio de fertilidad en ratas, la alogliptina no tuvo ningún efecto adverso en el desarrollo temprano embrionario, el apareamiento, ni en la fertilidad, en dosis de hasta 500 mg/kg o alrededor de 172 veces la dosis clínica, con base en la exposición al medicamento en plasma (ABC).

Pioglitazona: La pioglitazona demostró carecer de potencial genotóxico en una serie exhaustiva de ensayos de genotoxicidad in vivo e in vitro. Un aumento en la incidencia de hiperplasia (en machos y hembras) y tumores (en machos) del epitelio de la vejiga urinaria fue aparente en ratas tratadas con pioglitazona por hasta 2 años. Un estudio mecanicista de 2-años posterior en ratas se realizó para determinar el efecto de la acidificación de la orina en la reducción o eliminación de la formación de cristales urinarios, que se cree son la causa subyacente de los tumores observados en ratas macho. Aunque todavía se observaron cambios proliferativos, se redujo la incidencia de tumores en los animales que recibieron una dieta diseñada para acidificar la orina. No hubo respuesta tumorigénica en ratones de ambos sexos. La hiperplasia de la vejiga urinaria no se observó en perros o monos tratados con pioglitazona hasta 12 meses.

Toxicología y/o Farmacología Animal:

Alogliptina/Pioglitazona: El tratamiento combinado con alogliptina y pioglitazona no produjo nueva toxicidad, y no agravó las conclusiones relacionadas con la pioglitazona. No se observaron efectos sobre la toxicocinética de cualquiera de los compuestos.

Alogliptina: La administración de dosis de hasta de 400 mg/kg/día en ratas durante 26 semanas o de 200 mg/kg/día en perros durante 39 semanas no dio como resultado ningún efecto toxicológico adverso. Estas dosis administradas a ratas y perros proporcionaron múltiplos de exposición de aproximadamente 147 y 227 veces, respectivamente, la dosis clínica basada en la exposición al medicamento en plasma (ABC).

La administración de alogliptina no dio lugar a ninguna lesión cutánea relacionada con los medicamentos en monos, un hallazgo que se ha observado en otros estudios realizados con otros inhibidores de la DPP-4.

Pioglitazona: Se observó agrandamiento del corazón en ratones (100 mg/kg), ratas (4 mg/kg y mayores) y perros (3 mg/kg) tratados oralmente con clorhidrato de pioglitazona (aproximadamente 11, 1 y 2 veces la dosis oral humana máxima recomendada para ratones, ratas y perros, respectivamente, basándose en mg/m2). En un estudio de ratas de un año, ocurrió muerte en etapa temprana relacionada con el fármaco debido a una disfunción cardiaca aparente a una dosis oral de 160 mg/kg/día (aproximadamente 35 veces la dosis oral humana máxima recomendada basándose en mg/m2).

Se observó agrandamiento del corazón en un estudio de 13 semanas en monos a dosis orales de 8.9 mg/kg y superiores (aproximadamente cuatro veces la dosis oral humana máxima recomendada en mg/m2), pero no en un estudio de 52 semanas a dosis orales de hasta 32 mg/kg (aproximadamente 13 veces la dosis oral humana máxima recomendada basándose en mg/m2).

Estudios clínicos:

Estudio de combinación inicial:

Estudio doble ciego, aleatorizado, comparativo, multinacional que evalúa a la alogliptina en combinación con pioglitazona, en comparación con alogliptina o pioglitazona sola: Se llevó a cabo un estudio doble ciego, controlado con placebo, multinacional (15 países, 115 sitios) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con control glucémico insuficiente, a pesar del tratamiento alimenticio y/o la terapia de ejercicio. Un total de 655 pacientes fueron asignados al azar a uno de cuatro grupos de tratamiento: 25 mg de alogliptina, 30 mg de pioglitazona, 12.5 mg de alogliptina y 30 mg de pioglitazona o 25 mg de alogliptina y 30 mg de pioglitazona una vez al día.

La coadministración de 25 mg de alogliptina con 30 mg de pioglitazona dio como resultado mejoras estadísticamente significativas desde el inicio en la HbA1c y la glucosa plasmática en ayunas en comparación con los 25 mg de alogliptina sola y con los 30 mg de pioglitazona sola.

Un total de 3% de los pacientes que recibieron 25 mg de alogliptina coadministrada con 30 mg de pioglitazona, 11% de los que recibieron 25 mg de alogliptina sola y el 6% de los que recibieron 30 mg de pioglitazona sola necesitaron rescate glucémico. Las mejoras en la HbA1c no se vieron afectadas por el género, la edad, pertenencia al grupo étnico hispano o por el índice de masa corporal inicial. Los pacientes que ingresaron al estudio con un nivel de HbA1c inicial superior, generalmente lograron un mayor efecto del tratamiento. Un análisis mediante la HbA1c inicial demostró que los pacientes que entraron al estudio con una HbA1c ≥ 9% lograron una reducción media significativa desde el inicio de -2.3% con 25 mg de alogliptina coadministrada con 30 mg de pioglitazona frente al -1.2% con 25 mg de alogliptina y -1.4% con 30 mg de pioglitazona en las semana 26. El aumento de peso corporal fue similar entre la pioglitazona sola y la alogliptina cuando se coadministraron con pioglitazona, mientras que el peso corporal disminuyó con la alogliptina sola. Los resultados de este estudio se presentan en la la siguiente tabla.

Tabla de los cambios desde el inicio en los parámetros glucémicos en la semana 26

† Media de mínimos cuadrados ± S.E.

