FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene: lndometacina 25 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

INDOCID® está indicado en las etapas activas de:

• Artritis reumatoide.

• Artritis reumatoide juvenil moderada o intensa.

• Osteoartritis.

• Artropatía degenerativa de la cadera.

• Espondilitis anquilosante.

• Artritis gotosa aguda.

También está indicado en:

• Trastornos musculoesqueléticos agudos, como bursitis, tendinitis, sinovitis, tendosinovitis, capsulitis del hombro, esguinces y distensiones.

• Dolor lumbosacro (comúnmente denominado lumbago).

• Inflamación, dolor y tumefacción consecutivos a operaciones ortopédicas o a maniobras de reducción e inmovilización de fracturas o luxaciones.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Tras la administración de dosis orales únicas de 25 mg o de 50 mg de INDOCID® en cápsulas, la indometacina se absorbe fácilmente y alcanza concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 1 y 2 mcg/ml, respectivamente, unas dos horas después de la administración.

INDOCID®, administrado en cápsulas por vía oral, tiene una biodisponibilidad de prácticamente 100%, y a las cuatro horas se ha absorbido 90% de la dosis administrada. Se halló que una dosis de 50 mg de INDOCID® de suspensión oral es bioequivalente a una cápsula de 50 mg cuando una y otra se administran con alimentos. Las cápsulas de liberación prolongada de 75 mg de INDOCID® están formuladas para liberar 25 mg de medicamento inicialmente y los 50 mg restantes en el transcurso de unas doce horas, al cabo de las cuales se ha absorbido 90% de la dosis. En un periodo de 24 h, la cantidad acumulada y la curva respecto al tiempo de la indometacina absorbida de una sola cápsula de liberación prolongada de INDOCID® son similares a las obtenidas administrando tres cápsulas de 25 mg de INDOCID® con intervalos de cuatro a seis horas.

Las concentraciones plasmáticas de indometacina fluctúan menos y son más sostenidas, administrando una cápsula de liberación prolongada de 75 mg que tres cápsulas de 25 mg de INDOCID® con intervalos de cuatro a seis horas. En comparación de dosis múltiples, el promedio de las concentraciones plasmáticas de indometacina en estado de equilibrio producidas por una cápsula de liberación prolongada de 75 mg de INDOCID® al día fue indistinguible del obtenido, administrando una cápsula de INDOCID® de 25 mg a las 0, 6 y 12 horas de cada día. Sin embargo, sí hubo una diferencia significativa de las concentraciones plasmáticas de indometacina entre las dos formas de dosificación, especialmente después de 12 horas.

Los estudios clínicos controlados en pacientes con osteoartritis mostraron que los efectos de una cápsula de liberación prolongada de INDOCID® eran clínicamente semejantes a los de una cápsula de 25 mg de INDOCID® tres veces al día; y en estudios clínicos controlados en pacientes con artritis reumatoide, los efectos de una cápsula de liberación prolongada de INDOCID® por la mañana y otra por la tarde fueron clínicamente indistinguibles de los de una cápsula de 50 mg de INDOCID® tres veces al día.

La indometacina es eliminada por excreción renal, transformación metabólica y excreción biliar, y experimenta una considerable circulación enterohepática. Se ha calculado que su semivida media es de alrededor de 4.5 horas. Con un régimen terapéutico típico de 25 o 50 mg tres veces al día, las concentraciones plasmáticas de indometacina en estado de equilibrio son en promedio 1.4 veces mayores que las producidas por la primera dosis.

La porción de indometacina que se absorbe finalmente es la misma administrándola por vía intramuscular o por vía oral, pero la absorción es significativamente más rápida tras la administración intramuscular, con la cual se obtienen concentraciones plasmáticas máximas una hora antes que por vía oral.

La indometacina existe en el plasma en forma del compuesto original y de sus. metabolitos desmetil-desbenzoil –y desmetil-desbenzoil–, todos ellos en forma no conjugada. Alrededor de 60% de una dosis oral se recupera de la orina en su forma original y como metabolitos (26% como indometacina y su glucorónido), y 33% se recupera de las heces (1.5% como indometacina).

Dentro de los límites de variación de las concentraciones plasmáticas terapéuticas, alrededor de 99% de la indometacina se une a las proteínas plasmáticas. Se ha encontrado que la indometacina atraviesa la barrera hematoencefálica y la placenta.

En el estudio gastroscópico de 45 sujetos sanos, el número de anormalidades de la mucosa gástrica fue significativamente mayor en el grupo que tomó cápsulas de INDOCID® que el que recibió supositorios de INDOCID® o un placebo.

