FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Benzoato de Alogliptina Equivalente a 12.5 mg, 12.5 mg, 12.5 mg de Alogliptina
Clorhidrato de metformina 500 mg, 850 mg, 1000 mg

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Terapia Combinada:

INCRESINA® DUO está indicado como tratamiento complementario a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) en múltiples ámbitos clínicos, incluyendo pacientes que no han logrado el control con la monoterapia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismos de Acción:

Alogliptina/Clorhidrato de metformina: La INCRESINA® DUO combina 2 agentes antihiperglucemiantes con mecanismos de acción complementarios y distintos para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: alogliptina, un inhibidor selectivo de DPP-4 y clorhidrato de metformina, un miembro de la clase biguanida.

Alogliptina: En respuesta al alimento, el intestino delgado libera hacia el torrente sanguíneo concentraciones elevadas de hormonas incretinas como péptido 1 semejante a glucagón (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP). Estas hormonas causan la liberación de la insulina por las células beta pancreáticas de una manera dependiente de la glucosa, las mismas que son desactivadas en cuestión de minutos por la enzima DPP-4. La GLP-1 también baja la secreción de glucagón por las células alfa pancreáticas, lo que reduce la producción hepática de glucosa. En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, las concentraciones de GLP-1 están reducidas, pero se conserva la respuesta de la insulina al GLP-1. Alogliptina es un inhibidor de DPP-4 que hace más lenta la desactivación de las hormonas incretinas, por lo cual eleva su concentración en el torrente sanguíneo y reduce las concentraciones de glucosa en ayuno y postprandial de manera dependiente de la glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Alogliptina se une selectivamente e inhibe la DPP-4, pero no la actividad de DPP-8 o DPP-9 in vitro a concentraciones que se aproximan a las exposiciones terapéuticas.

Clorhidrato de metformina: Metformina es una biguanida que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, reduciendo tanto la glucosa plasmática basal como la postprandial. Metformina reduce la producción de glucosa hepática, reduce la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina al elevar la utilización y captación periférica de la glucosa. Metformina no produce hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 ni en sujetos sanos, excepto en circunstancias especiales (véase Precauciones generales) y no causa hiperinsulinemia. Con la terapia de Metformina, la secreción de insulina permanece sin cambios mientras que las concentraciones de insulina en ayuno y la respuesta a la insulina plasmática durante el día llegan incluso a reducirse.

Farmacocinética:

Absorción:

Alogliptina/Clorhidrato de metformina: En estudios de bioequivalencia de INCRESINA® DUO, el área bajo la curva (ABC) y la concentración máxima (Cmax) tanto de alogliptina como de metformina, después de una dosis única de la tableta de combinación, resultaron bioequivalentes a alogliptina 12.5 mg administrada en ayuno a sujetos sanos junto con tabletas de clorhidrato de metformina 500 o 1000 mg. La administración de INCRESINA® DUO junto con alimento no produce cambio alguno en la exposición total (ABC) a alogliptina y metformina. Las concentraciones plasmáticas máximas promedio de alogliptina y metformina se redujeron 13 y 28%, respectivamente, cuando se administraron junto con alimento. No se observaron cambios en el tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas (Tmax) para alogliptina administrada con los alimentos; sin embargo, existió un retraso (Tmax) de 1.5 horas para Metformina. Es probable que estos cambios no tengan importancia clínica.

Alogliptina: La biodisponibilidad absoluta de alogliptina es aproximadamente del 100%. La administración de alogliptina junto con un alimento de alto contenido de grasa no produjo ningún cambio en la exposición máxima y total a alogliptina. Por lo tanto, es posible administrar Alogliptina con o sin alimentos.

Clorhidrato de Metformina: La biodisponibilidad absoluta de metformina después de la administración de una tableta de clorhidrato de metformina de 500 mg en ayuno es de aproximadamente 50 a 60%. Estudios que han utilizado dosis orales únicas de tabletas de clorhidrato de metformina de 500 mg a 1500 mg, y de 850 mg a 2550 mg, indican que no existe proporcionalidad de la dosis con dosis crecientes, lo cual se debe a una menor absorción y no a una alteración en la eliminación. El alimento disminuye el grado de, y retarda un poco, la absorción de la metformina, como lo demuestra una concentración plasmática máxima (Cmax) promedio menor de aproximadamente 40%, un ABC 25% más bajo, y una prolongación de 35 minutos en el tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax) después de la administración de una tableta de clorhidrato de metformina de 850 mg junto con alimento, en comparación con la misma dosis administrada en ayuno. No se conoce la relevancia clínica de estas disminuciones.

Distribución:

Alogliptina: Después de la administración intravenosa de una dosis única de 12.5 mg de alogliptina a sujetos sanos, el volumen de distribución (Vz) durante la fase terminal fue de 417 L, lo cual indica que el fármaco se distribuye bien en los tejidos. La alogliptina se une en un 20% a proteínas plasmáticas.

Clorhidrato de Metformina: El volumen aparente de distribución (V/F) de metformina después de una dosis única oral de tabletas de 850 mg de clorhidrato de metformina de liberación inmediata fue en promedio de 654 ± 358 L. La unión de la metformina a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina se distribuye en los eritrocitos y es muy probable que sea como una función del tiempo. Con horarios de dosificación y dosis clínicas usuales de metformina, las concentraciones plasmáticas de estado estable de la metformina se alcanzan dentro de las 24 a 48 horas y por lo general son < 1 mcg/mL. Durante los estudios clínicos controlados, que sirvieron como base para la aprobación de la metformina, las concentraciones plasmáticas máximas de metformina no excedieron de 5 mcg/mL, aun con dosis máximas.

Metabolismo:

Alogliptina: La alogliptina no sufre un amplio metabolismo y de 60 a 71% de la dosis se excreta en la orina sin cambios.

Se detectaron dos metabolitos menores después de la administración de una dosis oral de alogliptina (C14): M-I alogliptina N-desmetilada (menores a < 1% del compuesto madre), y M-II alogliptina N-acetilada (menor a < 6% del compuesto madre). M-I es un metabolito activo e inhibidor de DPP-4 similar a la molécula madre; M-II no muestra actividad inhibidora hacia DPP-4 ni otras enzimas relacionadas con DPP. Los datos in vitro indican que CYP2D6 y CYP3A4 contribuyen al limitado metabolismo de la alogliptina.

La alogliptina existe predominantemente como el enantiómero R (mayor a > 99%) y sufre poca o ninguna conversión quiral in vivo al enantiómero S. Este último no se detecta a la dosis de 25 mg.

Clorhidrato de Metformina: Estudios con dosis intravenosas únicas en sujetos sanos demuestran que la metformina se elimina sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) ni excreción biliar.

Excreción y eliminación:

Alogliptina: La principal vía de eliminación de radioactividad derivada de alogliptina [C14] es por excreción por vía renal (76%) con 13% recuperado en heces y una recuperación total de 89% de la dosis radioactiva administrada. La depuración renal de alogliptina (9.6 L/h) indica secreción tubular renal activa y la depuración sistémica fue de 14.0 L/h.

Clorhidrato de Metformina: La depuración renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo cual indica que la secreción tubular es la vía principal de eliminación de metformina. Después de su administración oral, aproximadamente 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6.2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17.6 horas, lo cual indica que es posible que la masa eritrocitaria sea un compartimiento de distribución.