** P < 0,05, [ ] muestra un intervalo de confianza bilateral del 95%.

Tratamiento complementario de combinación a la metformina:

Un estudio doble ciego, aleatorizado, comparativo, multinacional, que evalúa la combinación de alogliptina y pioglitazona, cuando se añade a la base de metformina: Se llevó a cabo un estudio doble ciego, controlado con placebo, multinacional (20 países, 327 sitios) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con control glucémico insuficiente, a pesar del tratamiento con clorhidrato de metformina (> 1500 mg). Se asignaron al azar un total de 1554 pacientes a uno de los 12 grupos de tratamiento: de 12.5 mg o 25 mg de alogliptina una vez al día; 15 mg, 30 mg o 45 mg de pioglitazona una vez al día; de 12.5 mg de alogliptina o de 25 mg de alogliptina una vez al día en combinación con 15 mg, 30 mg o 45 mg de pioglitazona o placebo una vez al día. Los pacientes se mantuvieron con una dosis estable concomitante de clorhidrato de metformina (dosis media = 1700 mg) durante el periodo de tratamiento. El análisis primario comparó los grupos de pacientes que recibieron pioglitazona sola con los grupos de pacientes que recibieron la combinación de pioglitazona con 12.5 mg de alogliptina y los grupos de 25 mg de pioglitazona una vez al día.

La coadministración de alogliptina y pioglitazona proporcionó mejoras significativas estadísticamente en la HbA1c y la glucosa plasmática en ayunas, en comparación con el placebo, la alogliptina sola o la pioglitazona sola cuando se añadió al tratamiento de base con metformina. Además, las mejoras de la HbA1c inicial fueron comparables entre la alogliptina sola y la pioglitazona sola (15 mg, 30 mg y 45 mg) en la semana 26. Un total de 4%, 5% o 2% de los pacientes que recibieron 25 mg de alogliptina con 15 mg, 30 mg o 45 mg de pioglitazona; 33% de los pacientes que recibieron el placebo; 13% de los pacientes que recibieron 25 mg de alogliptina, y 10%, 15% o 9% de los pacientes que recibieron 15 mg, 30 mg o 45 mg de pioglitazona sola, requirieron rescate glucémico.

Las mejoras en la HbA1c no se vieron afectadas por el género, la edad, pertenencia al grupo étnico hispano o por el índice de masa corporal inicial. Los pacientes que ingresaron al estudio con un nivel de HbA1c inicial superior generalmente lograron un mayor efecto del tratamiento. Un análisis mediante la HbA1c inicial demostró que los pacientes que entraron al estudio con una HbA1c ≥ 9% lograron una reducción media significativa en la HbA1c desde el inicio mientras estuvieron bajo tratamiento con 25 mg de alogliptina con 15 mg, 30 mg o 45 mg de pioglitazona (-1.7%, -1.9%, -2.4%), frente a 25 mg de alogliptina(-1.2%) o 15 mg, 30 mg o 45 mg de pioglitazona (-0.7%, -1.1%, -1.5%) sola.

El aumento de peso corporal fue similar entre la pioglitazona sola y la alogliptina cuando se coadministraron con pioglitazona, mientras que el peso corporal disminuyó con la alogliptina sola.

En la siguiente tabla se presentan los resultados breves de este estudio.

Tabla de cambios desde el inicio en los parámetros glucémicos en la semana 26

† Media de mínimos cuadrados ± S.E.

* P < 0,001, [ ] muestra un intervalo de confianza bilateral del 95%.

Tratamiento de combinación complementario con pioglitazona y metformina:

Un estudio doble ciego, aleatorizado, comparativo, multinacional que evaluó la adición de alogliptina frente a la valoración de la pioglitazona como tratamiento complementario a la metformina: Se llevó a cabo un estudio doble ciego, controlado con placebo, multinacional (20 países, 327 sitios) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con control glucémico insuficiente a pesar del tratamiento con clorhidrato de metformina (> 1500 mg o MTD) y 30 mg de pioglitazona o de un tratamiento de combinación de metformina y otro agente antidiabético oral. Un total de 803 pacientes fueron asignados al azar a uno de los 2 grupos de tratamiento: la adición de 25 mg de alogliptina una vez al día a una base de 30 mg de metformina y pioglitazona o la adición de placebo y 15 mg de pioglitazona a una base de metformina y 30 mg de pioglitazona una vez al día. Los pacientes continuaron con el medicamento del estudio, además de su respectivo tratamiento de base, durante 52 semanas.

En combinación con la pioglitazona y la metformina, se demostró que los 25 mg de alogliptina fueron estadísticamente superiores en la reducción de la HbA1c y la FPG, en comparación con la valoración de los 30 mg a 45 mg pioglitazona en la semana 26 y en la semana 52; sólo se muestran los resultados de la semana 52. Un total del 11% de los pacientes en el grupo de tratamiento con 25 mg de alogliptina y el 22% de los pacientes en el grupo con ajuste ascendente de la dosis de pioglitazona requirió rescate glucémico.

Las mejoras en la HbA1c no se vieron afectadas por el género, la edad, la raza, grupo étnico hispano o por el índice de masa corporal inicial. Los pacientes que ingresaron al estudio con un nivel de HbA1c inicial superior generalmente lograron un mayor efecto del tratamiento. Un análisis realizado mediante la HbA1c inicial demostró que los pacientes que entraron en el estudio con una HbA1c ≥8% lograron una reducción media significativa desde el inicio de -1% con 25 mg de alogliptina en combinación con 30 mg de pioglitazona y metformina, en comparación con -0.5% en pacientes que recibieron una valoración de dosis de pioglitazona de 30 mg a 45 mg, en combinación con metformina.

El aumento de peso corporal fue similar en ambos grupos de tratamiento.

Los resultados de este estudio se presentan en la siguiente tabla.

Tabla de los cambios desde el inicio en los parámetros glucémicos en la semana 52

† Media de mínimos cuadrados ± S.E.

* p <0.001, [ ] muestra el intervalo de confianza unilateral del 97.5%, < > muestra el intervalo de confianza bilateral del 95%.

Terapia complementaria a una Tiazolidinediona:

Un estudio doble ciego, aleatorizado, comparativo, multinacional que evalúa a la alogliptina como tratamiento complementario a la tiazolidinediona: Se llevó a cabo un estudio doble ciego, controlado con placebo, multinacional (13 países, 125 sitios) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con control glucémico insuficiente, a pesar del tratamiento previo con tiazolidinediona, ya sea sola o en combinación con metformina o con una sulfonilurea. Un total de 493 pacientes fueron asignados al azar a uno de los siguientes tres grupos de tratamiento: de 12.5 mg de alogliptina, de 25 mg o con placebo una vez al día a lo largo del estudio de 26 semanas. Los pacientes también recibieron un tratamiento de base de pioglitazona, ya sea sola o en combinación con metformina o una sulfonilurea, mientras duró el estudio.