Sin embargo, en un estudio clínico comparativo doble ciego de 175 pacientes con artritis reumatoide, la frecuencia de efectos adversos sobre los órganos digestivos superiores fue similar con los supositorios y con las cápsulas de INDOCID®, mientras que los efectos adversos sobre la porción inferior del aparato digestivo fueron más frecuentes con los supositorios.

Acción antiinflamatoria: La actividad antiinflamatoria de la indometacina fue demostrada por primera vez en animales, midiendo su capacidad para inhibir la formación de granuloma o el edema inducido por la inyección subplantar de la carragenina en ratas. Esta última acción parece concordar con su actividad antirreumática en el hombre. Las pruebas comparativas de potencia, indicación que la indometacina era más potente que el ácido acetilsalicílico, la fenilbutazona o la hidrocortisona; las proporciones entre las potencias variaron según la prueba empleada.

La inhibición que ejerce la indometacina sobre el edema provocado por carragenina, es específica; el compuesto no logró inhibir el edema provocado por otras substancias, ni lo disminuyó cuando ya estaba establecido.

Como sucede con otros agentes antiinflamatorios, se desconoce el mecanismo de acción de la indometacina. Ésta conserva toda su actividad en ausencia de las glándulas suprarrenales, y se puede demostrar fácilmente su acción aplicándola directamente sobre la región en estudio. En animales intactos, la indometacina, a diferencia de los esteroides antiinflamatorios, no modificó el tamaño de las suprarrenales o del timo ni retrasó el aumento del peso corporal, que son índices sensibles de activación suprarrenal. La actividad antiinflamatoria de combinaciones de indometacina y un esteroide fue igual a la de dosis comparables de uno u otro medicamento por separado.

Los experimentos han demostrado que la indometacina ejerce un efecto favorable sobre la poliartritis provocada mediante adyuvante en ratas, y fue más activa que la fenilbutazona o el ácido acetilsalicílico en la supresión de las manifestaciones tardías de la artritis diseminada. Se considera que esta respuesta concuerda con su actividad antiartritica clínica.

Actividad antipirética: La actividad antipirética de la indometacina ha sido demostrada en conejos y ratas a los que se inyectaron pirógenos bacterianos, así como en la prueba clásica de la fiebre inducida por levadura en ratas. Una comparación directa de la actividad antipirética máxima en la prueba de la fiebre por levadura mostró que la indometacina es aproximadamente nueve veces más potente que la aminopirina, 24 veces más potente que la fenilbutazona, y 43 veces más potente que el ácido acetilsalicílico.

La actividad antipirética de la indometacina ha sido confirmada clínicamente en pacientes con diversos padecimientos febriles.

Actividad analgésica: La indometacina es activa en las pruebas con animales empleadas para ensayar la actividad de los analgésicos no narcóticos.

Dosis moderadas de indometacina elevan el umbral de respuesta de la rata a la presión aplicada sobre la pata inflamada por levadura, pero no modifican las respuestas a los estímulos térmicos o a la presión sobre una pata no inflamada. Cualitativamente, la indometacina actúa como un analgésico del tipo antiinflamatorio-antipirético representado por Ios salicilatos, y no del tipo narcótico representado por la morfina.

Cuando se ensayaron dosis orales únicas de indometacina en la prueba de la pata inflamada, se encontró que es unas 28 veces más potente que el ácido acetilsalicílico y unas 14 veces más potente que la fenilbutazona.

CONTRAINDICACIONES:

No se debe administrar INDOCID®:

Durante la lactancia.

A menores de 14 años.

Pacientes hipersensibles a cualquiera de los componentes de este producto.

Pacientes que hayan presentado ataques asmáticos agudos, urticaria o rinitis, precipitados por ácido acetilsalicílico u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroides.

Como otros agentes antiinflamatorios, la indometacina puede ocultar los síntomas y signos de la úlcera péptica. Dado que la propia indometacina puede causar úlcera péptica o irritación gastrointestinal, no debe ser administrada a pacientes con úlcera péptica activa o con antecedentes de ulceración gastrointestinal recurrente. Personas que manejen maquinaria y/o en padecimientos psiquiátricos, epilepsia o Parkinson.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

La indometacina puede utilizarse durante los primeros dos trimestres del embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo para el feto. Los efectos conocidos de la indometacina y de otros medicamentos de esa clase sobre el feto humano durante el tercer trimestre del embarazo incluyen:

Constricción del conducto arterioso antes del nacimiento, insuficiencia tricúspidea e hipertensión pulmonar; persistencia del conducto arterioso después del nacimiento, que puede ser refractaria al tratamiento médico; cambios degenerativos del miocardio, disfunción plaquetaria y sangrado, hemorragia intracraneal, disfunción o insuficiencia renal, lesión o disgenesia renal que puede ocasionar insuficiencia renal prolongada o permanente, oligohidramnios, sangrado o perforación gastrointestinal, y aumento del riesgo de enterocolitis necrosante. No se use INDOCID® durante el embarazo. En animales experimentales, el tratamiento con indometacina en un intervalo de dosis de 0.05-1.94 veces, la MRHD afectó todas las etapas del ciclo reproductivo/organogénesis y desarrollo fetal.