Farmacodinamia:

Alogliptina: La administración de una dosis única de alogliptina a sujetos sanos provoca una inhibición máxima de DPP-4 en un lapso de dos a tres horas después de la dosis. La inhibición máxima de DPP-4 superó el 93% en todas las dosis de 12.5 mg a 800 mg. La inhibición de DPP-4 permaneció por arriba de 80% a las 24 horas en dosis iguales o mayores a 25 mg. La exposición máxima y total al GLP-1 activo durante 24 horas fue tres a cuatro veces mayor con alogliptina (en dosis de 25 a 200 mg) que con placebo. En un estudio doble ciego controlado con placebo, con duración de 16 semanas, alogliptina 25 mg demostró disminución en el glucagón postprandial, a la vez que aumentó las concentraciones postprandiales de GLP-1 activo en comparación con el placebo durante un periodo de ocho horas después de un alimento estandarizado. No está del todo clara la forma en que estos resultados se relacionan con los cambios en el control glucémico general en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En este estudio, la alogliptina 25 mg demostró disminución en la glucosa postprandial a las dos horas en comparación con el placebo (- 30 mg/dL versus 17 mg/dL, respectivamente).

La administración de dosis múltiples de alogliptina a pacientes con diabetes tipo 2 dio también como resultado inhibición máxima de DPP-4 dentro de una a dos horas y superaron el 93% en todas las dosis (25, 100 y 400 mg) después de una dosis única y después de 14 días de dosificación una vez al día. A estas dosis de alogliptina, la inhibición de DPP-4 permaneció por arriba del 81% a las 24 horas después de 14 días de dosificación.

Estudios Clínicos: Se ha estudiado la administración concomitante de alogliptina y metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mal controlada y tratados exclusivamente con dieta y ejercicio, con metformina sola o con metformina en combinación con una tiazolidinediona.

No se han realizado estudios clínicos de eficacia con INCRESINA® DUO; sin embargo, se demostró la bioequivalencia de la INCRESINA® DUO con la administración concomitante de tabletas de alogliptina y metformina, y se demostró la eficacia de la combinación de alogliptina y metformina en tres estudios de eficacia de Fase 3.

Un total de 2095 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 fueron asignados al azar en tres estudios clínicos de seguridad y eficacia clínica, doble ciego, controlados con placebo o tratamiento activo, que se llevaron a cabo para evaluar los efectos de INCRESINA® DUO sobre el control glucémico. La distribución racial de los pacientes expuestos al medicamento en estudio fue de 69.2% de raza blanca, 16.3% asiáticos, 6.5% de raza negra y 8.0% de otros grupos raciales. La distribución étnica fue de 24.3% de hispanos. Los pacientes tenían una edad promedio general de cerca de 54.4 años (rango 22 a 80 años de edad). El tratamiento con INCRESINA® DUO produjo mejorías clínicamente significativas en la hemoglobina A1C (HbA1C) en comparación con el placebo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Como es típico en los estudios de fármacos para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2, la reducción media en la HbA1C con INCRESINA® DUO parece estar relacionada con el grado de elevación basal de HbA1C.

La coadministración de Alogliptina y Metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mal controlada con dieta y ejercicio: En un estudio doble ciego controlado con placebo de 26 semanas de duración, un total de 784 pacientes mal controlados a base de sólo dieta y ejercicio (HbA1C basal media = 8.4%) fueron asignados al azar a uno de siete grupos de tratamiento; placebo, clorhidrato de metformina 500 mg o de clorhidrato de metformina 1000 mg dos veces al día, alogliptina 12.5 mg dos veces al día, o alogliptina 25 mg una vez al día; alogliptina 12.5 mg en combinación con clorhidrato de metformina 500 mg o clorhidrato de metformina 1000 mg dos veces al día. Ambos grupos de tratamiento de coadministración (alogliptina 12.5 mg + clorhidrato de metformina 500 mg y alogliptina 12.5 mg + clorhidrato de metformina 1000 mg) dieron como resultado una mejoría significativa en la HbA1C (Figura 3) y en la glucosa en ayuno (FPG) en comparación con sus respectivos regímenes con componentes únicos de alogliptina y metformina (Tabla 6). Los grupos de tratamiento de coadministración demostraron mejoría en la glucosa postprandial de dos horas (PPG) a comparación con alogliptina sola o metformina sola (Tabla 1). Un total del 12% de pacientes en tratamiento con alogliptina 12.5 mg + clorhidrato de metformina 500 mg, 3% de los pacientes que recibieron alogliptina 12.5 mg + clorhidrato de metformina 1000 mg, 17% de los pacientes en tratamiento con alogliptina 12.5 mg, 23% de los pacientes que recibieron clorhidrato de metformina 500 mg, 11% de los pacientes en tratamiento con clorhidrato de metformina 1000 mg y 39% de los pacientes tratados con placebo requirieron rescate glucémico.

La mejoría en la HbA1C no se vio afectada por el género, edad, raza o IMC basal. El promedio de disminución en el peso corporal fue similar entre metformina sola y alogliptina coadministrada con metformina. No se observaron cambios en los efectos sobre los lípidos séricos.

Tabla 1. Parámetros glucémicos a la semana 26 para alogliptina y metformina solas y

en combinación en pacientes con diabetes tipo 2

* Población de intención de tratar usando la ultima observación en el estudio antes de suspender el medicamento en estudio doble ciego terapia de rescate con sulfonilurea para pacientes que necesitaron rescate.

† Promedios de cuadrados mínimos ajustados para tratamiento, región geográfica y valor basal.

‡ p < 0.05 cuando se comparó con metformina y alogliptina solas.

§ Comparado usando regresión logística.

¶ Población de intención de tratar usando los datos disponibles a la Semana 26.

Figura 1. Cambio desde la basal en la HbA1C a las 26 Semanas de tratamiento con Alogliptina o Metformina Sola y Alogliptina en combinación con Metformina

Población de intención de tratamiento utilizando la última observación, antes de la discontinuación del medicamento de estudio doble ciego o terapia de rescate con sulfonilureas para pacientes que requieran rescate.

* p < 0.001 cuando se compara con metformina y alogliptina por sí solas.

La coadministración de alogliptina y metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mal controlada con metformina sola.

En un estudio doble ciego controlado con placebo de 26 semanas de duración, se asignó al azar a un total de 527 pacientes que ya estaban en tratamiento con metformina (HbA1C basal promedio = 8%) para recibir alogliptina 12.5 mg, alogliptina 25 mg o placebo una vez al día. Durante el periodo de tratamiento, los pacientes se mantuvieron con una dosis estable de clorhidrato de metformina (mediana de la dosis diaria = 1700 mg). Alogliptina 25 mg en combinación con metformina dio como resultado mejorías desde la basal estadísticamente significativas en HbA1C y FPG en la semana 26, cuando se comparó con el placebo (Tabla 2). Un total de 8% de los pacientes que recibieron tratamiento con alogliptina 25 mg y 24% de los pacientes del grupo de placebo requirió rescate glucémico. La mejoría en la HbA1C no se vio afectada por el género, edad, raza, IMC basal o dosis basal de metformina. El promedio de disminución en el peso corporal fue similar entre alogliptina 25 mg y placebo cuando se administró en combinación con metformina. Tampoco se observaron cambios en los efectos sobre los lípidos séricos.

Tabla 2. Parámetros glucémicos a la semana 26 en un estudio controlado con placebo de alogliptina como terapia adicional a la metformina*

* Población de intención de tratar usando la última observación en el estudio.

† Promedios de cuadrados mínimos ajustados para tratamiento, valor basal, región geográfica y dosis basal de metformina.

‡ p < 0.001 en comparación con placebo.

Terapia complementaria de alogliptina en pacientes con diabetes tipo 2 mal controlados bajo tratamiento con la combinación de metformina y pioglitazona.