La adición de 25 mg de alogliptina una vez al día al tratamiento con pioglitazona derivó en mejoras estadísticamente significativas desde la situación inicial en la HbA1c y la glucosa plasmática en ayunas en la semana 26, en comparación con el placebo. Un total de 9% de los pacientes que recibieron 25 mg de alogliptina y 12% de los pacientes que recibieron placebo requirió rescate glucémico.

Las mejoras en la HbA1c no se vieron afectadas por el género, la edad, el IMC inicial o por la dosis inicial de pioglitazona. Los pacientes que ingresaron al estudio con un nivel de HbA1c inicial superior, generalmente lograron un mayor efecto del tratamiento. Un análisis realizado de la HbA1c inicial demostró que los pacientes que entraron en el estudio con una HbA1c ≥ 8% lograron una reducción media significativa a partir del valor inicial de -1.1% en 25 mg de alogliptina frente al -0.3% en el placebo en la semana 26. Se observaron reducciones clínicamente significativas en la HbA1c con la alogliptina en comparación con el placebo, independientemente de si los sujetos estaban recibiendo el tratamiento concomitante con metformina o con una sulfonilurea (-0.2% de placebo frente a -0.9% de alogliptina) o pioglitazona sola (0% de placebo frente a -0.52% de alogliptina). El aumento de peso corporal fue similar entre la alogliptina y el placebo cuando se administró en combinación con pioglitazona.

Los resultados de este estudio se presentan en la siguiente tabla.

Tabla de los cambios desde los parámetros glucémicos iniciales en la Semana 26

† Media de mínimos cuadrados ± S.E.

* P <0,01, [ ] muestra un intervalo de confianza bilateral del 95%.

Efecto del tratamiento combinado en los lípidos:

Un estudio doble ciego, aleatorio, multinacional, controlado con placebo que evalúa a la alogliptina sola y combinada con pioglitazona en lípidos postprandiales: Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 16 semanas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no respondieron al tratamiento con dieta y ejercicio o al tratamiento estable con metformina, sulfonilurea, nateglinida o repaglinida. Setenta y un pacientes fueron asignados al azar a uno de los tres grupos de tratamiento: de 25 mg de alogliptina, 25 mg de alogliptina y 30 mg de pioglitazona o placebo una vez al día. Los pacientes fueron estratificados por el uso de estatinas (sin tratamiento en los 3 meses anteriores frente al tratamiento estable con estatina y/o ezetimiba durante al menos 3 meses).

Para el criterio principal de valoración, tanto el grupo de 25 mg de alogliptina como el de 25 mg de alogliptina + 30 mg de pioglitazona produjeron reducciones estadísticamente significativas (P < 0.001) en la semana 16 en los triglicéridos totales, medidas por el cambio del ABC (0-8) progresivo postprandial desde el inicio en comparación con el placebo.

El tratamiento con 25 mg de alogliptina o 25 mg de alogliptina + 30 mg de pioglitazona produjo disminuciones consistentes, similares y estadísticamente significativas en comparación con el placebo en el glucagón en todos los intervalos de tiempo postprandiales de la Semana 16.

Seguridad cardiovascular:

Alogliptina: Se llevó a cabo un estudio de seguridad cardiovascular (CV) prospectivo, aleatorizado, con 5,380 pacientes para examinar el efecto de la alogliptina en comparación con el placebo (cuando se añadió al tratamiento de referencia) en los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, por sus siglas en inglés), incluyendo el tiempo para el primer incidente de cualquier evento en la combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (MI, por sus siglas en inglés) y accidente cerebrovascular no fatal en pacientes con un evento coronario agudo reciente (de 15 a 90 días). Al inicio del estudio, los pacientes tenían una edad media de 61 años, media de duración de la diabetes de 9.2 años y la media de HbA1c de 8.0%. Los pacientes en este estudio se encontraban en mayor riesgo de un evento CV con antecedentes de: MI (88%), insuficiencia cardiaca congestiva (27.9%), angina inestable (31.1%), accidente cerebrovascular (CVA) (7.2%), hipertensión (83.1%), dislipidemias (57.2%) e insuficiencia renal (moderada: 26.2%; severa/ESRD: 2.9%). El estudio demostró que la alogliptina no aumentó el riesgo de tener un MACE, en comparación con el placebo [proporción de riesgo (HR): 0.96; intervalo de confianza (IC) unilateral del 99%: 0-1.16]. En el grupo de alogliptina, el 11.3% de los pacientes experimentaron un MACE en comparación con el 11.8% de los pacientes del grupo del placebo. Tabla de MACE descritos en el ensayo de resultados cardiovasculares:

Tabla de MACE descritos en el ensayo de resultados cardiovasculares (CV)

Hubo 703 pacientes que experimentaron un evento dentro del criterio de valoración compuesto secundario de MACE (primer caso de muerte CV, MI no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y revascularización urgente debido a la angina inestable). En el grupo de alogliptina, el 12.7% (344 pacientes) experimentó un evento dentro del criterio de valoración compuesto secundario de MACE, en comparación con el 13.4% (359 pacientes) en el grupo del placebo [HR = 0.95; IC unilateral del 99%: 0 -1.14].

En general, durante el estudio hubo 153 pacientes (5.7%) en el grupo de alogliptina y 173 sujetos (6.5%) en el grupo del placebo que murieron. De ellos, 112 pacientes (4.1%) del grupo de alogliptina tuvieron una muerte cardiovascular (incluyendo las que se produjeron después de un primer caso de infarto de miocardio y/o accidente cerebrovascular), en comparación con los 130 pacientes (4.9%) que recibieron el placebo [HR = 0.851; IC bilateral del 95%: 0.662, 1.096].

Pioglitazona: En un estudio clínico, doble ciego, controlado con placebo, de pioglitazona más insulina que involucró a 566 pacientes, dos pacientes que recibieron 15 mg de pioglitazona más insulina (1.1%) y dos que recibieron 30 mg de pioglitazona más insulina (1.1%) desarrollaron insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) en comparación con ninguno de los pacientes que recibieron solamente insulina. En otro estudio, controlado por dosis, de pioglitazona coadministrada con insulina, el 0.3% (1/345) de los pacientes con 30 mg y 0.9% (3/345) de los pacientes con 45 mg refirieron CHF como un evento adverso grave. No se identificaron factores específicos en estos estudios que pudieran predecir un mayor riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva en el tratamiento combinado con insulina.