Estudios en animales (ratones, conejos y ratas gestantes) han mostrado que las prostaglandinas tienen una función clave en la permeabilidad vascular endometrial, la implantación de los blastocistos y la decidualización. La administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas tales como la indometacina (en las especies animales arriba indicadas) derivó en: i) toxicidad y muerte materna, ii) incremento en las pérdidas pre y post-implantación, iii) incremento en la embriotoxicidad, resorciones fetales y muerte fetal, y iv) aumento en los abortos espontáneos con 0.1-1.94 veces la MRHD. La indometacina (con 0.3 veces la MRHD) indujo la inhibición in vitro de la producción de prostaglandinas por homogeneizados del útero de rata el día 5 del embarazo.

Madres lactantes: No se recomienda la administración de indometacina en madres en periodo de lactancia. La indometacina es excretada por la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Sistema nervioso central: Los efectos colaterales neurológicos asociados con el uso de indometacina son cefalea, mareo, aturdimiento, depresión, vértigo y fatiga (incluyendo malestar general y apatía). También se han observado, con poca frecuencia, confusión mental, ansiedad, síncope, somnolencia, convulsiones, coma, neuropatía periférica, debilidad muscular, contracciones musculares involuntarias, insomnio, trastornos psíquicos como despersonalización, episodios psicóticos y, raramente, parestesias, disartria, agravamiento de la epilepsia y parkinsonismo. A menudo, estas reacciones son transitorias y desaparecen al continuar el tratamiento o al disminuir la dosificación. Sin embargo, en algunos casos su intensidad puede obligar a interrumpir el tratamiento.

Gastrointestinales: Las reacciones más frecuentes son náuséas, anorexia, vómitos, dificultad del epigastrio, dolor abdominal, estreñimiento y diarrea. Otros que se pueden desarrollar son ulceración, única o múltiple del esófago, estómago, duodeno o intestino delgado o grueso, incluyendo perforación y hemorragia con unas pocas muertes que fueron informadas, sangrado del tracto gastrointestinal sin formación de úlcera evidente e incremento del dolor abdominal cuando se usó en pacientes con colitis ulcerosa preexistente. Las reacciones que ocurren con poca frecuencia son estomatitis, gastritis, flatulencia, sangrado del colon sigmoideo, oculto o de un divertículo, y perforación de lesiones preexistentes del sigmoides (divertículos, carcinoma). Raramente, estenosis intestinal (diafragmas) y ulceración intestinal seguida de estenosis y obstrucción. Se ha informado pancreatitis con una frecuencia desconocida. Otros efectos secundarios gastrointestinales que pueden o no ser causados por indometacina son: colitis ulcerosa e ileítis regional. Estudios realizados en seres humanos con eritrocitos marcados con cromato radiactivo indican que la mayor dosificación recomendada de indometacina por vía oral (50 mg cuatro veces al día) provoca menos pérdida de sangre en las heces que las dosis medias de ácido acetilsalicílico (600 mg cuatro veces al día).

Reacciones hepáticas: En raras ocasiones, se han observado ictericia y hepatitis relacionadas con la administración de indometacina; ha habido algunos casos mortales.

Cardiovasculares y renales: En asociación con el tratamiento con indometacina pueden ocurrir con poca frecuencia edema, aumento de la presión arterial, taquicardia, dolor precordial, arritmia cardiaca, palpitaciones, hipotensión, insuficiencia cardiaca congestiva, aumento del nitrógeno ureico en sangre y hematuria.

Reacciones de hipersensibilidad: Se han observado en pocos casos prurito, urticaria, angitis, eritema nudoso, erupciones cutáneas, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, caída del cabello, trastornos respiratorios agudos, disminución rápida de la presión arterial como en el estado de choque, anafilaxis aguda, edema angioneurótico, disnea súbita, asma y edema pulmonar.