En un estudio controlado con tratamiento activo, de 52 semanas de duración, se asignó al azar a 803 pacientes mal controlados (HbA1C basal = 8.2%), que actualmente estaban en tratamiento con un régimen de pioglitazona 30 mg y metformina, para recibir la adición de alogliptina 25 mg una vez al día o el ajuste de la dosis de pioglitazona de 30 mg a 45 mg después de un periodo de pre-inclusión con placebo, ciego, de cuatro semanas de duración. Se mantuvo a los pacientes con una dosis estable de clorhidrato de metformina (mediana de la dosis diaria = 1700 mg). Los pacientes que no cumplieron con las metas hiperglucémicas durante el periodo de tratamiento de 52 semanas recibieron terapia de rescate glucémico.

Alogliptina 25 mg en combinación con pioglitazona y metformina mostró ser estadísticamente superior para disminuir la HbA1C y la FPG en comparación con el ajuste de dosis de pioglitazona de 30 a 45 mg en la semana 26 y la semana 52 (Tabla 3). Un total de 11% de los pacientes en el grupo de tratamiento de alogliptina 25 mg en combinación con pioglitazona 30 mg y metformina, y 22% de los pacientes en el grupo de tratamiento de ajuste de dosis de pioglitazona en combinación con metformina requirió rescate glucémico. La mejoría en la HbA1C no se vio afectada por el género, edad, raza, IMC basal. El promedio de aumento en el peso corporal fue similar entre las dos ramas de tratamiento. Tampoco se observaron cambios en los efectos sobre los lípidos en suero.

Tabla 3. Parámetros glucémicos en la semana 52 en un estudio controlado, con tratamiento activo, de alogliptina como terapia complementaria de metformina y pioglitazona* combinadas

* Población de intención de tratar usando la última observación en el estudio.

† Promedios de cuadrados mínimos ajustados para tratamiento, valor basal, región geográfica y dosis basal de metformina.

‡ No inferior y estadísticamente superior a metformina más pioglitazona con un nivel de significancia de 0.025 unilateral.

§ p < 0.001 en comparación con pioglitazona 45 mg + metformina.

Seguridad Cardiovascular: Un estudio prospectivo de seguridad cardiovascular (CV) aleatorizado se llevó a cabo con 5380 pacientes para examinar el efecto de alogliptina en comparación con placebo (cuando se añade al tratamiento estándar) sobre los eventos cardiovasculares mayores (Major adverse cardiovascular events, MACE por sus siglas en inglés), incluyendo el tiempo para la primera aparición de cualquier evento en el compuesto de muerte CV, infarto de miocardio no mortal (IM) y accidente cerebrovascular no fatal en pacientes con un reciente (15 a 90 días) evento coronario agudo. Al inicio del estudio, los pacientes tenían una edad media de 61 años, duración promedio de diabetes de 9.2 años, y un promedio de 8.0% de HbA1c. Los pacientes de este estudio tenían un mayor riesgo de sufrir un accidente cardiovascular con antecedentes de: IM (88%), insuficiencia cardiaca congestiva (27.9%), angina inestable (31.1%), accidente cerebrovascular (ACV ) (7.2%), hipertensión (83.1%), dislipidemias (57.2%) e insuficiencia renal (moderada: 26.2%, grave/ERT: 2.9% ).

El estudio demostró que alogliptina no aumentó el riesgo de tener un MACE en comparación con el placebo [Proporción de riesgo: 0.96; 1 variable del 99% intervalo de confianza (IC): 0-1.16]. En el grupo alogliptina, el 11.3% de los pacientes experimentaron un MACE en comparación con el 11.8% de los pacientes del grupo placebo (Tabla 4).

Tabla 4. MACE reportados en el estudio desenlaces cardiovasculares

Hubieron 703 pacientes que experimentaron un evento dentro de la variable combinada MACE secundaria (primer caso de muerte CV, IM no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y revascularización urgente por angina inestable). En el grupo alogliptina, 12,7% (344 sujetos) experimentaron un evento dentro de la variable combinada MACE secundaria, en comparación con 13,4% (359 sujetos) del grupo placebo [Proporción de riesgo = 0,95; 1 variable IC del 99%: 0-1,14].

En general durante el estudio hubo 153 sujetos (5,7%) en el grupo alogliptina y 173 sujetos (6,5%) en el grupo placebo que murieron. De ellos, 112 pacientes (4,1%) en el grupo alogliptina tuvieron una muerte cardiovascular (incluyendo los que se produjo después de un primer episodio de infarto de miocardio y/o accidente cerebrovascular) en comparación con 130 sujetos (4,9%) que recibieron placebo [Proporción de riesgo = 0,851; 2- variables IC del 95%: 0.662, 1.096].

CONTRAINDICACIONES:

INCRESINA® DUO está contraindicada en pacientes con o en las siguientes condiciones:

• Acidosis metabólica aguda o crónica, que incluye cetoacidosis diabética. Ésta debe tratarse con insulina.

• Antecedente de reacción de hipersensibilidad grave a alogliptina o metformina, a cualquiera de sus componentes de INCRESINA® DUO como anafilaxia, angioedema o reacciones cutáneas adversas graves.

• Diabetes mellitus tipo 1.

• Debido al clorhidrato de metformina, INCRESINA® DUO está contraindicado en pacientes con enfermedad renal grave (depuración de creatinina por sus siglas en inglés (CrCl) menor a 30 mL/min o una Tasa de Filtración Glomerular estimada (TFG) menor a 30 mL/min/1.73 m2).

• Cetoacidosis diabética, coma diabético o pre-coma.

• Embarazo, lactancia y en menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Categoría B de Embarazo:

Embarazo:

Alogliptina/Clorhidrato de Metformina: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas bajo tratamiento con INCRESINA® DUO o sus componentes individuales. Con base en estudios en animales, no se pronostica que la INCRESINA® DUO aumente el riesgo de anomalías del desarrollo. Ya que los estudios de reproducción en animales no siempre pronostican el riesgo y exposición en humanos.

No se debe usar INCRESINA® DUO durante el embarazo a menos que los beneficios percibidos superen los riesgos potenciales para la madre y al feto.

Sin embargo deben ser tratadas con insulina para un óptimo control metabólico.

No ocurrió ninguna anormalidad fetal relacionada al tratamiento después de la administración concomitante de 100 mg/kg de alogliptina con 150 mg/kg de metformina a ratas preñadas o de aproximadamente 28 y 2 veces la dosis clínica de alogliptina (25 mg) y clorhidrato de metformina (2000 mg), respectivamente (en base al ABC).

Alogliptina: La alogliptina administrada durante el periodo de organogénesis a conejas y ratas embarazadas, no resultó ser teratógeno en dosis de hasta 200 y 500 mg/kg o 149 y 180 veces, respectivamente, la dosis clínica basada en exposición al medicamento en plasma (ABC).

Se observó la transferencia placentaria de alogliptina hacia el feto después de la administración oral a ratas preñadas.

Clorhidrato de Metformina: La metformina no resultó ser teratógena en ratas y conejos en dosis de hasta 600 mg/kg, lo que representa una exposición de alrededor de 2 a 6 veces la dosis MRHD de 2000 mg basado en comparaciones de superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente. La determinación de las concentraciones fetales demostró que la metformina atraviesa parcialmente la barrera placentaria. El clorhidrato de metformina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que esté claramente indicado.

Lactancia:

Alogliptina/Clorhidrato de Metformina: Se debe tener precaución cuando se administra este medicamento durante la lactancia.

No se han llevado a cabo estudios con los componentes combinados de INCRESINA® DUO. En estudios realizados con los componentes individuales, tanto la alogliptina como la metformina se secretaron en la leche de ratas lactantes.

No se sabe si la Alogliptina en combinación con metformina se secretan en la leche materna. Se debe tener precaución al administrar INCRESINA® DUO a mujeres lactantes.

Alogliptina: Se desconoce si la alogliptina se excreta en la leche materna.