Un estudio de seguridad posterior a la comercialización comparó la pioglitazona (n = 262) con gliburida (n = 256) en pacientes diabéticos no controlados con insuficiencia cardiaca de clase II y III según NYHA y una fracción de eyección inferior al 40%. Se informó sobre una hospitalización debido a CHF en el 9.9% de los pacientes con pioglitazona en comparación con el 4.7% de los pacientes con gliburida. No se observó diferencia en la mortalidad cardiovascular entre los grupos de tratamiento.

En el estudio PROactive (Ensayo Clínico Prospectivo de Pioglitazona en Eventos Macrovasculares), 5238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y un historial previo de enfermedad macrovascular fueron tratados con pioglitazona (n = 2605) con un ajuste de dosis máximo de hasta 45 mg diariamente o placebo (n = 2633), además del tratamiento de referencia. Casi todos los sujetos (95%) recibieron medicamentos cardiovasculares (β bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés), bloqueadores del receptor de angiotensina (ARBs, por sus siglas en inglés), bloqueadores de los canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos). Los pacientes tenían una edad media de 61.8 años, con una media de duración de la diabetes de 9.5 años y media de HbA1c de 8.1%. La duración promedio del seguimiento fue de 34.5 meses.

La variable principal de eficacia fue el tiempo hasta la primera aparición de cualquier evento en el criterio de valoración compuesto cardiovascular que incluyó todas las causas de mortalidad, infarto de miocardio (MI) no fatal, incluyendo infarto de miocardio asintomático, accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, intervención cardiaca, incluyendo injerto de derivación de la arteria coronaria o intervención percutánea, amputación mayor de la pierna por encima del tobillo y revascularización de la pierna. Un total de 514 (19.7%) pacientes tratados con pioglitazona y 572 (21.7%) de los pacientes tratados con placebo experimentaron al menos un evento del criterio principal de valoración compuesto (proporción de riesgo de 0.90; intervalo de confianza del 95%: 0.80, 10.2; p = 0.10). No hubo diferencia estadísticamente significativa entre la pioglitazona y el placebo para la incidencia 3 años de un primer evento dentro de esta combinación y no hubo un aumento en la mortalidad ni en el número total de eventos macrovasculares con pioglitazona (véase la Tabla 8 a continuación). El porcentaje de pacientes que tuvieron un evento de insuficiencia cardiaca congestiva grave fue mayor en los pacientes tratados con pioglitazona (5.7%, n = 149) que en los pacientes tratados con placebo (4.1%, n = 108). La incidencia de muerte posterior a un informe de insuficiencia cardiaca grave fue del 1.5% (n = 40) en pacientes tratados con pioglitazona y del 1.4% (n = 37) en pacientes tratados con placebo. En los pacientes tratados con un régimen con contenido de insulina al inicio del estudio, la incidencia de insuficiencia cardiaca grave fue del 6.3% (n = 54/864) con pioglitazona y del 5.2% (n = 47/896) con placebo. Para aquellos tratados con un régimen que contenía sulfonilurea al inicio, la incidencia de insuficiencia cardiaca grave fue del 5.8% (n = 94/1,624) con pioglitazona y del 4.4% (n = 71/1,626) con placebo.

Tabla de PROactive: Número de los eventos iniciales y totales de cada componente dentro del

criterio de valoración cardiovascular compuesta

CABG = Injerto de derivación de la arteria coronaria. PCI = Intervención percutánea coronaria.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Alogliptina/Pioglitazona: No hay interacciones medicamentosas conocidas significativas adicionales específicas para la combinación de dosis fijas de alogliptina y pioglitazona. A continuación se mencionan las interacciones individuales de fármacos para la alogliptina y la monoterapia con pioglitazona.

Alogliptina: No se observaron interacciones clínicamente significativas (ni con fármacos ni alimentos) y no se identificó ninguna necesidad de ajustar la dosis de alogliptina u otros fármacos administrados de forma concomitante.

La alogliptina se excreta principalmente por vía renal. El metabolismo relacionado con el citocromo (CYP) P450 relacionado con metabolismo es insignificante. No se observó ninguna interacción significativa entre medicamentos con los sustratos de CYP ni con los inhibidores que se sometieron a prueba ni con los medicamentos excretados vía renal.

Pioglitazona:

- La hipoglucemia puede ocurrir cuando la pioglitazona se administra con una sulfonilurea o insulina.

- Un inhibidor de CYP2C8 (como el gemfibrozilo) podría incrementar el área bajo la curva (ABC) de la pioglitazona y un inductor de CYP2C8 (como rifampicina) podría reducir el ABC de pioglitazona.

- Se informa que la coadministración de pioglitazona con gemfibrozilo podría provocar un incremento de hasta 3 veces el ABC de la pioglitazona. Dado que existe un potencial de eventos adversos relacionados con la dosis con pioglitazona, puede ser necesaria una reducción de la dosis de pioglitazona cuando se administre conjuntamente con gemfibrozilo.

- Se ha informado que la coadministración de pioglitazona y rifampicina da lugar a una reducción del 54% en el ABC de pioglitazona. La dosis de pioglitazona puede necesitar incrementarse en función de la respuesta clínica cuando se administra rifampicina de forma concomitante.

Efectos de otros medicamentos en la alogliptina: Los resultados de los estudios clínicos de interacción también demuestran que no existen efectos clínicamente relevantes del gemfibrozilo (un inhibidor del CYP2C8/9), el fluconazol (un inhibidor del CYP2C9), el ketoconazol (un inhibidor del CYP3A4), la ciclosporina (un inhibidor de la glicoproteína p), la voglibosa (un inhibidor de la alfa-glucosidasa), la digoxina, la metformina, la cimetidina, la pioglitazona o la atorvastatina en la farmacocinética de la alogliptina.