Hematológicos: Durante el tratamiento con indometacina pueden presentarse con poca frecuencia leucopenia, petequias o equimosis, púrpura, anemia aplásica, anemia hemolítica, trombocitopenia y coagulación intravascular diseminada. En raros casos, se han observado agranulocitosis y depresión de la médula ósea, pero no se ha encontrado una relación definida entre éstas y la indometacina.

Algunos pacientes pueden presentar anemia secundaria o hemorragia gastrointestinal manifiesta u oculta, por lo que se recomienda realizar los exámenes sanguíneos adecuados.

Oculares: Pueden ocurrir con poca frecuencia visión borrosa, diplopía, y dolor orbitario y periorbitario. En algunos pacientes con artritis reumatoide bajo tratamiento prolongado con INDOCID® se han encontrado depósitos en la córnea y trastornos retinianos, incluso de la mácula. Se han observado alteraciones oculares semejantes en algunos enfermos de artritis reumatoide que no han recibido INDOCID®.

Auditivos: Se han observado tinnitus, trastornos de la audición y, en raros casos, sordera.

Genitourinarios: Ha habido raros casos de proteinuria, síndrome nefrótico, nefritis intersticial, y deterioro o insuficiencia renal.

Otros: Otras reacciones adversas observadas rara vez en relación con la administración de indometacina han sido hemorragia vaginal, hiperglucemia y glucosuria, hiperpotasemia, bochornos y sudoración, epistaxis, estomatitis ulcerosa, y trastornos mamarios como hipertrofia, hiperestesia o ginecomastia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

En un estudio de 81 semanas de duración sobre toxicidad crónica por vía oral en la rata a dosificaciones de hasta 1 mg/kg/día, la indometacina no tuvo ningún efecto tumorigénico.

A dosificaciones de hasta 1.5 mg/kg/día, la indometacina no provocó ningún cambio neoplásico ni hiperplásico en estudios sobre carcinogenicidad durante toda la vida de la rata (periodo de dosificación, de 73 a 110 semanas) y del ratón (periodo de dosificación, de 62 a 88 semanas). A dosificaciones de hasta 0.5 mg/kg/día, la indometacina no tuvo ningún efecto mutágeno en pruebas bacterianas in vitro (prueba de Ames y en E. coli con o sin activación metabólica) ni en una serie de pruebas in vivo que incluyeron el ensayo mediado por el huésped, las mutaciones mortales recesivas ligadas al sexo en Drosophila, y la prueba de los micronúcleos en el ratón. La indometacina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad en estudios de reproducción sobre dos generaciones de ratones y sobre dos carnadas de ratas.

Efectos teratógenos: Se hicieron estudios teratológicos en ratones y en ratas a las dosificaciones de 0.5, 1.0, 2.0 y 4.0 mg/kg/día. Excepto por un retardo de la dosificación fetal con 4 mg/kg/día, que se consideró secundario a la disminución del promedio de peso de los fetos, no se observó ningún aumento de las malformaciones fetales en comparación con los grupos testigos.

Otros estudios en ratones reportados en la literatura, en los que se usaron dosis más altas (5 a 15 mg/kg/día), han descrito toxicidad y mortalidad maternas, aumento de las reabsorciones fetales y malformaciones fetales. Estudios comparables en roedores con dosis altas de ácido acetilsalicílico han mostrado efectos maternos y fetales similares. Como sucede con otros agentes antiinflamatorios no esteroides que inhiben la síntesis de prostaglandinas, se ha encontrado que la indometacina retarda el parto en las ratas.

En ratones y ratas gestantes, el tratamiento con indometacina (durante la organogénesis) indujo defectos del desarrollo, incluyendo: i) retraso en la osificación fetal, ii) Meromelia (Ausencia congénita de parte de una extremidad), iii) malformaciones esqueléticas (malformación de las vértebras cervicales y torácicas, fusión de las costillas, posición defectuosa de las extremidades, ausencia de huesos del metacarpo y falanges) con 0.02-0.95 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD).

En ratas y ratonas, la administración de 4.0 mg/kg/día durante los tres últimos días de la gestación disminuyó el aumento de peso de las madres y causó algunas muertes maternas y fetales, y en las crías que nacieron vivas se observó un aumento de la incidencia de necrosis neuronal en el diencéfalo. Con 2.0 mg/kg/día no se observó ese aumento de la necrosis neuronal en comparación con los grupos testigos. La administración de 0.5 o 4.0 mg/kg/día durante los tres primeros días de vida no causó ningún aumento de la necrosis neuronal.