La alogliptina se secreta en la leche de ratas lactantes en una proporción de 2:1 en relación al plasma. Se desconoce si la alogliptina se excreta en la leche humana.

No se ha realizado estudios clínicos con la alogliptina en mujeres embarazadas.

Clorhidrato de metformina: Se sabe que la metformina se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Debido a que los estudios clínicos se realizan bajo una amplia gama de condiciones diferentes, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Clorhidrato de alogliptina y metformina: Más de 2700 pacientes con diabetes tipo 2 han recibido alogliptina co-administrada con metformina en cuatro estudios clínicos controlados, doble ciego, aleatorios, grandes. La exposición promedio a INCRESINA® DUO fue de 58 semanas, con más de 1400 sujetos tratados durante más de un año. Éstos incluyeron dos estudios de 26 semanas controlados con placebo, un estudio de control activo de 52 semanas y un análisis interno de un estudio controlado con ingrediente activo de 104 semanas. En el grupo de INCRESINA® DUO, la duración promedio de la diabetes fue de aproximadamente seis años, y el índice de masa corporal promedio (IMC) fue de 31 kg/m² (56% de los pacientes tuvieron un IMC ≥ 30 kg/m²) y la edad promedio fue de 55 años (18% de los pacientes tenían ≥ 65 años de edad).

En un análisis acumulado de estos cuatro estudios clínicos, controlados, la incidencia global de las reacciones adversas fue de 74% en pacientes tratados con INCRESINA® DUO comparados con 75% y tratados con placebo. La discontinuación global de la terapia debido a eventos adversos fue de 6.2% con INCRESINA® DUO comparado con 1.9% en placebo, 6.4% en metformina y 5.0% en alogliptina.

Las reacciones adversas reportadas en pacientes tratados con INCRESINA® DUO y más frecuentemente que en los pacientes que recibieron alogliptina, metformina o placebo son:

Clasificación de eventos adversos por su frecuencia de acuerdo a la OMS:

Muy comunes: >1/10 ≥ 10%). |

Comunes: >1/100 y < 1/10 (≥ 1%-< 10%).

No comunes: > 1/1, 000 y <1/100 (≥ 0.1%-<1 %).

Raros: > 1/10,000 y < 1/1,000 (≥ 0.01%-< 0.1%).

Muy raros: < 1/10,000 (< 0.01%).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Comunes: infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis.

Trastornos gastrointestinales:

Comunes: diarrea, enfermedad de reflujo gastroesofágico.

Trastornos vasculares:

Comunes: hipertensión.

Trastornos del sistema nervioso:

Comunes: cefalea.

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo:

Comunes: dolor de espalda.

Trastornos renales y urinarios:

Comunes: infecciones de las vías urinarias.

Hipoglucemia: En un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 26 semanas de duración, sobre alogliptina en combinación con metformina, el número de pacientes que reportaron hipoglucemia fue de 1.9% en el grupo de tratamiento de alogliptina 12.5 mg con clohidrato de metformina 500 mg, 5.3% en el grupo de tratamiento de alogliptina 12.5 mg con clohidrato de metformina 1000 mg, 1.8% del grupo de tratamiento de clohidrato de metformina 500 mg y 6.3% en el grupo de tratamiento de clohidrato de metformina 1000 mg.

En un estudio controlado con placebo de 26 semanas de duración de alogliptina 25 mg administrada una vez al día como régimen de adición a metformina, el número de pacientes que reportaron eventos hipoglucémicos fue de 0% en el grupo de tratamiento con alogliptina y metformina y 2.9% en el grupo de tratamiento de placebo.

En un estudio doble ciego, controlado con ingrediente activo de 52 semanas de duración de alogliptina una vez al día como terapia de adición a la combinación de pioglitazona 30 mg y metformina comparada con la titulación de pioglitazona 30 mg a 45 mg y metformina, el número de pacientes que reportó hipoglucemia fue 4.5% en el grupo de tratamiento de alogliptina 25 mg con pioglitazona 30 mg y metformina versus 1.5% en el grupo de pioglitazona 45 mg con metformina.

En un análisis interno realizado en un estudio doble ciego, controlado con sustancia activa, de 104 semanas de duración con alogliptina 25 mg en combinación con metformina, el número de pacientes que reportó hipoglucemia fue de 1.4% en el grupo de alogliptina 25 mg y metformina versus 23.8% en el grupo de glipizida con metformina.

Alogliptina: Aproximadamente 8500 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con alogliptina en 14 estudios clínicos controlados, doble ciego, aleatorios, con aproximadamente 2900 sujetos asignados aleatoriamente a placebo y aproximadamente 2200 sujetos a un comparador activo. La exposición promedio a alogliptina fue de 40 semanas con más de 2400 sujetos tratados durante más de un año. Entre estos pacientes, 63% tuvo un historial de hipertensión, 51% tuvo un historial de dislipidemia, 25% tuvo un historial de infarto al miocardio, 8% de los sujetos tuvo un historial de angina inestable y 7% tuvo un historial de insuficiencia cardiaca congestiva. La duración promedio de la diabetes fue de siete años, el IMC promedio fue de 31 kg/m² (51% de los pacientes tuvo IMC ≥ 30 kg/m²) y la edad promedio fue de 57 años (24% de los pacientes tenía ≥ 65 años de edad).

Dos estudios de monoterapia controlados con placebo de 12 y 26 semanas de duración fueron realizados en pacientes tratados con alogliptina 12.5 mg diarios, alogliptina 25 mg diarios y placebo. También se realizaron cuatro estudios de terapia de combinación con adición controlados con placebo de 26 semanas de duración con metformina, con una sulfonilurea, con una tiazolidinediona y con insulina.

Se realizaron cuatro estudios controlados con placebo y uno controlado con sustancia activa con duración de 16 semanas hasta dos años en combinación con metformina, en combinación con pioglitazona y con pioglitazona agregada a un fondo de terapia de metformina.

Se realizaron tres estudios controlados con sustancia activa de 52 semanas de duración en pacientes tratados con pioglitazona y metformina, en combinación con metformina como monoterapia comparado con glipizida.

En un análisis acumulado de estos 14 estudios clínicos controlados, la incidencia global de eventos adversos fue de 66% en pacientes tratados con alogliptina 25 mg comparado con 62% con placebo y 70% con el comparador activo. La discontinuación global de la terapia debido a eventos adversos fue de 4.7% con alogliptina 25 mg comparado con 4.5% con placebo o 6.2% con el comparador activo.

Las reacciones adversas reportadas en pacientes tratados con alogliptina con 25 mg y más frecuentemente que en los pacientes que recibieron placebo son:

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Comunes: nasofaringitis, infección de vías urinarias respiratorias.

Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo:

Comunes: prurito.

Trastornos del sistema nervioso:

Comunes: cefalea.

Pancreatitis: En el programa de estudio clínico, la pancreatitis se reportó en 11 de 5902 (0.2%) pacientes que recibieron alogliptina 25 mg diarios, comparado con cinco de 5183 (< 0.1%) pacientes que recibieron todos los comparadores.

Reacciones de hipersensibilidad: En un análisis acumulado, la incidencia global de reacciones de hipersensibilidad fue de 0.6% con alogliptina 25 mg comparado con 0.8% con todos los comparadores. Un solo evento de enfermedad del suero fue reportado en un paciente tratado con alogliptina 25 mg.

Hipoglucemia: Los eventos de hipoglucemia fueron documentados con base en la glucosa sanguínea y/o en los signos y síntomas clínicos de hipoglucemia.