Efectos de la alogliptina en otros medicamentos: Los estudios in vitro sugieren que la alogliptina no inhibe ni induce las isoformas del CYP 450 en las concentraciones que se obtienen con la dosis recomendada de 25 mg de alogliptina. En los estudios in vitro, se observó que la alogliptina no es un sustrato ni un inhibidor de los transportadores clave asociados con la eliminación del fármaco en el riñón: transportador de aniones orgánicos-1, transportador de aniones orgánicos-3 o transportador de cationes orgánicos-2 (OCT2). Además, los datos clínicos no sugieren interacción con los inhibidores o sustratos de la glicoproteína p.

En los estudios clínicos, la alogliptina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la cafeína, (R)-warfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-warfarina, dextrometorfano, atorvastatina, midazolam, un anticonceptivo oral (noretindrona y etinil estradiol), digoxina, fexofenadina, metformina o la cimetidina, proporcionando así evidencia in vivo de una baja propensión a causar interacciones con los sustratos de CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glicoproteína p y OCT2.

En pacientes sanos, la alogliptina no tuvo ningún efecto en el tiempo de protrombina o el cociente normalizado internacional cuando se administró de forma concomitante con warfarina.

Combinación con otros medicamentos antidiabéticos: Los resultados de los estudios con metformina, pioglitazona (tiazolidinediona), voglibosa (inhibidor de la alfa-glucosidasa) y gliburida (sulfonilurea) no han mostrado ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante.

Tabla del Efecto de los medicamentos coadministrados en la exposición sistémica a la pioglitazona

* Al día durante 7 días a menos que se indique lo contrario.

† Proporción promedio (con/sin medicamento coadministrado y ningún cambio = 1 veces) % de cambio (con/sin medicamento coadministrado y ningún cambio = 0%); los símbolos de ↑ y ↓ indican el aumento y la disminución a la exposición, respectivamente.

‡ La vida media de la pioglitazona aumentó de 8.3 h a 22.7 h en presencia de gemfibrozil.

Interacciones entre medicamentos:

Tabla de Efecto de la coadministración de pioglitazona en

la exposición sistémica de otros medicamentos

* * Al día durante 7 días a menos que se indique lo contrario.

† % de cambio (con/sin medicamento coadministrado y sin cambio = 0%); los símbolos de ↑ y ↓ indican el aumento y la disminución de la exposición, respectivamente.

‡ La pioglitazona no tuvo un efecto clínicamente significativo en el tiempo de protrombina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Cardiovascular: En los ensayos clínicos controlados con placebo que excluyeron pacientes con insuficiencia cardiaca clase III y IV según NYHA, la incidencia de eventos adversos cardiacos graves relacionados con la expansión de volumen no fue mayor en los pacientes tratados con pioglitazona en monoterapia o en combinación con sulfonilureas o metformina frente a los pacientes tratados con placebo. En estudios de combinación con insulina, un pequeño número de pacientes con enfermedad cardiaca preexistente desarrolló insuficiencia cardiaca congestiva (CHF, por sus siglas en inglés) cuando se trataron con pioglitazona en combinación con insulina (véase la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Los pacientes con insuficiencia cardiaca clase III o IV según NYHA no se estudiaron en estos ensayos clínicos.

En la experiencia posterior a la comercialización con pioglitazona, se dio informe de casos de insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes con y sin cardiopatía conocida previamente.

Edema: En los ensayos clínicos, se ha dado informe de edema con mayor frecuencia en los pacientes tratados con pioglitazona que en los pacientes tratados con placebo y parece estar relacionado con la dosis.

También se han recibido informes posteriores a la comercialización del inicio o empeoramiento del edema.

Aumento de peso: Se ha visto aumento de peso relacionado con la dosis con pioglitazona sola y en combinación con otros hipoglucemiantes. El mecanismo del aumento de peso no está claro pero se cree que implica una combinación de la retención de líquidos y la acumulación de grasa subcutánea, que es menos activa metabólicamente que la grasa visceral. El aumento de peso en los ensayos clínicos estuvo en el límite de 3 a 5 kg y se redujo después de los primeros 6 meses de tratamiento.

Ovulación: El tratamiento con pioglitazona, al igual que con otras tiazolidinedionas, puede derivar en la ovulación en algunas mujeres premenopáusicas con anovulación. Como resultado, estas pacientes pueden estar en un mayor riesgo de embarazo mientras toman pioglitazona (véase la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Por lo tanto, se recomienda un método anticonceptivo adecuado en mujeres premenopáusicas. La frecuencia de aparición de este efecto no se conoce, ya que no se ha investigado en estudios clínicos.

Hematología: Pioglitazona podría provocar una reducción de hemoglobina y hematócrito (consultar Precauciones generales). En estudios clínicos, estos cambios generalmente ocurren dentro de las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento y permanecen relativamente estables subsecuentemente. Estos cambios parecen estar relacionados con el incremento del volumen plasmático asociado con el tratamiento con pioglitazona y rara vez se han asociado con efectos hematológicos clínicamente significativos.

Fracturas óseas en mujeres: El papel de los agonistas PPARℽ en el metabolismo óseo humano no está claro. Los estudios toxicológicos preclínicos de pioglitazona no indican ningún efecto en los huesos en estudios de duración de hasta uno o dos años en ratones, perros o monos, los estudios en ratas a largo plazo mostraron efectos en los huesos, pero es difícil interpretarlos en este sentido, ya que existe crecimiento óseo permanente en esta especie.

En ensayos clínicos controlados, se observó una mayor tasa de notificación de fracturas en las mujeres tratadas con pioglitazona (2.6%) en comparación con las mujeres tratadas con otros agentes antidiabéticos o con placebo (1.7%). Además, se observó una tasa de notificación ligeramente mayor de fracturas en sujetos de 65 años de edad o más, y se observó una incidencia de fractura más alta después de la exposición a la pioglitazona de entre 1 y 2 años, aunque la exposición a la pioglitazona de más de 2 años no estuvo claramente relacionada con un aumento en la incidencia de fractura.