Fertilidad:

La indometacina debe utilizarse con precaución en las mujeres potencialmente fértiles que están pensando quedar embarazadas. Considere el retiro de los AINEs, incluyendo la indometacina, en las mujeres que tienen dificultades para concebir o que están siendo evaluadas médicamente por infertilidad.

Se ha reportado que las prostaglandinas desempeñan una función importante en la ovulación humana y en la implantación. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar de forma adversa el embarazo y/o el desarrollo embriofetal.

Estudios clínicos han demostrado que los AINEs, incluyendo la indometacina, tienen un efecto inhibitorio (retraso) reversible en la ovulación en las mujeres sanas (consulte también la sección de toxicología).

La alteración dirigida de la COX-2, pero no del gen COX-1 en ratones, produce múltiples fallas en los procesos reproductivos femeninos, incluyendo la ovulación, fertilización, implantación y decidualización.

El tratamiento con indometacina en ratas hembras, de los 15.5 a los 18.5 días de gestación con 0.04 veces la MRHD, indujo alteración endocrina y salud reproductiva femenina intergeneracional. Las ratas tratadas tuvieron números más bajos de células germinales y un retraso en la entrada meiótica de las ovogonias. Se observó también una reducción en el tamaño de los ovarios y de camada en la generación F1, así como ovarios más pequeños y un menor número de folículos en la generación F2.

El tratamiento de ratones con indometacina, con 0.02 veces la MRHD (200 mg) los días 11 a 14 de la gestación previene la virilización de los genitales femeninos inducida por la testosterona y la inhibición de la masculinización (genitales externos embrionarios) de los embriones de sexo masculino.

En conejas pseudogestantes, el tratamiento con indometacina con 0.77 veces la MRHD redujo significativamente los niveles de progesterona en el plasma y los fluidos uterinos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Ácido acetilsalicílico: No se recomienda el empleo simultáneo de INDOCID® y ácido acetilsalicílico o salicilatos. Estudios clínicos controlados han mostrado que el efecto terapéutico de esa combinación no es mayor que el de INDOCID® solo. Además, en uno de esos estudios clínicos la frecuencia de los efectos colaterales gastrointestinales aumentó significativamente con el tratamiento combinado.

En un estudio en voluntarios sanos se encontró que la coadministración de 3.6 g de ácido acetilsalicílico al día por tiempo prolongado disminuye 20% aproximadamente las concentraciones sanguíneas de indometacina. Diflunisal: El uso simultáneo de INDOCID® y diflunisal se ha asociado con hemorragia gastrointestinal mortal. La coadministración de diflunisal e INDOCID® aumenta aproximadamente 30-35% la concentración plasmática de indometacina y disminuye la depuración renal de ésta y de su conjugado. Por consiguiente, no se deben emplear INDOCID® y diflunisal al mismo tiempo.

Otros antiinflamatorios no esteroides: No se recomienda el uso concomitante de INDOCID® con otros antiinflamatorios no esteroides, debido a que puede aumentar la toxicidad gastrointestinal, con poco o ningún aumento de la eficacia.

Anticoagulantes: En estudios clínicos, INDOCID® no modificó la hipoprotrombinemia producida por anticoagulantes en enfermos y en sujetos sanos. Sin embargo, cuando se añade cualquier medicamento al tratamiento de un paciente que está recibiendo anticoagulantes, se debe vigilar cuidadosamente cualquier modificación del tiempo de protrombina. En la experiencia después de la comercialización se ha reportado sangrado en los pacientes bajo tratamiento concomitante con INDOCID® y anticoagulantes. Se debe tener precaución cuando se administran concomitantemente INDOCID® y anticoagulantes.

Probenecid: Cuando se administra INDOCID® a pacientes que están recibiendo probenecid es probable que aumenten las concentraciones plasmáticas de indometacina, por lo que quizás se obtenga un efecto terapéutico satisfactorio con una dosificación diaria menor de INDOCID®. En estos casos, los aumentos de la dosificación de INDOCID® se deben hacer con precaución y poco a poco.

Metotrexato: Se debe tener precaución si se emplea INDOCID® al mismo tiempo que metotrexato, pues se ha informado que INDOCID® disminuye la secreción tubular y potencia la toxicidad del metotrexato.

Ciclosporina: La administración concomitante de antiinflamatorios no esteroides y ciclosporina se ha asociado con un aumento de la toxicidad de esta última, debido posiblemente a una disminución de la síntesis de prostaciclina renal. En los pacientes que están recibiendo ciclosporina, los antiinflamatorios no esteroides se deben usar con precaución y vigilando cuidadosamente la función renal.