En el estudio de monoterapia, la incidencia de hipoglucemia fue de 1.5% en pacientes tratados con alogliptina comparado con 1.6% con placebo. El uso de alogliptina como terapia de adición a gliburida o insulina no aumentó la incidencia de hipoglucemia comparado con placebo. En un estudio de monoterapia comparando alogliptina con una sulfonilurea en pacientes de edad avanzada, la incidencia de hipoglucemia fue de 5.4% con alogliptina comparado con 26% con glipizida.

Clorhidrato de metformina: Las reacciones adversas más comunes en un estudio clínico controlado con placebo de monoterapia con metformina que fueron más comunes en los pacientes tratados con metformina que en los pacientes tratados con placebo son:

Trastornos gastrointestinales:

Muy comunes: diarrea, náusea/vómito, flatulencia.

Comunes: malestar abdominal, indigestión, dispepsia.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Comunes: astenia, trastornos del gusto.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

No comunes: anorexia.

Trastornos del sistema nervioso:

Comunes: cefalea.

Trastornos endocrinos:

Muy raros: acidosis láctica.

Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo:

Comunes: erupción.

Anormalidades de laboratorio:

Alogliptina y clorhidrato de metformina: No se observaron diferencias clínicamente significativas entre los grupos de tratamiento con respecto a la hematología, la química sérica o los resultados de urinanálisis.

Alogliptina: No se observaron cambios clínicamente significativos en la hematología, la química sérica o el urianálisis en pacientes tratados con alogliptina.

Clorhidrato de metformina: Metformina puede disminuir las concentraciones séricas de la vitamina B12. Se aconseja llevar a cabo una medición de los parámetros hematológicos sobre una base anual en pacientes con INCRESINA® DUO, y cualquier anormalidad aparente debe ser apropiadamente investigada y manejada (ver Precauciones generales).

Experiencia post-comercialización:

Alogliptina: Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de alogliptina post-comercialización fuera de los Estados Unidos. Ya que estas reacciones se reportan de manera voluntaria por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición del fármaco.

Las reacciones de hipersensibilidad incluyen anafilaxia, angioedema, erupciones, urticaria y reacciones cutáneas severas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, las elevaciones de las enzimas hepáticas, la insuficiencia hepática fulminante y una pancreatitis aguda.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Alogliptina/Clorhidrato de Metformina: No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis, mutagénesis o trastornos de la fertilidad con INCRESINA® DUO. Los siguientes datos se basan en resultados de estudios realizados con alogliptina o metformina de forma individual.

Alogliptina: Se administraron dosis orales de 75, 400 y 800 mg/kg de alogliptina a ratas durante dos años. No se observaron tumores relacionados con el fármaco en dosis de hasta 75 mg/kg o aproximadamente 32 veces la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg/kg, basada en exposición AUC. En dosis más elevadas (aproximadamente 308 veces la dosis máxima recomendada de 25 mg), se observó un aumento en una combinación de adenomas de células C tiroideas y carcinomas en ratas machos pero no en las hembras. No se observaron tumores relacionados con el fármaco en ratones después de recibir 50, 150 o 300 mg/kg de alogliptina durante dos años, o hasta casi 51 veces la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg, con base en exposición ABC.

La Alogliptina no resultó ser mutagénica ni clastogénica, con y sin activación metabólica, en el estudio Ames con S. typhimurium y E. coli o el ensayo citogenético en células de linfoma murino. Los resultados de las pruebas de micronúcleo murino in vivo también fueron negativos.

En un estudio de fertilidad en ratas, la alogliptina no demostró ningún efecto nocivo en el desarrollo embrionario temprano, en el apareamiento o la fertilidad, en dosis de hasta 500 mg/kg, o aproximadamente 172 veces la dosis clínica basándose en exposición al fármaco en plasma (ABC).

Clorhidrato de Metformina: Se han realizado estudios de carcinogénesis a largo plazo en ratas (duración de la dosificación de 104 semanas) y en ratones (duración de la dosificación de 91 semanas) con dosis de hasta 900 mg/kg y 1500 mg/kg, respectivamente. Ambas dosis son aproximadamente 4 veces la dosis máxima diaria recomendada para humanos de 2000 mg basada en comparaciones de superficie corporal. No se encontró evidencia de carcinogénesis con metformina en ratones machos y hembras. De igual manera no se observó potencial oncógeno en ratas macho con metformina. Se observó una incidencia elevada de pólipos benignos del estroma uterino en ratas hembra tratadas con 900 mg/kg.

No se observó evidencia de potencial mutágeno con metformina en las siguientes pruebas in vitro: Prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación génica (células de linfoma murino) o prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Los resultados de las pruebas de micronúcleo murino in vivo también fueron negativos.

La metformina no afectó la fertilidad de las ratas hembra y macho cuando se administró en dosis de hasta 600 mg/kg, la cual es aproximadamente 3 veces la MRHD con base en comparaciones de superficie y área corporal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Alogliptina: La Alogliptina se excreta principalmente por vía renal y el metabolismo relacionado con el citocromo (CYP) es mínimo. No se observaron interacciones medicamentosas con los substratos ni inhibidores CYP probados ni con fármacos excretados por vía renal.

Efectos de Alogliptina sobre Otros Fármacos:

Estudios in vitro sugieren que la alogliptina no inhibe ni induce isoformas CYP450 en las concentraciones alcanzadas con lo dosis recomendada de alogliptina de 25 mg. En estudios in vitro, se encontró que la alogliptina no era sustrato ni inhibidor de los transportadores clave asociados con la deposición de fármacos en el riñón: transportador de aniones orgánicos 1, transportador de aniones orgánicos 3 o transportador de cationes orgánicos 2 (OCT-2). Más aún, los datos clínicos no sugieren interacción con inhibidores o sustratos de la glicoproteína p.

En estudios clínicos, la alogliptina no tuvo un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de la cafeína, warfarina-(R), pioglitazona, gliburida, tolbutamida, warfarina-(S), dextrometorfano, atorvastatina, midazolam, un anticonceptivo oral (noretindrona y etinilestradiol), digoxina, fexofenadina, metformina o cimetidina, proveyendo evidencia in vivo de la baja tendencia a causar interacción con los sustratos de CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glicoproteína p y OCT2.

Efectos de Otros Fármacos sobre la Alogliptina:

Los resultados de los estudios clínicos de interacción también demostraron que no hay efectos clínicamente relevantes de gemfribozil (un inhibidor de CYP2C8/9), fluconazol (un inhibidor de CYP2C9), ketoconazol (un inhibidor de CYP3A4), ciclosporina (un inhibidor de la glicoproteína p), voglibosa (un inhibidor de la alfaglucosidasa), digoxina, metformina, cimetidina, pioglitazona o atorvastatina en la farmacocinética de alogliptina.

Clorhidrato de Metformina:

lnhibidores de anhidrasa carbónica: El Topiramato y otros inhibidores de anhidrasa carbónica (ej., zonisamida, acetazolamida o diclorfenamida) con frecuencia reducen el bicarbonato sérico e inducen una brecha no aniónica y acidosis metabólica hiperclorémica. El uso concomitante de estos medicamentos puede inducir acidosis metabólica. Estos medicamentos deben usarse con precaución en pacientes en tratamiento con metformina, ya que aumenta el riesgo de acidosis láctica.

Fármacos Catiónicos: Fármacos Catiónicos (p. ej., amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtireno, trimetoprim o vancomicina), los cuales se eliminan por secreción tubular renal, tienen, en teoría, el potencial de interferir con la metformina al competir por los sistemas de transporte de los túbulos renales. A pesar de que esas interacciones son teóricas (con la excepción de la cimetidina), se recomienda una observación estrecha del paciente y ajustes de la dosis de INCRESINA® DUO y/o el medicamento de interacción en pacientes que están en tratamiento con medicamentos catiónicos que se excretan a través del sistema de secreción tubular renal proximal.