En un ensayo aleatorio (PROactive) en pacientes con diabetes tipo 2 (duración media de la diabetes de 9.5 años), se observó un aumento en la incidencia de fracturas óseas en pacientes de sexo femenino que recibieron pioglitazona. Durante un seguimiento medio de 34.5 meses, la incidencia de fracturas óseas en las mujeres fue del 5.1% para la pioglitazona frente al 2.5% para el placebo. Esta diferencia se observó después del primer año de tratamiento y se mantuvo durante el curso del estudio. La mayoría de las fracturas observadas en pacientes de sexo femenino fueron fracturas no vertebrales, incluidas las extremidades inferiores y la extremidad superior distal. No se observó ningún aumento en las tasas de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1.7%) frente al placebo (2.1%).

El riesgo de fractura se debe considerar en el cuidado de los pacientes, especialmente en las pacientes tratadas con pioglitazona, y se debe dar atención a la evaluación y al mantenimiento de la salud ósea de acuerdo con los tratamientos de referencia.

Edema macular: Se han dado informes posteriores a la comercialización de la nueva aparición o empeoramiento del edema macular diabético con disminución de la agudeza visual con el uso de tiazolidinedionas, incluyendo la pioglitazona.

Se desconoce si existe o no una relación directa entre la pioglitazona y el edema macular. Los médicos deben considerar la posibilidad de la aparición de edema macular si un paciente refiere disminución de la agudeza visual.

Con el fin de dilucidar este problema, Bartsch et al. (2007, datos no publicados) realizaron un estudio prospectivo de seguridad de 19 sujetos (37 ojos fueron examinados, 17 en el grupo con tratamiento activo y 20 en el grupo con placebo) que fueron sometidos a un tratamiento doble ciego, controlado con placebo, con pioglitazona para la diabetes.

La dosificación fue con insulina más placebo o con insulina más pioglitazona, que se administró con 30 mg diariamente durante dos semanas, posteriormente con 45 mg diariamente durante 10 semanas. La agudeza visual se registró al inicio del estudio y a los tres meses. La visión se registró utilizando el cuadro del Estudio del Tratamiento Temprano de la Retinopatía Diabética (ETDRS) en 4 m y el volumen de la retina se evaluó mediante tomografía de coherencia óptica (Stratus OCT) usando el mapa rápido del grosor macular y protocolos del mapa macular. La medición del volumen para la OCT mostró un aumento en los 7 y 11 ojos para los grupos con tratamiento activo y con placebo, respectivamente. La disminución de volumen se midió en 9 y 5 ojos en los grupos con tratamiento activo y con placebo, respectivamente. Un ojo en el grupo de tratamiento no mostró ningún cambio en el volumen macular. La visión en el ETDRS no cambió en 4 y 9 ojos en los grupos con tratamiento activo y con placebo, respectivamente. La visión en el ETDRS aumentó en 6 ojos de ambos grupos y disminuyó en 7 y 5 en los grupos con tratamiento activo y con placebo, respectivamente. No hubo ojos que mostraran un aumento del volumen macular de más del 10%. El cambio en la visión y el cambio de volumen macular para OCT estuvieron correlacionados en 11 ojos y de manera inversa en 11 ojos, mientras que 12 ojos no mostraron correlación.

Se concluyó que el estudio no observó un aumento significativo en el volumen macular medido con la OCT, que las exacerbaciones inducidas con glitazona en el edema macular diabético son eventos raros e idiosincrásicos, y que se indicó un estudio más amplio para determinar su prevalencia.

Niveles de Transaminasas Séricas: En estudios clínicos controlados con placebo previos a aprobación, 4 de 1,526 (0.26%) de los pacientes tratados con pioglitazona y 2 de 293 (0.25%) de los pacientes que recibieron placebo tuvieron valores ALAT 3 veces mayores al límite superior del nivel normal. Dichas elevaciones ALT en pacientes tratados con pioglitazona fueron reversible y no fueron consideradas como relacionadas con el tratamiento. En la experiencia post-comercialización con pioglitazona se han recibido reportes de hepatitis o elevaciones de enzimas hepáticas de tres o más veces el límite superior del nivel normal. Ha habido reportes muy raros de insuficiencia hepática con o sin un resultado fatal, aunque no se ha podido establecer una relación causal.

Niveles CPK: Durante las pruebas de laboratorio de los estudios clínicos se observaron elevaciones temporales y esporádicas de los niveles de creatinina fosfocinasa (CPK).

En 9 pacientes se observó un incremento aislado de más de 10 veces el límite superior del nivel normal. Seis de estos pacientes continuaron recibiendo pioglitazona, dos pacientes habían completado su participación en el estudio al momento de dicho incremento y un paciente descontinuó el estudio como resultado de esto. Dichos incrementos se resolvieron sin secuela clínica aparente. No se conoce la relación de dichos eventos con el tratamiento de pioglitazona.

PRECAUCIONES GENERALES:

Alogliptina:

Pancreatitis aguda: Se han registrado eventos, posteriores a la comercialización, de pancreatitis aguda debido al uso de alogliptina y se han asociado con otros inhibidores de la DPP-4. Después de iniciar la administración de alogliptina, los pacientes deben someterse a una observación cuidadosa para detectar signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha de pancreatitis, debe interrumpirse de inmediato la administración de INCRESINA® P e iniciarse el manejo apropiado.

Reacciones de hipersensibilidad: Se han registrado eventos, posteriores a la comercialización, de reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes tratados con alogliptina, tales como angioedema y reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson ha sido reportado y se han asociado con otros inhibidores de la DPP-4. Si se sospecha de una reacción de hipersensibilidad grave, debe interrumpirse la administración de INCRESINA® P.

Efectos hepáticos: Se han recibido informes posteriores a la comercialización de disfunción hepática incluyendo la insuficiencia hepática. Los pacientes deben someterse a una observación cuidadosa para detectar posibles anomalías en el hígado.

Realice pruebas hepáticas rápidamente en los pacientes que registren síntomas que puedan indicar daño hepático. Si se observa alguna anormalidad y no se establece una etiología alternativa, considere la suspensión de INCRESINA® P.

Hipoglucemia: La insulina y los secretagogos de la insulina, tales como las sulfonilureas, son conocidos por causar hipoglucemia. Por lo tanto, puede necesitarse una dosis menor de insulina o de secretagogos de insulina para minimizar el riesgo de padecer hipoglucemia cuando se utiliza en combinación con INCRESINA® P.