Litio: La administración de 50 mg de indometacina tres veces al día ocasionó un aumento clínicamente importante de la concentración plasmática y una disminución de la depuración renal de litio en pacientes psiquiátricos y sujetos normales con concentraciones plasmáticas estables de litio. Este efecto ha sido atribuido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Por consiguiente, cuando se administran al mismo tiempo indometacina y litio se debe vigilar cuidadosamente la aparición de signos de toxicidad del litio. (Léanse las instrucciones de empleo de los preparados de litio antes de administrar ese tratamiento concomitante.) Además, al iniciar ese tratamiento combinado se debe aumentar la frecuencia de las determinaciones de la concentración de litio en el suero.

Diuréticos: En algunos pacientes la administración de INDOCID® puede disminuir los efectos diurético, natriurético y antihipertensivo de los diuréticos del asa, ahorradores de potasio o tiazídicos. Por consiguiente, cuando se usen al mismo tiempo INDOCID® y diuréticos, se debe vigilar cuidadosamente si se obtiene el efecto deseado del diurético.

INDOCID® reduce la actividad basal de la renina plasmática, así como el aumento de esa actividad inducido por la administración de furosemida o por la pérdida de sal o de volumen plasmático. Se deben tener en cuenta estos hechos al valorar la actividad de la renina plasmática en pacientes hipertensos que reciban INDOCID®.

Se ha informado que la adición de triamtereno a un tratamiento de mantenimiento con INDOCID® ocasionó insuficiencia renal aguda reversible en dos de cuatro voluntarios sanos. No se deben emplear al mismo tiempo INDOCID® y triamtereno.

Tanto INDOCID® como los diuréticos ahorradores de potasio pueden ocasionar aumentos de la concentración sérica de potasio. Cuando se utilizan ambos medicamentos al mismo tiempo, se deben tener en cuenta los efectos potenciales de INDOCID® y de los diuréticos ahorradores de potasio sobre la cinética del potasio y sobre la función renal.

La mayoría de los efectos anteriores relativos a los diuréticos han sido atribuidos, al menos en parte, a mecanismos relacionados con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas por INDOCID®.

Digoxina: Se ha informado que la administración concomitante de INDOCID® y digoxina aumenta la concentración sérica y prolonga la semivida de esta última. Por lo tanto, cuando se empleen al mismo tiempo INDOCID® y digoxina se deben vigilar estrechamente las concentraciones séricas de digoxina.

Medicamentos antihipertensivos: La coadministración de INDOCID® y algunos agentes antihipertensivos ha atenuado el efecto antihipertensivo agudo de estos últimos, debido por lo menos en parte a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas por la indometacina. Por lo tanto, el médico debe tener precaución si piensa añadir INDOCID® al tratamiento de un paciente que está tomando alguno de los siguientes agentes antihipertensivos: Un bloqueador alfa-adrenérgico (como prazosín), un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (como captopril o lisinopril), un bloqueador beta-adrenérgico, un diurético (véase Diuréticos), hidralazina o losartán (un antagonista de angiotensina II). En algunos pacientes con compromiso de la función renal, la coadministración de AINEs con inhibidores de la ECA o antagonistas de angiotensina II puede resultar en mayor deterioro de la función renal, incluyendo posible insuficiencia renal aguda, la cual es usualmente reversible.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Como sucede con otros antiinflamatorios no esteroides, INDOCID® puede ocasionar aumentos limítrofes de una o más pruebas de funcionamiento hepático. En los ensayos clínicos controlados hubo aumentos significativos (al triple de los valores normales máximos) de las transaminasas glutámica pirúvica (alanina-aminotransferasa, ALT) o glutámica oxalacética (aspartato-aminotransferasa, AST) del suero en menos de 1% de los pacientes tratados con medicamentos antiinflamatorios no esteroides.

Si un paciente presenta síntomas tratados con medicamentos antiinflamatorios no esteroides.

Si un paciente presenta síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepática o ha tenido valores anormales en una prueba de funcionamiento hepático durante el tratamiento con INDOCID® se debe investigar si se está produciendo una reacción hepática más intensa.

Si las anormalidades de las pruebas del funcionamiento hepático persisten o empeoran, o si aparecen signos y síntomas de trastorno hepático o manifestaciones sistémicas (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea, etc.) se debe suspender el tratamiento con INDOCID®. Se han encontrado resultados falsos negativos de la prueba de suspensión con dexametasona en pacientes bajo tratamiento con INDOCID®, por lo que en estos pacientes se deben interpretar con precaución los resultados de esa prueba.