El uso de Metformina con Otros Medicamentos: Se puede presentar pérdida del control glucémico cuando se administra con diuréticos, corticosteroides o simpaticomiméticos.

Ciertos medicamentos tienden a producir hiperglucemia y conducen a la pérdida del control glucémico. Estos medicamentos incluyen las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos de tiroides, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueadores de los canales del calcio e isoniazida. Cuando dichos medicamentos se administran al paciente en tratamiento con INCRESINA® DUO, se debe observar en forma estrecha al paciente debido al riesgo de pérdida de control de la glucosa sanguínea. Cuando se retiran dichos medicamentos al paciente en tratamiento con INCRESINA® DUO, éste debe permanecer en observación estrecha por el de hipoglucemia.

Alogliptina y Metformina: La administración de 100 mg de alogliptina una vez al día con 1000 mg de metformina dos veces al día por 6 días no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética y la depuración renal de la metformina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Alogliptina/Clorhidrato de Metformina: No se observaron diferencias clínicamente importantes entre grupos de tratamiento con respecto a los resultados de hematología, química sanguínea o examen general de orina.

Alogliptina: No se observaron diferencias clínicamente importantes entre grupos de tratamiento con respecto a los resultados de hematología, química sanguínea o examen general de orina en los pacientes en tratamiento con alogliptina.

Clorhidrato de Metformina: La metformina puede reducir las concentraciones séricas de Vitamina B12. Se recomienda medir los parámetros hematológicos cada año en pacientes en tratamiento con INCRESINA® DUO y cualquier anomalía aparente deberá investigarse y manejarse de manera adecuada.

PRECAUCIONES GENERALES:

Alogliptina:

Enfermedad Renal: No se recomienda el uso de INCRESINA® DUO en pacientes con depuración de creatinina de entre 30 y 60 mL/min o una Tasa de Filtración Glomerular estimada (TFG) de entre 30 y 60 mL/min/1.73 m2 debido a que estos pacientes requieren una dosis diaria más baja de alogliptina que la disponible en la combinación fija de INCRESINA® DUO. La función renal debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con INCRESINA® DUO y al menos una vez al año. En pacientes con mayor riesgo de mayor progresión de enfermedad renal y en los ancianos, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia.

Pancreatitis aguda: Existen informes post-comercialización de pancreatitis aguda en pacientes que toman alogliptina y se han asociado con otros inhibidores de la DPP-4. Después de iniciada INCRESINA® DUO, debe observarse a los pacientes para detectar signos y síntomas de pancreatitis. Si existe la sospecha de pancreatitis, se debe suspender INCRESINA® DUO de inmediato e iniciar el manejo adecuado. No se sabe si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis cuando están en tratamiento con INCRESINA® DUO.

Reacciones de hipersensibilidad: Han existido informes post-comercialización de reacciones de hipersensibilidad grave en pacientes en tratamiento con alogliptina. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y reacciones cutáneas adversas graves, que incluyen síndrome de Stevens-Johnson. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, debe suspenderse la INCRESINA® DUO, valorar en busca de otras posibles causas del evento e instituir tratamiento alternativo para la diabetes [véase Reacciones adversas]. Tener cautela en pacientes con antecedentes de angioedema por otro inhibidor de DPP-4 ya no se sabe si tales pacientes estarán predispuestos al angioedema con INCRESINA® DUO.

Efectos hepáticos: Existen informes post-comercialización de insuficiencia hepática letal y no letal en pacientes bajo tratamiento con alogliptina, aunque los informes no contienen la información suficiente necesaria para establecer la causa probable [véase Reacciones adversas]. Los pacientes deben ser observados de manera estrecha por probables anomalías hepáticas. En estudios controlados y aleatorios, se han observado elevaciones de la alanino aminotransferasa (ALT) sérica mayores de tres veces el límite normal superior (ULN): 1.3% en pacientes en tratamiento con alogliptina y 1.5% en pacientes tratados con todos los otros comparadores.

Es posible que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tengan hígado graso, el cual puede causar anomalías en las pruebas de funcionamiento hepático, y pueden también tener otras formas de hepatopatía, muchas de las cuales son tratables o manejables. Por lo tanto, se recomienda realizar un panel de pruebas de función hepática y evaluar al paciente antes de iniciar el tratamiento con INCRESINA® DUO. Debido a que la disfunción hepática se ha relacionado con algunos casos de acidosis láctica por el uso de metformina, el tratamiento con lNCRESINA® DUO no debe iniciarse en pacientes con enfermedad hepática activa o transaminasa elevada (alaninoaminotransferasa mayor a 2.5 veces el límite normal superior).

En los pacientes que refieren síntomas que tal vez indiquen lesión hepática que incluyen fatiga, anorexia, dolor abdominal en hipocondrio derecho, coluria o ictericia se deben solicitar con prontitud pruebas de función hepática. En este contexto clínico, si se encuentra que el paciente tiene elevaciones de enzimas hepáticas clínicamente significativas y si estas pruebas anormales persisten o empeoran, debe interrumpirse el tratamiento con INCRESINA® DUO e investigarse la probable causa. No debe reiniciarse INCRESINA® DUO en estos pacientes sin que se haya encontrado otra explicación para las anomalías de las pruebas hepáticas.

Clorhidrato de metformina:

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave y potencialmente mortal que ocurre debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con INCRESINA® DUO y es mortal cerca de 20% de los casos. La acidosis láctica ocurre también en relación con varias condiciones fisiopatológicas, (que incluyen diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca, enfermedad renal aguda o empeoramiento agudo de la función renal, infarto al miocardio, etc.) y siempre que existe una hipoperfusión e hipoxemia tisular importante. La incidencia de acidosis láctica puede y debería reducirse mediante la evaluación de otros factores de riesgo asociados tales como ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier otra condición asociada con hipoxia.

La acidosis láctica se caracteriza por la elevación de las concentraciones de lactato en sangre (> 5 mmol/L), disminución del pH sanguíneo, trastornos electrolíticos con un aumento en la brecha aniónica, y un aumento en la proporción lactato/piruvato. Cuando metformina está implicada como causa de la acidosis láctica, por lo general se encuentran concentraciones plasmáticas de metformina > 5 mcg/mL.

El informe de la incidencia de acidosis láctica en pacientes en tratamiento con clorhidrato de metformina es muy baja. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de la enfermedad renal y la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis láctica se reduce mediante la vigilancia regular de la función renal en pacientes en tratamiento con metformina. En particular, los pacientes de edad avanzada tienen una tendencia a tener una función renal disminuida, por lo que el tratamiento de los ancianos debe ir acompañado de un control cuidadoso de la función renal (depuración de creatinina). Si se sospecha acidosis láctica, debe interrumpirse el tratamiento con INCRESINA® DUO.

El tratamiento con metformina no debe iniciarse en ningún paciente a menos que la determinación de la depuración de creatinina demuestre que no existe disminución en la función renal, ya que estos pacientes tienen una mayor susceptibilidad a desarrollar acidosis láctica. Además, metformina debe suspenderse rápidamente en presencia de cualquier padecimiento relacionado con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a que la disfunción hepática reduce de manera significativa la capacidad de eliminar el lactato, en general debe evitarse la metformina en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de insuficiencia hepática. Debe advertirse a los pacientes en contra del consumo excesivo de alcohol cuando se está en tratamiento con metformina, debido a que el alcohol potencia los efectos de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Asimismo, la metformina debe suspenderse temporalmente antes de cualquier estudio con radiocontraste intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico que requiera de la restricción de la ingesta de líquidos y alimentos. Puede ocurrir acidosis láctica cuando se administra INCRESINA® DUO con agentes de contraste yodados o alcohol. Por otro lado, el uso de topiramato y otros inhibidores de la anhidrasa carbónica puede exacerbar el riesgo de acidosis láctica inducida por metformina [véase Interacciones medicamentosas y de otro género].