Pioglitazona:

Retención de Líquidos e insuficiencia cardiaca: La pioglitazona debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción cardiaca cuya actividad física esté notablemente limitada.

La pioglitazona, al igual que otras tiazolidinedionas, puede causar retención de líquidos, lo que podría agravar o precipitar la insuficiencia cardiaca. Los pacientes con insuficiencia cardiaca deben ser monitoreados con respecto a sus signos y síntomas, y se debe considerar la suspensión de pioglitazona si se produce un deterioro del estado del corazón.

La pioglitazona debe iniciarse con la dosis más baja autorizada en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia cardiaca sistólica (clase I y II según NYHA). Si el aumento de dosis es necesario, se debe aumentar la dosis gradualmente sólo después de varios meses de tratamiento con un monitoreo cuidadoso del aumento de peso, edema o empeoramiento de insuficiencia cardiaca congestiva.

Cáncer de vejiga: Dos estudios observacionales de cohortes grandes a largo plazo no encontraron ningún aumento significativo en el riesgo de cáncer de vejiga en los pacientes diabéticos que recibieron pioglitazona. Sin embargo, otros datos a corto plazo han sugerido la posibilidad de un pequeño aumento del riesgo de cáncer de vejiga. Ya que el riesgo pequeño nunca se puede excluir por completo, no se debe iniciar el tratamiento en pacientes con cáncer de vejiga activo, y se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen inmediatamente la atención de sus médicos si se presenta hematuria macroscópica u otros síntomas tales como el desarrollo de urgencia urinaria durante el tratamiento.

Un estudio grande de cohortes, observacional, prospectivo, de 10 años, realizado en los Estados Unidos no encontró ningún aumento significativo en el riesgo de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos que siempre estuvieron expuestos a la pioglitazona, en comparación con aquellos que nunca estuvieron expuestos a la pioglitazona (HR = 1.06 [IC del 95% 0.89 a 1.26 ]).

Además, no hubo aumento en el riesgo de cáncer de vejiga con el aumento de dosis o tiempo acumulado desde el inicio con pioglitazona o duración de la exposición. En este análisis del estudio de las proporciones de riesgo para otros medicamentos para la diabetes, incluyendo otras tiazolidinedionas, metformina, sulfonilureas e insulina varió de 0.91 a la 1.09; lo que tampoco fue estadísticamente significativo.

Otro estudio grande de cohortes retrospectivo de 10 años realizado en cuatro países europeos no encontró un aumento del riesgo de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos siempre expuestos a la pioglitazona, en comparación con aquellos que nunca estuvieron expuestos a ésta (HR = 0.99 [IC del 95%: 0.75, 1,30]). Además, no se observó aumento del riesgo con una mayor dosis acumulada o en la duración de la exposición a pioglitazona.

Los casos de cáncer de vejiga se informaron con mayor frecuencia en un metanálisis de ensayos clínicos controlados con pioglitazona (19 casos de 12506 pacientes, 0.15%) que en los grupos de control (7 casos de 10212 pacientes, 0.07%) HR = 2.64 (IC del 95% 1.11 a 6.31, P = 0.029). Después de excluir a pacientes en los que la exposición al medicamento del estudio fue inferior a un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 7 casos (0.06%) de pioglitazona y 2 casos (0.02%) en los grupos de control.

El tratamiento no debe iniciarse en pacientes con cáncer de vejiga activo, y debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga. Se debe recomendar a los pacientes buscar rápidamente atención médica en caso de desarrollo durante el tratamiento de hematuria macroscópica u otros síntomas tales como la urgencia urinaria.

Monitoreo de la función hepática: Se han recibido informes infrecuentes posteriores a la comercialización de disfunción hepatocelular. Por lo tanto, los pacientes tratados con pioglitazona deben ser sometidos a la vigilancia de las enzimas hepáticas antes del inicio del tratamiento y de manera periódica a partir de ahí, basado en el criterio clínico. El tratamiento con pioglitazona se debe utilizar con precaución en pacientes con aumento de los niveles de enzimas hepáticas (ALT superior a 2.5 veces el límite superior de lo normal) o con cualquier otra evidencia de hepatopatía. El tratamiento existente con pioglitazona se debe suspender si los niveles de ALT son persistentemente superiores a 3 veces el límite superior de lo normal, y los síntomas que sugieran disfunción hepática deben provocar que se revisen las enzimas hepáticas. Mientras se conocen los resultados de las investigaciones de laboratorio, la decisión en cuanto a si el tratamiento con pioglitazona debe continuar y se debe basar en el criterio clínico; si hay presencia de ictericia se debe suspender el tratamiento con INCRESINA® P.

Aumento de peso: Se observó un aumento de peso en los ensayos clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización con pioglitazona, por lo que el peso del paciente debe vigilarse de cerca. Ya que el control alimenticio es parte del tratamiento de la diabetes, los pacientes deben apegarse estrictamente a una dieta de calorías controladas.

Hematología: En los ensayos comparativos y controlados sobre el tratamiento con pioglitazona, hubo una pequeña reducción de la hemoglobina media (4% de reducción relativa) y el hematócrito (4.1% de reducción relativa), coherente con la hemodilución. Se observaron cambios similares con metformina (reducciones relativas del 3% a 4% de hemoglobina y de 3.6% a 4.1% de hematócrito) y en un grado menor sulfonilurea (reducciones relativas del 1% a 2% de hemoglobina y del 1% a 3.2% de hematócrito).

Ovulación: Como consecuencia del mejoramiento de la acción de la insulina, los pacientes con síndrome de ovario poliquístico pueden reanudar la ovulación después del tratamiento con pioglitazona. Por lo tanto, los pacientes deben estar conscientes del riesgo de embarazo; si la paciente desea quedar embarazada o si se produce el embarazo, se debe suspender el tratamiento.