PRECAUCIONES GENERALES:

Con el paso de los años parece aumentar la posibilidad de sufrir efectos colaterales, INDOCID® debe ser empleado con mayor cuidado en pacientes de edad avanzada. No se han determinado las condiciones de seguridad para el empleo de INDOCID® en niños menores de catorce años, los cuales deben ser vigilados cuidadosamente, así como deben hacerse estudios periódicos de la función hepática a intervalos apropiados. Ha habido casos de hepatotoxicidad, en algunos de los cuales ha fallecido el paciente.

Efectos sobre el sistema nervioso central: Puede aparecer cefalea, a veces acompañada de mareo o aturdimiento, usualmente al principio del tratamiento. Aunque la intensidad de estos efectos rara vez hace necesario interrumpir el tratamiento si la cefalea persiste a pesar de haber reducido la dosificación, se debe suspender la administración de indometacina.

Se debe advertir a los pacientes que pueden experimentar mareos, y que en ese caso no deben conducir vehículos de motor ni realizar actividades peligrosas que requieran estar alerta.

La indometacina debe ser empleada con precaución en pacientes con trastornos psiquiátricos, epilepsia o parkinsonismo, pues en algunos casos puede agravar esos padecimientos.

Efectos gastrointestinales: Debido a que a veces pueden ocurrir reacciones gastrointestinales, en cada caso se deben comparar los riesgos de continuar el tratamiento con INDOCID® en presencia de tales reacciones con los posibles beneficios para el paciente.

Durante el tratamiento con INDOCID® se han observado ulceraciones únicas o múltiples, inclusive con perforación y hemorragia del esófago, el estómago, el duodeno, el intestino delgado o el intestino grueso. En algunos casos ha fallecido el paciente. En raras ocasiones, la ulceración intestinal se ha acompañado de estenosis y obstrucción. Ha habido casos de hemorragia gastrointestinal sin ulceración apreciable y de perforación de lesiones preexistentes del sigmoides (divertículo, carcinoma, etc.)

En raras ocasiones ha aumentado el dolor abdominal en pacientes con colitis ulcerosa o han aparecido colitis ulcerosa o ileítis regional.

Los efectos gastrointestinales pueden ser menores si se administra la forma oral de INDOCID® inmediatamente después de las comidas, con alimentos o con antiácidos. Efectos cardiovasculares: Algunos pacientes tratados con INDOCID® han presentado retención de líquidos y edema periférico. Por consiguiente, como otros antiinflamatorios no esteroides, INDOCID® debe ser empleado con precaución en pacientes con disfunción cardiaca, hipertensión arteria, u otros trastornos que favorecen la retención de líquidos.

Infecciones: Como otros medicamentos antiinflamatorios/analgésicos/antipiréticos, la indometacina puede ocultar los síntomas y signos usuales de las enfermedades infecciosas. El médico debe tener en mente esa posibilidad para no retardar indebidamente el tratamiento apropiado de una infección. La indometacina debe ser empleada con precaución en pacientes con infecciones controladas. Efectos colaterales: En algunos pacientes bajo tratamiento prolongado de INDOCID® se han observado depósitos en la córnea y trastornos retinianos, incluso de la mácula.

El médico debe tener en cuenta la posible asociación entre las alteraciones y el tratamiento con INDOCID®, aunque se han observado cambios oculares similares en enfermos con artritis reumatoide que no habían recibido indometacina. Si aparecen dichas alteraciones, es recomendable suspender la administración de INDOCID®. La visión borrosa puede ser un signo significativo y hace necesario un examen oftalmológico completo. Como esas alteraciones pueden ser asintomáticas, es conveniente hacer exámenes oftalmológicos periódicos a los pacientes bajo tratamiento prolongado.

Agregación plaquetaria: Como otros agentes antiinflamatorios no esteroides, INDOCID® puede inhibir la agregación plaquetaria. Este efecto es de menor duración que el observado con el ácido acetilsalicílico, y generalmente cesa en un término de 24 horas al suspender la administración del INDOCID®.

Se ha observado que INDOCID® prolonga el tiempo de sangrado (aunque dentro de los límites normales) en sujetos sanos. Como este efecto puede ser mayor en pacientes con defectos de coagulación sanguínea, INDOCID® debe ser usado con precaución en esos pacientes.