El inicio de la acidosis láctica es a menudo sutil y se acompaña sólo de síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, dificultad respiratoria, somnolencia progresiva y molestia abdominal inespecífica. Es posible que se relacione con hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes a tratamiento cuando la acidosis es mayor.

Se debe educar a los pacientes para que informen con rapidez sobre estos síntomas en cuanto se presenten. Si llegan a ocurrir, debe suspenderse la INCRESINA® DUO hasta que se descarte la acidosis láctica. Es útil la determinación de electrólitos séricos, cetonas, glucosa en sangre, pH sanguíneo, concentraciones de lactato en sangre y concentraciones sanguíneas de metformina. Una vez estabilizado el paciente con cualquier dosis de metformina, es poco probable que los síntomas gastrointestinales (GI), los cuales son frecuentes durante el inicio de la terapia, presenten una recaída. La presentación tardía de síntomas GI en ocasiones se debe a la acidosis láctica o a otra enfermedad grave.

Las concentraciones de lactato plasmático venoso en ayuno mayores del límite normal superior, pero menores a 5 mmol/L, en pacientes que toman metformina no indican necesariamente una acidosis láctica inminente y es posible explicarlas mediante otros mecanismos como diabetes mal controlada u obesidad, actividad física vigorosa o problemas técnicos en el manejo de la muestra.

Debe sospecharse acidosis láctica en cualquier paciente con acidosis metabólica sin evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

La acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en un medio intrahospitalario. En un paciente con acidosis láctica que se encuentra en tratamiento con metformina, debe suspenderse el fármaco de inmediato e instituirse con rapidez medidas de soporte general. Debido a que la metformina es dializable (con una depuración hasta de 170 mL/min bajo condiciones hemodinámicas favorables), se recomienda una pronta hemodiálisis para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. A su vez es importante tratar condiciones asociadas que pueden contribuir al desarrollo de acidosis láctica como diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, infarto al miocardio, etc. Tal tratamiento a menudo provoca una pronta reversión de los síntomas y la recuperación (véase Contraindicaciones).

Función renal: Metformina se excreta principalmente por el riñón, y el riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal. Por tanto, los pacientes con enfermedad renal grave (depuración de creatinina debajo de 30 mL/min o una Tasa de Filtración Glomerular estimada debajo de 30 mL/min/1.73m2) no deben de utilizar INCRESINA® DUO. Antes de iniciar la terapia con INCRESINA® DUO y por lo menos una vez al año de ahí en adelante, debe evaluarse la función renal y verificar que sea normal. En pacientes con mayor riesgo de mayor progresión de la enfermedad renal y en los ancianos, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia. No debe iniciarse el tratamiento con metformina en pacientes ≥80 años de edad a menos que las determinaciones de depuración de creatinina demuestren que no existe reducción de la función renal, ya que estos pacientes tienen una mayor susceptibilidad a desarrollar acidosis láctica.

Uso de medicamentos concomitantes que afectan la función renal o la disposición de metformina: Los medicamentos concomitantes que en ocasiones afectan la función renal provocan cambios hemodinámicos significativos o interfieren con la disposición de la metformina, como los fármacos catiónicos que se eliminan mediante secreción tubular renal (véase Interacciones medicamentosas y de otro género), deben utilizarse con cautela.

Estudios radiológicos y procedimientos quirúrgicos: Es posible que los estudios radiológicos que comprenden el uso de materiales de contraste iodado intravascular (p. ej., urografía excretora, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computarizada) conduzcan a alteración aguda de la función renal y se han relacionado con la acidosis láctica en pacientes que reciben metformina. Por lo tanto, en pacientes en quienes se planean estos estudios, debe suspenderse en forma temporal la INCRESINA® DUO al momento o antes del procedimiento y suspenderla durante las 48 horas posteriores al procedimiento, y restituirla sólo después de reevaluar la función renal y confirmar que sea normal.

La terapia con INCRESINA® DUO debe suspenderse temporalmente por cualquier procedimiento quirúrgico (excepto cirugías menores que no se relacionan con restricción de la ingesta de alimentos o líquidos) y no debe reiniciarse hasta que la ingesta oral del paciente se ha reanudado y se ha determinado que la función renal es normal.

Estados hipóxicos: El colapso cardiovascular (choque) por cualquiera que sea la causa, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto agudo del miocardio y otros padecimientos que se caracterizan por hipoxemia se han relacionado con acidosis láctica y es posible también que causen uremia pre-renal. Cuando ocurren tales eventos en pacientes en tratamiento con INCRESINA® DUO, debe suspenderse el fármaco de inmediato.

lngesta de alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Por lo tanto, los pacientes deben saber que no deben ingerir alcohol en forma excesiva mientras estén en tratamiento con INCRESINA® DUO.

Concentraciones de vitamina B12: En estudios clínicos controlados de 29 semanas de duración usando metformina de liberación inmediata, se observó una disminución a concentraciones séricas subnormales de vitamina B12 sin relacionarse con manifestaciones clínicas, en cerca de 7% de los pacientes. Es posible que tal disminución se deba a interferencia con la absorción de B12 por el complejo de factor intrínseco-B12, la cual rara vez se relacionó con anemia, y que parece ser rápidamente reversible con la suspensión de la metformina o con suplementación de Vitamina B12. Se recomienda la medición anual de los parámetros hematológicos en pacientes en tratamiento con INCRESINA® DUO y debe investigarse y manejarse cualquier anomalía aparente. Ciertos individuos (quienes tienen una ingesta o absorción inadecuada de Vitamina B12 o calcio) parecen tener una predisposición a desarrollar concentraciones subnormales de Vitamina B12. En estos pacientes, es útil hacer mediciones de rutina de la concentración sérica de Vitamina B12 en intervalos cada dos a tres años.

Uso con medicamentos que se sabe causan hipoglucemia:

Alogliptina: La insulina y los secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, se sabe que causan hipoglucemia. Por lo tanto, tal vez se requiera de una dosis menor de insulina o secretagogos de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se utilizan en combinación con INCRESINA® DUO.

Clorhidrato de Metformina: En circunstancias usuales de uso, en los pacientes que reciben metformina sola no se presenta hipoglucemia, aunque es posible que ocurra cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando no se compensa el ejercicio extenuante con complementación calórica o durante el uso concomitante con otros agentes hipoglucemiantes (como las sulfonilureas y la insulina) o etanol. Los pacientes ancianos, debilitados o desnutridos y quienes tienen insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, así como intoxicación alcohólica, son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucémicos. La hipoglucemia es difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que toman medicamentos β-adrenérgicos.

Poblaciones especiales:

Enfermedad renal:

Alogliptina y Clorhidrato de metformina: El uso de metformina en pacientes con enfermedad renal aumenta el riesgo de acidosis láctica.

INCRESINA® DUO está contraindicado en pacientes con enfermedad renal grave (depuración de creatinina (CrCl) debajo de 30 mL/min o una Tasa de Filtración Glomerular (TFG) estimada debajo de 30 mL/min/1.73 m2).

No se recomienda INCRESINA® DUO en pacientes con un depuramiento de creatinina (CrCl) de entre 30 y 60 mL/min o con una tasa de filtración glomerular estimada de entre 30 y 60 mL/min/1.73 m2 debido a que estos pacientes requieren una dosis diaria más baja de alogliptina que la disponible en la combinación fija de INCRESINA® DUO.

Insuficiencia hepática:

Alogliptina y Clorhidrato de metformina: La Alogliptina/Clorhidrato de metformina no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática. INCRESINA® DUO contiene metformina y el uso de la metformina en pacientes con insuficiencia hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica.