Otros: La pioglitazona ejerce su efecto antihiperglucémico únicamente en presencia de insulina y alogliptina/pioglitazona en consecuencia no se debe utilizar en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Consideraciones Generales: INCRESINA® P debe de tomarse una vez al día con o sin alimentos. El manejo de la terapia antidiabética debe de individualizarse. Idealmente, la respuesta a la terapia debe de evaluarse utilizando hemoglobina A1C (HbA1c), que es un mejor indicador de control glucémico a largo plazo que la glucosa plasmática en ayunas (FPG) sola. HbA1c refleja glucemia durante los últimos dos a tres meses. En uso clínico, se recomienda que los pacientes sean tratados con INCRESINA® P durante un periodo de tiempo adecuado para evaluar el cambio en HbA1c (3 meses) a menos de que el control glucémico se deteriore.

Después de iniciar la terapia con INCRESINA® P o con incremento de dosis, los pacientes deben de ser cuidadosamente monitoreados en busca de eventos adversos relacionados con retención de líquidos.

Recomendaciones de Dosificación: La dosificación de terapia antidiabética con INCRESINA® P debe de individualizarse en base al régimen actual del paciente, efectividad y tolerabilidad mientras no se exceda la dosis diaria recomendada máxima de 25 mg de alogliptina y 45 mg de pioglitazona. El tratamiento inicial con INCRESINA® P o uso con otra terapia antidiabética debe de individualizarse y dejar a la discreción del médico y debe de administrarse una vez al día con escalación de dosis gradual.

La dosis inicial de INCRESINA® P debe de basarse en el régimen actual del paciente. INCRESINA® P debe de administrarse una vez al día. Están disponibles las siguientes dosis:

25 mg alogliptina/15 mg pioglitazona.

25 mg alogliptina/30 mg pioglitazona.

25 mg alogliptina/45 mg pioglitazona.

La dosis inicial recomendada de alogliptina/pioglitazona:

• Para pacientes controlados de manera inadecuada con dieta y ejercicio, monoterapia con metformina o monoterapia con alogliptina que requieran control glucémico adicional, la dosis inicial recomendada será de 25 mg/15 mg o 25 mg/30 mg.

• Para pacientes en monoterapia con pioglitazona que requieran un control glucémico adicional la dosis inicial recomendada será de 25 mg/15 mg, 25 mg/30 mg o 25 mg/45 mg, según sea apropiado, basado en la terapia actual.

• Para pacientes que cambien de alogliptina coadministrada con pioglitazona, INCRESINA® P podrá iniciarse a la dosis de alogliptina y pioglitazona con base en la terapia actual.

• Para los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva NYHA clase I o II la dosis será de 25 mg/15 mg.

Cualquier cambio en la terapia de diabetes tipo 2 deberá de llevarse a cabo con cuidado y con un monitoreo apropiado ya que podrían ocurrir cambios en el control glucémico.

Dosis Recomendada Máxima: La dosis recomendada para alogliptina es 25 mg diariamente. La dosis recomendada máxima para pioglitazona es 45 mg diariamente.

Posología en Poblaciones Especiales:

Pacientes con Insuficiencia Renal:

• No es necesario ajustar la dosis de INCRESINA® P en los pacientes con insuficiencia renal leve.

• INCRESINA® P no se recomienda para pacientes con insuficiencia renal grave o con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) que requieren diálisis.

• Con niveles de creatinina sérica de > 1.7 a ≤ 3.0 mg/dL en hombres y > 1.5 a ≤ 2.5 mg/dL en mujeres, para estos pacientes, se puede co-administrar pioglitazona a una dosis terapéutica (15 mg, 30 mg o 45 mg una vez al día) y alogliptina a mitad de la dosis terapéutica (12.5 mg una vez al día).

• Los niveles de creatinina sérica de > 3.0 mg/dL en hombres y > 2.5 mg/dL en mujeres o con Enfermedad Renal en Etapa Terminal (ESRD) que requieran de diálisis, para estos pacientes, se puede co-administrar pioglitazona a una dosis terapéutica (15 mg, 30 mg o 45 mg una vez al día) y alogliptina a un cuarto de la dosis terapéutica (6.25 mg una vez al día).

(Para ver los límites de orientación de insuficiencia renal, por favor consulte la sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes con Insuficiencia Hepática: INCRESINA® P debe utilizarse con precaución en pacientes con hepatopatía activa o con ALT elevada.

Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad y eficacia de la alogliptina/pioglitazona en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: Iniciar el tratamiento con la dosis más baja disponible y aumentar la dosis gradualmente. Dado que los pacientes de edad avanzada a menudo tienen función renal disminuida, se debe ajustar las dosis de manera apropiada de acuerdo con el grado de insuficiencia renal.

Insuficiencia cardiaca: En los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (clase I o II según la Asociación de Cardiología de Nueva York), la dosis inicial recomendada es de 15 mg. No se debe iniciar en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (clase III o IV según NYHA).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Alogliptina: Las dosis más elevadas de alogliptina que se administraron en los ensayos clínicos fueron dosis únicas de 800 mg a sujetos sanos y dosis de 400 mg una vez al día durante 14 días a sujetos con diabetes mellitus tipo 2 (equivalente a 32 y 16 veces la dosis máxima clínica recomendada de 25 mg). No se observaron efectos adversos graves en estos niveles de dosis.

Pioglitazona: La dosis máxima registrada se produjo en un ensayo clínico controlado, donde un paciente de sexo masculino tomó 120 mg/día durante cuatro días, y luego 180 mg/día durante siete días. El paciente negó cualquier síntoma clínico durante este periodo.

Tratamiento: En el caso de sobredosis, es razonable iniciar la eliminación de material no absorbido del tracto gastrointestinal y establecer el monitoreo clínico necesario y el tratamiento de apoyo según lo indicado por el estado clínico del paciente.

La alogliptina es ligeramente dializable; después de 3 horas de hemodiálisis, se eliminó aproximadamente el 7% del medicamento. Por lo tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea benéfica en una situación de sobredosis. No se sabe si la alogliptina es dializable mediante diálisis peritoneal.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 7, 14 o 28 tabletas con 25 mg/15 mg, 25 mg/30 mg o 25 mg/45 mg en envase de burbuja.

Frasco con 10, 20 o 30 tabletas con 25 mg/15 mg, 25 mg/30 mg o 25 mg/45 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Prohibida la venta fraccionada del producto. No se deje al alcance de los niños. No se use en menores de 18 años de edad. No se use en el embarazo y lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

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