Función renal: Como con otros antiinflamatorios no esteroides, ha habido casos de nefritis intersticial aguda con hematuria, proteinuria y, ocasionalmente, síndrome nefrótico en pacientes bajo tratamiento prolongado con indometacina. En pacientes con disminución del flujo sanguíneo renal, en los cuales las prostaglandinas renales tienen un papel importante para mantener la perfusión renal, la administración de un agente antiinflamatorio no esteroide puede precipitar una descompensación renal manifiesta. Los pacientes que se hallan en mayor riesgo de sufrir esta reacción son los que tienen disfunción renal o hepática, diabetes mellitus, edad avanzada, disminución del volumen extracelular, insuficiencia cardiaca congestiva, septicemia, o tratamiento concomitante con cualquier medicamento nefrotóxico. En todo paciente que puede tener disminuida la reserva renal es necesario tener precaución y vigilar la función renal cuando se le administra un antiinflamatorio no esteroide. Generalmente, cuando se suspende la administración del antiinflamatorio no esteroide se recupera el estado anterior a ese tratamiento. Se han observado aumentos de la concentración sérica de postasio, e incluso hiperpotasemia, aun en algunos pacientes con función renal normal. En estos casos, ese efecto ha sido atribuido a un estado de hipoaldosteronismo hiporreninémico (ver Interacciones medicamentosas).

Como INDOCID® es eliminado principalmente por los riñones, se debe vigilar cuuidadosamente a los pacientes con deterioro significativo de la función renal y emplear en ellos una dosificación diaria menor para evitar una acumulación excesiva del medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

La dosificación recomendada de INDOCID® es de 50 mg a 200 mg diarios distribuidos en varias dosis, y debe ser ajustada individualmente según la respuesta y la tolerancia de cada paciente. A diferencia de lo que ocurre con algunos otros antirreumáticos potentes, con INDOCID® no es necesario administrar una dosis inicial "de ataque" elevada. En los padecimientos reumáticos crónicos se obtendrá un beneficio máximo y se reducirán las reacciones adversas iniciando el tratamiento con dosis bajas, aumentando éstas gradualmente cuando sea necesario, y prolongando el tratamiento el tiempo suficiente (se recomienda hasta un mes).

En los casos de dolor nocturno persistente y/o rigidez matutina puede ser útil administrar una dosis de hasta 100 mg al acostarse para proporcionar alivio. Rara vez es necesario administrar más de 200 mg al día.

En la artritis gotosa aguda, la dosificación recomendada es de 150 a 200 mg diarios distribuidos en varias dosis, hasta que cedan todos los síntomas y signos.

Para reducir la posibilidad de trastornos gastrointestinales cuando se administra INDOCID® por vía oral, se recomienda tomarlo con alimentos o con un antiácido.

Artritis reumatoide juvenil (empleo en niños): No se administre a menores de 14 años, en niños con artritis reumatoide juvenil se puede iniciar la administración de INDOCID® a una dosificación de 1-2 mg/kg/día distribuidos en dos o tres dosis al día, y aumentarla después según sea necesario, a intervalos de una semana, hasta un máximo de 3 mg/kg/día. La dosificación diaria máxima no debe ser mayor de 200 mg o de 4 mg/kg (la que resulte menor). Hay datos limitados que sustenten el uso de la dosis diaria máxima recomendada de 4 mg/kg/día o 200 mg diarios, cualquiera que sea la menor. A medida que cedan los síntomas, se debe disminuir la dosificación total diaria hasta la mínima necesaria para controlarlos, o se debe suspender la administración del medicamento.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La sobredosificación de INDOCID® puede ocasionar los siguientes síntomas: Náusea, vómito, cefalea intensa, mareo, confusión mental, desorientación o letargo. También se han observado parestesias, entumecimiento y convulsiones.

El tratamiento es sintomático y de sostén. Si la ingestión del producto es reciente, se debe vaciar el estómago lo más pronto posible. Si el paciente no ha vomitado espontáneamente, se debe inducir el vómito con jarabe de ipecacuana. Si el paciente no logra vomitar, se debe hacer lavado gástrico. Una vez vaciado el estómago, se le pueden administrar 25 o 50 g de carbón activado. Según el estado del paciente, puede ser necesario someterlo a estrecha observación médica y cuidados generales. Se le debe seguir vigilando durante varios días, porque se ha observado ulceración y hemorragias gastrointestinales como reacciones adversas a la indometacina. Puede ser útil administrar antiácidos.

PRESENTACIÓN:

Caja con 30 o 60 cápsulas de 25 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. La indometacina puede utilizarse durante los primeros dos trimestres del embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo para el feto. No se administre en el tercer trimestre del embarazo. No se administre durante la lactancia, ni en niños menores de 14 años. Este medicamento puede afectar el estado de alerta, por lo que no deberá de conducir vehículos automotores, ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y/o

farmacovigilancia@aspenlatam.com y al teléfono:

800 8496 530.

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