No debe iniciarse si existe enfermedad hepática activa o aumento de las transaminasas (ALT superior a 2.5 veces el límite superior de lo normal).

Alogliptina: La exposición total a alogliptina fue aproximadamente 10% menor y la exposición máxima fue aproximadamente 8% menor en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh grado B, puntuación de 7 a 9), en comparación con los pacientes sanos. La magnitud de estas reducciones no se considera clínicamente significativa. No se ha estudiado a los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh grado C, puntuación mayor a 9).

Clorhidrato de metformina: No se han realizado estudios farmacocinéticos de la metformina en pacientes con insuficiencia hepática.

Género:

Alogliptina: No es necesario el ajuste de la dosis por razones de género. El género no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la alogliptina.

Clorhidrato de metformina: Los parámetros farmacocinéticos de la metformina no difirieron significativamente entre los pacientes normales y los pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizaron en función del género. Del mismo modo, en los estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto hipoglucemiante de las tabletas de clorhidrato de metformina fue comparable en hombres y mujeres.

Población Geriátrica:

Alogliptina/Clorhidrato de Metformina: Los pacientes de edad avanzada tienen mayor probabilidad de tener una disminución de la función renal. Debido a que la metformina está contraindicada en pacientes con disfunción renal, es necesario vigilar con cuidado la función renal en los ancianos y usar la INCRESINA® DUO con cautela conforme aumenta la edad.

En los estudios clínicos de seguridad y eficacia, del número total de pacientes (N = 2095), 343 (16.4%) pacientes tenían 65 años o más y 37 (1.8%) pacientes tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad ni en la efectividad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes. Aunque ésta y otras experiencias clínicas no han identificado diferencias en la respuesta entre los ancianos y los pacientes más jóvenes, no es posible descartar una mayor sensibilidad en algunos individuos mayores.

Alogliptina: No es necesario el ajuste de la dosis por razones de edad. La edad no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la alogliptina.

En los estudios clínicos de seguridad y eficacia, del número total de pacientes (N = 8507) con alogliptina, 2064 (24.3%) pacientes tenían 65 años o más y 341 (4%) pacientes tenían 75 años o más. No se observaron diferencias en la seguridad o efectividad entre los pacientes de 65 años o más y los pacientes más jóvenes.

Clorhidrato de Metformina: Los estudios controlados de metformina no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si respondían de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica publicada no identificó diferencias en las respuestas entre los ancianos y los pacientes más jóvenes.

Metformina debe utilizarse sólo en pacientes con función renal normal. La dosis inicial y de mantenimiento de metformina debe ser conservadora en pacientes de edad avanzada, debido a la posibilidad de disminución de la función renal en esta población (véase Contraindicaciones).

Los datos limitados de estudios farmacocinéticos controlados de la metformina en pacientes sanos de edad avanzada sugieren que la depuración plasmática total de la metformina disminuyó, la vida media se prolongó, y la Cmáx se incrementó, en comparación con los pacientes jóvenes sanos. A partir de estos datos, parece que el cambio en la farmacocinética de la metformina con el envejecimiento se explica principalmente por un cambio en la función renal.

Pediatría: No se ha establecido la seguridad ni efectividad de INCRESINA® DUO en pacientes pediátricos o menores de 18 años de edad. No se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de alogliptina en pacientes pediátricos.

Raza y origen étnico:

Alogliptina: No se necesita ajuste de dosis de la alogliptina basándose en la raza. La raza (blanca, negra y asiática) no tiene ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la alogliptina.

Clorhidrato de metformina: No se han realizado estudios de los parámetros farmacocinéticos de la metformina de acuerdo con la raza. En los estudios clínicos controlados de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico fue comparable en pacientes de raza blanca (n = 249), raza negros (n = 51) e hispanos (n = 24).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis Recomendada:

Se administran 12.5/500 mg, 12.5/850 mg o 12.5/1000 mg de alogliptina/clorhidrato de metformina por vía oral, dos veces al día con los alimentos y no se debe separar antes de deglutirlos.

Recomendaciones para todos los pacientes:

• Los médicos deben individualizar la primera dosis de INCRESINA® DUO basándose en el régimen actual del paciente.

• La INCRESINA® DUO debe tomarse dos veces al día con alimentos y la dosis debe escalarse en forma gradual para evitar efectos secundarios gastrointestinales (GI) debidos a la metformina. Las tabletas de INCRESINA® DUO no deben partirse antes de ingerirse.

• La dosis se puede ajustar basándose en su efectividad y tolerabilidad mientras no exceda la dosis máxima diaria recomendada de 25 mg de alogliptina y 2000 mg de clorhidrato de metformina.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No hay datos disponibles de sobredosis de INCRESINA® DUO.

Alogliptina: Las dosis más altas de alogliptina administradas en estudios clínicos fueron dosis únicas de 800 mg a sujetos sanos y dosis de 400 mg una vez al día durante 14 días a pacientes con diabetes tipo 2 (equivalente a 32 veces y 16 veces, la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg). No se observaron eventos adversos graves en estos niveles de dosis.

En caso de una sobredosis, es razonable instituir observación clínica y terapia de soporte necesaria según indique el estado clínico del paciente. Según juicio clínico, es posible que sea necesario iniciar la extracción del fármaco no absorbido desde el tubo digestivo.

La alogliptina es mínimamente dializable; durante una sesión de tres horas de hemodiálisis, se eliminó aproximadamente el 7% del fármaco. Por lo tanto, es posible que la hemodiálisis no resulte de beneficio en situaciones de sobredosis. No se sabe si la alogliptina sea dializable por medio de diálisis peritoneal.

Clorhidrato de Metformina:

Acidosis láctica: Después de sobredosis con metformina, se puede producir acidosis láctica. El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis.

Se han dado casos de sobredosis de metformina, incluyendo la ingestión de más de 50 gramos. Se reportó hipoglucemia en aproximadamente 10% de los casos, pero no se ha establecido relación causal con la metformina. Se ha informado de acidosis láctica en aproximadamente 32% de los casos de sobredosis de metformina. La metformina es dializable con una eliminación de hasta 170 mL/min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco acumulado en pacientes con sospecha de sobredosis.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 7, 14, 28 o 56 tabletas con 12.5 mg/500 mg, 12.5 mg/850 mg o 12.5 mg/1000 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el médico. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, lactancia ni en menores de 18 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Prohibida la venta fraccionada del producto

Hecho en Japón por:

Takeda Pharmaceutical Company Limited.

Osaka Plant

17-85 Jusohonmachi 2-chome,

Yodogawa-ku, Osaka, 532-8686, Japón.

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Hecho en Alemania por:

Takeda GmbH.

Lehnitztrasse 70-98, Oranienburg,

Brandenburg, 16515, Alemania.

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Eurofarma Laboratórios S.A.

Rodovia Castelo Branco, No. 3565,

Km 35,6, Itapeví São Paulo, Brasil.

Acondicionado por:

Takeda México, S.A. de C.V.

Av. Primero de Mayo No. 130,

Col. Industrial Atoto, C.P. 53519,

Naucalpan de Juárez, México, México.

Representante Legal en México:

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Avenida Insurgentes Sur No. 1457, Piso 26,

Col. Insurgentes Mixcoac, C.P. 03920,

Benito Juárez, Ciudad de México, México.

Importado, Almacenado y Distribuido por:

LABORATORIOS EUROFARMA DE MÉXICO, S. de R.L. de C.V.

Calle Olivo Parque Prologis Int. 6B/Int. 8,

Col. Recursos Hidráulicos, C.P. 54913,

Tultitlán, México, México.

Reg. Núm. 269M2014, SSA IV

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